Долгая жизнь с муковисцидозом

1.5. Заключение

Увеличение ожидаемой продолжительности жизни пациентов, страдающих MB, привело к усложнению заболевания органов дыхания и появлению новых патогенных микроорганизмов. Принципы лечения очень сходны с таковыми, используемыми при инфекции, вызванной P. aeruginosa. Необходимо подчеркнуть важность клинического ответа на антибиотики независимо от чувствительности к антибиотикам[272].

2. Нетуберкулезные микобактерии

Все большее признание получает клиническое значение нетуберкулезных микобактерии (НТМ) при MB. Исследования распространенности показали, что на комплекс Mycobacterium avium (MAC) и комплекс Mycobacterium abscessus приходится 95 % обнаруживаемых НТМ. НТМ представляют собой микроорганизмы, повсеместно встречающиеся в окружающей среде, их классифицируют как «медленно» и «быстро» растущие микроорганизмы. М. avium является медленно растущей НТМ. Быстро растущие микроорганизмы (менее чем за 7 дней) включают М. abscessus и М. chelonae, называемые комплексом М. abscessus, в который входят собственно М. abscessus, подгруппа massiliense M. abscessus и подгруппа bolletti M. abscessus[273]. Передача НТМ от человека к человеку традиционно считалась маловероятной; одни и те же изоляты, выявленные у различных пациентов одного центра, могли быть обусловлены непрямой передачей через окружающую среду. Стандартные рекомендации по частоте контроля на НТМ отсутствуют, но было бы полезно проводить контрольное исследование на эти организмы при каждом визите, особенно у подростков и взрослых.

2.1. Распространенность

В 2003 г. первое многоцентровое исследование распространенности у пациентов с MB в США показало, что частота обнаружения НТМ в мокроте составляла 13 % [68, 69]. В 2010 г. по данным одноцентрового исследования в Северной Каролине распространенность составила около 11 %[274].

В Европе одноцентровые исследования выявили вариабельную распространенность НТМ, составлявшую от 13,3 % в Германии до 5 % (у взрослых с MB), по данным недавнего исследования распространенности, в Великобритании[275]. Во Франции по результатам многоцентрового исследования сообщалось о распространенности, равной 6,6 %, причем М. abscessus идентифицировали как наиболее часто встречающийся патогенный микроорганизм[276]. Поскольку контроль усилился одновременно с расширением методик лабораторной диагностики, трудно оценить, отражают ли эти показатели увеличение распространенности или повышение способности выделять НТМ.

2.2. Клиническое течение

Часто бывает трудно определить, указывает ли выделение НТМ на колонизацию или на заболевание, которое требует лечения антибиотиками. В 2007 г. Американское торакальное общество (ATS) и Американское общество по инфекционным заболеваниям (IDSA) пересмотрели руководство по диагностическим критериям болезни легких, вызванной НТМ[277]. Критерии включают клинические симптомы и тени в виде инфильтратов или полостей на рентгенограмме грудной клетки или компьютерной томограмме высокого разрешения, что показывает мультифокальные бронхоэктазы с множественными мелкими узелками. Микробиологическими критериями являются положительные результаты посева двух отдельных образцов мокроты или материала, полученного по крайней мере при однократном промывании или лаваже бронхов.

При MB клинические симптомы, такие как увеличение образования мокроты, снижение веса, лихорадка, потливость по ночам или ухудшение функции легких, могут быть обусловлены обострением бактериальной инфекции или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом. Когда эти клинические симптомы возникают, несмотря на курсы антибиотиков, вводимых внутривенно, или лечение аспергиллеза, причиной их могут являться НТМ, и это следует учитывать при диагностике.

