Долгая жизнь с муковисцидозом

При MB изменяется степень сложности заболевания. В результате задержки прогрессирования многих клинических проявлений MB пациенты сталкиваются с проблемами в разные или поздние периоды своей жизни. Агрессивные стратегии эрадикации R. aeruginosa отсрочили время развития хронической инфекции, и все большее число молодых людей переходят из педиатрических медицинских учреждений во взрослые без инфекции, вызванной P. aeruginosa. Важно, чтобы взрослые пациенты и специалисты, оказывающие им медицинскую помощь, продолжали контролировать инфицирование новыми патогенными микроорганизмами и своевременно начинали протоколы эрадикации[81]. Однако самостоятельный работающий взрослый с MB – это не то же, что зависимый ребенок, их потребности в поддержке, цели и обязанности потенциально разнятся. Приоритетной задачей на будущее является дальнейшая работа по определению наилучших или наиболее подходящих подходов к эрадикации, мониторингу и лечению в отношении данной увеличивающейся популяции взрослых пациентов. Хотя появление этой когорты, «свободной от Pseudomonas», является большим достижением, важными проблемами остаются устойчивость к антибиотикам[82][83] и инфицирование другими патогенными микроорганизмами, включая увеличение распространенности инфекции, вызванной нетуберкулезными микобактериями и, в частности, Mycobacterium abscessus[84][85]. Последствия современной практики применения антибиотиков необходимо постоянно контролировать[86]. Недавно полученные данные позволяют предполагать возможную передачу некоторых штаммов М. abscessus от одного человека к другому, что показывает важность непрерывной оценки и повторной оценки практик сегрегации специалистов, оказывающих медицинскую помощь[87][88].

3.4. Экстрапульмональные осложнения

Экстрапульмональные проявления MB представляют собой проблему, приобретающую все большее значение (рис. 3), поскольку заболевания, связанные с взрослением, накладываются на «традиционные» осложнения MB, дополнительно усложняя потребности в лечении[89]. Эти вопросы более подробно обсуждаются в последующих главах, но ниже представлен обзор связанных с ними проблем. Распространенность многих экстрапульмональных осложнений увеличивается с возрастом. Например, диабет в комплексе с MB (ДМВ) развивается у 27–52 % взрослых в возрасте старше 40 лет[90][91][92]. ДМВ ассоциирован с более неблагоприятными исходами[93][94][95][96] и по сути является независимым предиктором смертности[97][98][99]. Могут развиваться микрососудистые осложнения, например, нефропатия и нейропатия (обычно через 10 лет после начала ДМВ), и хотя они являются редкими, появляется все больше сообщений о макрососудистых осложнениях, которые потенциально могут становиться все более частыми в популяции стареющих пациентов с MB[100].

Заболевание печени, обусловленное MB (ЗПМВ), представляет собой трудную тему. Хотя существуют данные, указывающие на то, что ЗПМВ не развивается de novo у взрослых без предварительного проявления болезни[101], имеется все больше свидетельств, подтверждающих корреляцию между ЗПМВ и повышенным риском смертности[102][103][104].

Частота хронической болезни почек (ХБП) увеличивается с возрастом, заболевание наблюдается преимущественно у взрослых[105][106]. Риск ХБП удваивается с каждым последующим десятилетием жизни. У пациентов с ХБП обычно также отмечается худшая функция легких[107].

Распространенность остеопороза при MB увеличивается с возрастом (рис. 3), хотя интересно то, что, по-видимому, выявляемость его снижается со временем во всей популяции пациентов с MB. Поскольку у пациентов с MB по сравнению со здоровыми контрольными субъектами наблюдается также более высокая частота переломов, связанных с остеопорозом, важное значение имеют скрининг и ранее лечение остеопороза[108].