Установление связи между хронической инфекцией, вызванной НТМ, и клинической тяжестью болезни осложняется многими факторами, которые влияют на ухудшение состояния органов дыхания при MB. Согласно базе данных по 1216 пациентам с MB и 536 изолятам НТМ, в группе с хронической инфекцией, вызванной НТМ, особенно при хронической инфекции, обусловленной М. abscessus, отмечалась более высокая скорость ежегодного снижения функции легких (в процентах от прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 секунду [FEVJ), чем в контрольной группе с корректировкой по FEVi; возрасту, полу, хронической инфекции, вызванной Pseudomonas, недостаточности питания, сахарному диабету, обусловленному MB, и аллергическому бронхолегочному аспергиллезу (АБЛА)[278].

2.3. Факторы риска

Проведенное во Франции исследование типа «случай-контроль» показало, что мишенями М. avium и М. abscessus являются разные популяции лиц, страдающих MB: при диагностике с целью выявления НТМ МАС-положительные пациенты оказались значимо старше, чем пациенты, показавшие положительный результат исследования на М. abscessus (23 года против 17 лет), при этом 75 % пациентов, у которых выявлена колонизация MAC, были старше 16 лет. Прохождение по крайней мере одного курса антибиотиков, назначаемых внутривенно, в течение года до включения в исследование и выделение Aspergillus sp. являлись факторами риска, связанными с М. abscessus. Однако АБЛА не был значимым фактором для инфекции М. abscessus[279]. В базе данных по 1216 пациентам с MB и 536 изолятам НТМ более высокая распространенность S. maltophilia и Aspergillus fumigatus отмечена в группе пациентов, колонизированных НТМ[280]. Другое недавнее исследование по типу «случай-контроль» с участием 30 пациентов с заболеванием, вызванным М. abscessus, которые соответствовали критериям Американского торакального общества[281], не выявило положительной корреляции между болезнью легких, вызванной М. abscessus, и применением ингаляционных препаратов (антибиотиков, рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы или стероидов) или азитромицина в низких дозах в течение 4 лет, предшествовавших выделению М. abscessus[282]. В ретроспективном исследовании с участием 12 пациентов, показавших положительный результат посева на НТМ, 6 пациентов соответствовали критериям ATS по заболеванию легких, вызванному НТМ. У всех этих пациентов наблюдалась недостаточность поджелудочной железы, и 6 пациентов прошли длительный курс лечения стероидами системного действия[283]. Однако крупномасштабное исследование распространенности в США не показало, что терапия стероидами системного действия является фактором риска.

Данные по длительному применению азитромицина в качестве противовоспалительного препарата при MB противоречивы. Исследование in vitro выявило, что азитромицин блокировал аутофагосомальный клиренс путем предотвращения ацидификации лизосом. В модельном исследовании на мышах такая алкалинизация аутофагосом нарушала внутриклеточное уничтожение микобактерий и увеличивала выраженность хронической инфекции, обусловленной НТМ[284]. В исследовании, проведенном во Франции, не было выявлено положительной корреляции между заболеванием легких, вызванным М. abscessus, и применением азитромицина в низких дозах в течение 4 лет, предшествовавших выделению М. abscessus[285]. В крупной когорте в США по данным Регистра пациентов, страдающих муковисцидозом, 191 пациента, показавшего положительный результат при посеве на НТМ в 2011 г. и не показавшего такого результата в 2010 г., сравнивали с 5212 контрольными субъектами, имевшими отрицательный результат посева на НМТ в 2010 и 2011 г. Среди подростков и взрослых пациентов, получавших длительную терапию азитромицином в течение наибольшего числа лет, отмечалась меньшая вероятность развития инфекции, вызванной НТМ[286]. Азитромицин может быть даже более эффективным для профилактики инфекций, обусловленных НТМ, среди пациентов, у которых НТМ ранее не выявлялись.

2.4. Лечение

После установления диагноза инфекции легких, вызванной НТМ, трудно обеспечить эрадикацию микроорганизмов, и для предотвращения развития лекарственной устойчивости необходимо использовать три или более лекарственных препарата против НТМ.

Лечение инфекции, вызванной НТМ, может быть длительным. В руководстве Американской торакальной ассоциации рекомендуется проводить лечение в течение по меньшей мере 12 месяцев после того, как посев мокроты становится отрицательным (таблица 1). Наблюдается слабая корреляция между чувствительностью in vitro и эффективностью in vivo, за исключением макролидов[287][288].

Таблица 1. Рекомендуемые схемы лекарственной терапии инфекции, вызванной распространенными нетуберкулезными микобактериями[289]

2.5. Трансплантация

Точка зрения относительно того, что НТМ, особенно М. abscessus, представляют абсолютное противопоказание для трансплантации легких, постепенно изменяется. В двух недавних ретроспективных исследованиях не выявлено увеличения смертности. В первом исследовании, проведенном в Дании, сообщалось о 52 пациентах, которые перенесли трансплантацию легких в период между 1994 и 2011 г. Среди них в 11 случаях наблюдалась колонизация М. abscessus, девять из этих случаев соответствовали критериям Американского торакального общества; у 5 больных была отмечена активная инфекция. Имели место некоторые послеоперационные осложнения (например, инфекция глубоких тканей, стернальный абсцесс), но с инфекциями, вызванными М. abscessus, летальных исходов связано не было. Второе исследование представляло собой ретроспективное исследование с участием 13 пациентов, которые, согласно критериям Американского торакального общества, были инфицированы M. abscessus. Все они получали комбинацию антибиотиков (цефокситин, кларитромицин и амикацин) в течение по меньшей мере 6 недель после трансплантации легких. Летальных исходов, обусловленных инфекцией, вызванной М. abscessus, не отмечено[290]. Хотя до и после трансплантации легких рекомендована агрессивная терапия, эрадикация микроорганизмов перед трансплантацией часто представляет трудности, и у пациентов с инфекцией, вызванной М. abscessus, возможна трансплантация легких с благоприятным прогнозом в отношении выживаемости.

3. Грибковые инфекции

Вопрос о том, являются ли грибы в легком при MB «молчаливыми наблюдателями» или их следует рассматривать как истинные патогены, был предметом дискуссий[291]. Плесневые грибы могут вносить свой вклад в местную воспалительную реакцию и поэтому – в прогрессирующее ухудшение функции легких[292]. В связи с возрастающей сложностью лечения, включающего терапию антибиотиками и, в частности, ингаляционными антибиотиками, внимание к грибковым инфекциям усилилось и накопились данные об их клинической важности.

Колонизация грибками у пациентов с MB встречается часто, при этом преобладает A. fumigatus[293][294][295]. До 40 % пациентов, страдающих MB, колонизированы Aspergillus[296]. АБЛА представляет собой наиболее подробно описанную нозологическую форму, однако другие легочные инфекции, вызванные Aspergillus, включают бронхит, обусловленный Aspergillus[297], менее часто встречающийся инвазивный легочный аспергиллез и иногда – аспергиллому. Роль Aspergillus в заболевании легких при MB, помимо АБЛА, остается менее ясной. Недавняя работа показала, что сенсибилизация, вызванная Aspergillus, и/или инфекция дыхательных путей коррелируют при MB с худшим показателем FEV1[298].

Первые проявления бронхита, вызванного Aspergillus, включают кашель, увеличение образования мокроты, снижение функции легких и отсутствие ответа на антибактериальную терапию антибиотиками. У некоторых пациентов наблюдается повышение уровня lgЕ, и их состояние рассматривается как ранняя стадия АБЛА[299]. У этих больных могут быть выявлены lgЕ и IgG, специфичные в отношении Aspergillus, но они не соответствуют критериями АБЛА[300]. Наблюдаются изменения при рентгенологических исследованиях, такие как инфильтраты, ателектаз и бронхоэктазы. Рекомендуемым средством лечения в целом являются азолы[301].