Рис. 3. Распространенность экстрапульмональных осложнений в зависимости от возраста, данные из Регистра пациентов Фонда муковисцидоза (CFFPR) с некоторыми изменениями (данные по США; воспроизведено с разрешения издательства Elsevier[109])

Риск появления злокачественных новообразований в популяциях «здоровых» людей с возрастом увеличивается[110]. В исследованиях MB использовалось стандартизованное отношение заболеваемости (SIR), которое является отношением наблюдаемой частоты онкологических заболеваний к ожидаемой частоте в когорте, с экстраполяцией данных из генеральной популяции. Современные данные показывают значимое повышение риска злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта при MB (SIR 3,5)[111]. Наше понимание корреляции с возрастом постепенно углубляется. Первоначальные данные за 10-летний период указывали на повышение риска развития злокачественных опухолей пищеварительного тракта с возрастом, однако объединенные результаты наблюдения в течение 20 лет продемонстрировали, что SIR значимо не различается в разных возрастных группах взрослых (хотя более 60 % всех наблюдавшихся злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта были описаны у пациентов в возрасте старше 40 лет).

Как следствие, решение о том, когда и как исследовать возможную патологию кишечника, представляет собой сложную клиническую дилемму[112]. В настоящее время имеются противоречивые данные о том, создает ли MB повышенный риск злокачественных опухолей в локализациях, отличных от желудочно-кишечного тракта[113][114][115]. У 9-30 % пациентов с MB наблюдаются тревожность и депрессия, которые чаще возникают у взрослых, чем у детей с этой болезнью[116][117]. У субъектов с тревожностью и/или депрессией более вероятны наличие остро ощущаемого тяжелого бремени из-за болезни, слабая приверженность к лечению и частое пользование медицинскими услугами[118]. Кроме того, показано, что тревожность и депрессия коррелируют с функцией легких и частотой обострений легочного заболевания[119][120]. Соответственно, это подчеркивает необходимость совершенствования стратегий раннего выявления и лечения психологической патологии.

3.5. Другие проблемы

Существует ряд других важных и разнообразных проблем, с которыми могут столкнуться пациенты, если продолжительность их жизни увеличивается, и диапазон которых простирается от сложностей, связанных с трансплантацией, до социальных вопросов. Эти проблемы будут обсуждаться более подробно в последующих главах, но их краткий обзор представлен здесь.

Момент, когда пациента следует направить на трансплантацию легкого, необходимо регулярно анализировать и пересматривать с учетом расширяющихся возможностей терапии, прежде чем эта стадия будет достигнута. Хотя прогностическое моделирование выживаемости является полезным, оно должно быть динамическим[121][122]. На традиционное мышление значительно повлияла критическая статья, написанная более 20 лет назад, в которой сообщалось о медиане продолжительности жизни, равной 2 годам у пациентов с FEV 1, составлявшей менее 30 % от должного значения[123]. После этого, в эпоху современного лечения, другое одноцентровое исследование показало радикальное увеличение продолжительности жизни с 13 месяцев до 5,3 лет[124] в данной когорте. Равным образом в этот период имели место увеличение распространенности устойчивости к антибиотикам[125][126], заболевания почек[127] и инфицирование новыми патогенными микроорганизмами[128] в конечной стадии болезни, создающие отдельные проблемы при проведении трансплантации. Таким образом, в настоящее время необходимо дальнейшее моделирование выживаемости для установления оптимального промежутка времени для направления на трансплантацию[129].

Возможность стать родителями при соответствующем тщательном междисциплинарном планировании, помощи и тесной совместной работе акушеров, репродуктологов и врачей, занимающихся лечением MB, не является редкой или нереальной для многих взрослых с MB – как для женщин, так и для мужчин[130]. Похоже, что беременность не оказывает неблагоприятного влияния на среднесрочные исходы у женщин, основанные на прогрессировании болезни[131]. Однако недавно проведенное исследование выявило большее число посещений врачей, связанных с болезнью, случаев обострения легочной патологии и снижение некоторых параметров качества жизни, что предположительно отражает влияние физических и эмоциональных проблем в ранний период материнства на самоконтроль[132]. Новыми проблемами для пациентов и медицинских работников могут стать желание иметь второго или третьего ребенка и беременность после трансплантации легкого[133].