Инвазивный легочный аспергиллез наблюдается главным образом у пациентов с MB, перенесших трансплантацию легких. Изменения в легком носят диффузный характер, при этом Aspergillus проникает в стенку бронхов, вызывая развитие инфильтратов в легких, пневмонию или абсцессы легкого. Диагноз является дополнительным и основывается на таких наблюдениях, как кровохарканье, рост Aspergillus в посевах мокроты или бронхоальвеолярной лаважной жидкости, положительная реакция на галактоманнан в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (более 1 нг/мл)[302][303] и положительный тест на IgG против Aspergillus. Симптомы включают кашель, одышку, лихорадку, кровохарканье, снижение функции легких и боли в груди, несмотря на лечение антибиотиками. Терапия обычно включает внутривенное введение противогрибковых препаратов с последующим назначением азолов внутрь. В некоторых случаях может быть добавлена ингаляционная терапия противогрибковыми препаратами. В редких случаях наблюдается рост Aspergillus в ранее существовавшей полости, и это может приводить к аспергилломе[304].

Помимо Aspergillus spp., наиболее частыми грибковыми патогенными микроорганизмами, выделяемыми из образцов, взятых из органов дыхания пациентов с MB, являются Scedosporium spp. и Exophiala dermatitidis. Иногда может обнаруживаться Geosmithia argillacea. Trichosporon spp. потенциально может быть связан с тяжелыми обострениями у пациентов с MB[305].

Описан широкий спектр клинических эффектов грибковых инфекций. Е. dermatitidis может инициировать выработку антител и вызывать значимую инфекцию дыхательных путей у пациентов с MB[306]. Сообщалось об отсутствии корреляции между сенсибилизацией к комплексу Scedosporium apiospermum и ухудшением функции легких при MB[307]. Однако в случае более тяжелой легочной инфекции, вызванной S. apiospermum у подростка с MB, было проведено эффективное лечение небулизированным вориконазолом[308]. Описано серьезное ухудшение состояния в течение 2 лет от уровня функции легких (FEV1), превышавшего 50 %, до необходимости трансплантации, при этом основным патогенным микроорганизмом при посеве мокроты в течение всего этого периода являлся S. apiospermum[309]. Наиболее часто выделяемыми при MB дрожжевыми грибками являются Candida spp.[310]. Однако определенная роль Candida остается неясной[311]. Установлена корреляция сенсибилизации, вызванной Aspergillus, но не Candida, с более выраженным снижением функции легких и обострениями болезни легких[312].

Глава 4

Усложнение проблем, обусловленных МВ: диабет и заболевание костей, вызванные МВ

Benjamin G. Challis, Amanda I. Adler, Maria Luisa Bianchi

Введение

Значительное повышение эффективности диагностики и лечения осложнений со стороны органов дыхания при муковисцидозе (MB) приводит к тому, что более распространенными становятся экстрапульмональные осложнения. Все более и более важным представляется контроль этих экстрапульмональных осложнений, поскольку они могут вызывать тяжелые симптомы и влиять на качество жизни, а в некоторых случаях – и на продолжительность жизни. В настоящей главе внимание сконцентрировано на двух таких проблемах – сахарном диабете, вызванном MB (СДМВ), и заболевании костей, обусловленном MB. Оба состояния имеют смешанную этиологию, включающую непосредственно нарушение функции белка трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) и косвенные влияния, такие как осложнения, связанные с применением лекарств (например, с применением кортикостероидов).

1. Сахарный диабет, вызванный MB (СДМВ)

СДМВ представляет собой наиболее распространенное экстрапульмональное осложнение, вызванное MB, которое ассоциировано со значимой заболеваемостью и смертностью[313]. В настоящем разделе обсуждается эпидемиология, патофизиология, диагностика и лечение СДМВ с особым вниманием к некоторым из наиболее противоречивых проблем, таким как скрининг и лечение.

1.1. Эпидемиология СДМВ

Хотя в ряде сообщений о конкретных случаях описан СДМВ у детей самого младшего возраста, страдающих MB, стабильный сахарный диабет в первом десятилетии жизни является редким. Распространенность СДМВ возрастает с возрастом, при этом заболевание наблюдается у примерно 2 % детей, 19 % подростков и 50 % взрослых в США[314] и у 22 % подростков (младше 18 лет) и 52 % взрослых (старше 40 лет) в Европе[315]. Аналогично у взрослых пациентов (старше 20 лет), страдающих MB, которых наблюдали в течение 5 лет, распространенность СДМВ увеличилась с 25 до 53 %[316]. В Великобритании распространенность СДМВ среди взрослых составляет примерно 30 %, при этом нарушение толерантности к глюкозе подтверждено у половины пациентов[317].

Ежегодная заболеваемость СДМВ также зависит от возраста в период до четвертого десятилетия жизни, при этом сообщалось о частоте развития заболевания, равной 1–2 % у детей (младше 10 лет) и 6–7 % у взрослых (30–40 лет)[318]. Риск СДМВ независимо коррелирует с классом мутации гена CFTR (мутации гена CFTR I и II классов), нарушением функции легких и печени, терапией кортикостероидами, дополнительным назначением ферментов поджелудочной железы и женским полом, хотя причина такого полового диморфизма остается неясной[319][320][321].

1.2. Патофизиология СДМВ

СДМВ представляет собой нозологическую форму, отличающуюся от сахарного диабета 1 и 2 типов, но он имеет клинические и патофизиологические особенности, общие с обоими заболеваниями. Патологическая функция гена CFRT вызывает нарушение секреции хлорида, бикарбоната и жидкости в панкреатикобилиарные протоки, что приводит к выработке вязкого секрета и влечет за собой повреждение протоков поджелудочной железы и нарушение кровотока в ткани поджелудочной железы. Последующее ишемическое повреждение экзокринной части поджелудочной железы, за которым следуют фиброз и жировая инфильтрация, приводит к прогрессирующему разрушению и ухудшению функции эндокринных p-клеток и, в конечном итоге, к недостаточности инсулина. При аутопсии не выявлено устойчивой корреляции между степенью утраты p-клеток и СДМВ. Высказано предположение, что в патогенез СДМВ, помимо уменьшения числа р-клеток, вносят вклад увеличение отложения амилоида в островках и индукция стресса эндоплазматического ретикулума[322][323]. Однако, в отличие от сахарного диабета 1 типа, имеется мало свидетельств, указывающих на то, что повреждение р-клеток при СДМВ обусловлено иммунологическими механизмами или модифицируется генами, определяющими предрасположенность к аутоиммунной патологии[324][325].

Нарушенная секреция инсулина является хорошо известным, но недостаточно изученным патологическим признаком СДМВ, который был выявлен у молодых пациентов с MB с в остальном нормальной толерантностью к глюкозе до развития СДМВ[326][327][328]. Уровни инсулина и С-пептида в плазме крови натощак могут быть нормальными, первая фаза секреции инсулина нарушена, что замедляет и ослабляет высвобождение инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой[329][330]. Недавно полученные данные указывают на то, что нарушение секреции инсулина может являться непосредственным результатом дефекта гена CFTR, поскольку в небольшом исследовании с участием субъектов с мутацией G551D гена CFTR лечение препаратом ивакафтор – потенциатором гена CFTR – увеличивало секрецию инсулина во время первой фазы[331].

Нарушенная секреция инкретиновых гормонов, включая глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), также играет роль в снижении выработки инсулина на пероральное введение глюкозы. ГПП-1 и ГИП секретируются энтеро-эндокринными L-клетками в ответ на увеличение содержания жиров и углеводов в просвете кишечника. Эти гормоны являются важными определяющими факторами постпрандиальной гликемии по причине их способности стимулировать секрецию инсулина. Интересно, что у пациентов, страдающих MB, отмечена низкая постпрандиальная стимуляция высвобождения ГПП-1 и ГИП-эффект, который может быть усилен дополнительным назначением ферментов поджелудочной железы[332].