Увеличение доли работающих пациентов является важным результатом большей длительности их жизни, и хотя положительные эффекты занятости трудно оценить количественно, она, вероятно, вносит свой вклад в благополучие многих пациентов. Отрицательные влияния невозможности работать на исход болезни, включающие социальную изоляцию и бедность, хорошо известны при других хронических заболеваниях[134][135][136]. Данные регистра за 2011 г. показывают, что примерно одна треть взрослых пациентов работает полный рабочий день и у многих других имеет место частичная занятость[137][138].

При моделировании системы здравоохранения необходимо учитывать то, что в будущем клиники будут обслуживать все большее число взрослых пациентов, в связи с чем могут возникнуть более определенные когорты пациентов, страдающих этой болезнью. Например, в эпоху применения специфических препаратов при различных мутациях они могут включать не только классические и неклассические фенотипы, но и форму MB, которая имеет сходные клинические проявления с бронхоэктатической болезнью, не связанной с MB. Модели оказания медицинской помощи, наилучший контроль осложнений болезни и ожидания пациентов и медицинских работников могут различаться. По мере увеличения числа пациентов потребуются важные обсуждения, посвященные поддержанию стандартов. Оптимальный размер клиники неизвестен, но необходим баланс между клиническим опытом и непрерывностью оказания помощи отдельному пациенту междисциплинарной группой врачей. Применение сравнительных моделей[139][140] и непрерывная разработка и использование согласованных международных стандартов медицинской помощи необходимы для обеспечения оптимальной помощи пациентам[141][142][143].

Наконец, у организаций, осуществляющих финансирование, возникает все большая потребность в регулировании соотношения затрат и эффективности при лечении MB. Такой анализ должен включать комплексные подходы к оценке технологий оказания медицинской помощи, в том числе сопоставление эффективности лечения (новыми и стандартными средствами). При расчете суммарных расходов необходимо учитывать не только прямые затраты на оказание медицинской помощи, но также компенсацию производительности труда, утраченной пациентами и родственниками, осуществляющими за ними уход[144].

Заключение

Лечение и медицинская помощь пациентам с MB быстро улучшаются, что уже привело к увеличению продолжительности жизни пациентов. Возрастают нагрузка на систему здравоохранения и сложность болезни, и новые методы лечения могут увеличить или потенциально косвенно повлиять на эту нагрузку. Для продвижения вперед необходим динамичный и объективный подход. В последующих главах эти вопросы освещены более подробно.

Глава 2

Усложнение проблем, обусловленных МВ: осложнения со стороны легких

Christiane Knoop, Carsten Schwarz

Введение

Большие достижения в оказании помощи при муковисцидозе (MB) за последние десятилетия стабильно увеличили выживаемость. Однако естественное развитие патологии легких при MB по-прежнему характеризуется прогрессированием до конечной стадии болезни, и дыхательная недостаточность является первой причиной смерти, тогда как следующими по значимости причинами являются поражение печени и осложнения после трансплантации легких[145]. В настоящей главе представлены различные осложнения поражения легких при MB и описаны возможности лечения при прогрессирующей дыхательной недостаточности.

1. Пневмоторакс

Примерно у 3,4 % людей с MB в какой-либо момент жизни возникает пневмоторакс, при этом ежегодная заболеваемость составляет 0,64 %, или 1/167 пациентов в год[146]. У пациентов, у которых ранее наблюдался первый эпизод, риск рецидива является очень высоким (50–90 %), и в этих случаях часто выявляется пневмоторакс на противоположной стороне (46 %). Большинство случаев имеют место у взрослых (72,4 %), что, вероятно, отражает более тяжелое поражение легких[147]. Возможными факторами риска считаются хронические инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia или Aspergillus, объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV,) менее 30 % от прогнозируемого, кормление через зонд, недостаточность поджелудочной железы, аллергический бронхопульмональный аспергиллез (АБПА), массивное кровохарканье, ингаляция дорназы альфа или тобрамицина и отягощенный социальный статус[148].