Вклад резистентности к инсулину в патогенез СДМВ является вариабельным, и на него в первую очередь оказывает влияние общее клиническое состояние; при этом известно, что активная инфекция, воспаление, сниженная функция легких и сопутствующая терапия кортикостероидами снижают чувствительность к инсулину. В целом исследования показали, что при СДМВ отмечается слабая периферическая резистентность к инсулину, при этом у пациентов с MB, не страдающих сахарным диабетом, чувствительность к инсулину сохраняется[333]. Однако ранее бывшая низкой частота развития ожирения в популяции пациентов, страдающих MB, возрастает, и в будущем увеличение массы жира может стать важным определяющим фактором толерантности к глюкозе у пациентов с MB[334].

1.3. Клинические проявления и осложнения

СДМВ развивается незаметно; у многих пациентов течение болезни остается бессимптомным, и лишь у очень малого числа субъектов наблюдаются очевидные симптомы гипергликемии, такие как полиурия или полидипсия. Чаще симптомы нарушения осмотического давления обостряются в ситуациях, которые повышают периферическую резистентность к инсулину, включая острую легочную инфекцию, применение глюкокортикоидов, назначение иммуносупрессантов после трансплантации или потребление больших количеств углеводов. У других пациентов симптомы возникают в результате гипогликемии, наблюдаемой через несколько часов после приема пищи, что отражает задержку секреции инсулина[335]. Хотя при СДМВ недостаточность инсулина представляет собой первичное нарушение, в отличие от сахарного диабета 1 типа, диабетический кетоацидоз является редким, что, вероятно, отражает частичное сохранение базальной секреции инсулина р-клетками.

У пациентов с MB, у которых развивается симптоматическая гипергликемия, более вероятно прогрессирующее снижение индекса массы тела (ИМТ) и функции легких до постановки диагноза по сравнению с больными, которым диагноз СДМВ поставлен при рутинном обследовании[336]. Аналогично, исследования с помощью систем непрерывного мониторинга уровня глюкозы выявили, что более значительные суточныеколебания концентрации глюкозы коррелируют с более выраженным снижением функции легких и состояния питания[337]. Данные, недавно полученные в модельных исследованиях на мышах, указывают на то, что гипергликемия препятствует бактериальному клиренсу легких у CFTR-дефицитных мышей и способствует сохранению инфекции[338]. У лиц, страдающих MB, клиническое ухудшение функции легких и снижение ИМТ наблюдается в период до 4 лет до обнаружения даже едва заметных нарушений гомеостаза глюкозы[339][340]. Высказано предположение, что эта «преддиабетическая фаза» является результатом прогрессирующей недостаточности р-клеток и относительной инсулинопении и повышает значимость анаболического действия инсулина при MB и неблагоприятного влияния недостаточности инсулина на метаболизм глюкозы, состояние питания и клинические исходы у этих пациентов[341].

При СДМВ описаны диабетические микрососудистые осложнения, которые коррелируют с длительностью сахарного диабета и контролем гликемии, причем наличие гипергликемии натощак имеет особое значение. В одном исследовании Шварценберг и соавт. (Schwarzenberg et al.) выявили, что у пациентов с СДМВ без гипергликемии натощак не наблюдалось признаков ретинопатии или нефропатии, в то время как у 14 и 16 % субъектов, у которых отмечалась гипергликемия натощак или длительность сахарного диабета превышала 10 лет, имели место микроальбуминурия и ретинопатия соответственно[342]. Частота развития автономной нейропатии или гастропатии не была связана с гипергликемией натощак и оказалась сходной с показателями, отмечавшимися у пациентов, страдающих сахарным диабетом 1 типа. Учитывая эти наблюдения, было рекомендовано начинать проведение ежегодного скрининга на микрососудистые осложнения у пациентов с СДМВ, у которых гипергликемия натощак имела место в течение 5 лет. В отличие от сахарного диабета 1 и 2 типа, макрососудистые осложнения, включая ишемическую болезнь сердца и цереброваскулярную болезнь, при СДМВ в настоящее время редки. Однако при увеличении ожидаемой продолжительности жизни и частоты развития ожирения и гипертонии вероятно, что макрососудистые осложнения станут более распространенными в данной популяции пациентов, поэтому рекомендуется постоянное клиническое наблюдение.