1.1. Диагностика

Пневмоторакс следует рассматривать как возможный диагноз у пациентов, у которых наблюдается вновь возникшая боль в грудной клетке и/или усиление одышки. Первым этапом диагностики является проведение рентгенологического исследования грудной клетки в задне-передней проекции. Однако в некоторых случаях точный диагноз позволяет поставить только компьютерная томография (КТ) грудной клетки[149].

1.2. Лечение

Тактика лечения различается в соответствии с распространенностью (ограниченный или обширный) и частотой (первый эпизод или рецидив) пневмоторакса[150]. За пациентами с ограниченным пневмотораксом, находящимися в клинически стабильном состоянии, можно внимательно наблюдать в амбулаторных условиях с проведением контрольного рентгенологического исследования грудной клетки через 24 часа[151]. Пациент с обширным пневмотораксом обязательно должен быть госпитализирован. В случаях обширного пневмоторакса пациентам в клинически нестабильном состоянии или пациентам с нарастающим пневмотораксом по данным контрольного рентгенологического исследования грудной клетки необходимо поставить дренаж плевральной полости.

Рандомизированные контролируемые испытания, в которых бы систематически оценивались данные по правильной тактике лечения при рецидивирующем или персистирующем пневмотораксе, отсутствуют[152]. Возможным вариантом является плевродез (плевральное выскабливание для образования сращений) с целью обеспечения спаек между париетальной и висцеральной плеврой. Торакоскопический плевродез (вдувание сухого порошка талька, плевральная абразия, частичная плеврэктомия) обычно является более предпочтительным по сравнению с инстилляцией склерозирующего препарата через плевральную дренажную трубку[153]. Кроме того, можно провести хирургические процедуры, включая торакоскопическую операцию с видеоподдержкой и/или торакотомию, для устранения пузырей и булл путем наложения скобок и механической абразии париетальной плевры[154]. Следует принимать во внимание необходимость трансплантации легких в будущем, поскольку плевродез считается относительным противопоказанием для трансплантации легких[155][156].

Дальнейшие поддерживающие мероприятия включают контроль оптимальности методик очищения дыхательных путей и применения аэрозольных препаратов, дополнительное назначение антибиотиков внутрь или внутривенно и, при необходимости, проведение неинвазивной вентиляции легких (НВЛ)[157]. У пациентов с пневмотораксом следует отказаться от методик очищения дыхательных путей, которые создают положительное экспираторное давление, и отинтрапульмональной перкуссии; другие мероприятия по очищению дыхательных путей необходимо продолжать. Следует продолжать применять аэрозольные лекарственные препараты, если нет значимого усиления кашля с риском ухудшения состояния. Кашель остается очень важным инструментом для дренажа мокроты, особенно у пациентов, иммобилизованных при установке плеврального дренажа. У отдельных пациентов применение некоторых аэрозольных лекарственных препаратов может быть приостановлено. При ограниченном пневмотораксе обычно нет необходимости дополнять лечение антибиотиками системного действия. При обширном пневмотораксе со свищом необходимо назначить антибиотики системного действия с целью свести к минимуму риск плевральной инфекции. При обширном пневмотораксе по причине увеличения задержки углекислоты у тяжелобольных пациентов с глубоким поражением легких может появиться необходимость проведения НВЛ; с другой стороны, НВЛ способна отрицательно повлиять на заживление свища. Поэтому при таких обстоятельствах обязательным является очень тщательный мониторинг состояния пациента, иногда в отделении интенсивной терапии (ОИТ)[158].

Если пневмоторакс вызывает осложнение, угрожающее жизни, решения по тактике лечения всегда должны приниматься группой специалистов (торакальные хирурги и пульмонологи). Согласно оценкам, смертность при первом эпизоде пневмоторакса составляет 6-14 %[159].

В первые две недели после разрешения пневмоторакса не рекомендуется летать на самолете, поднимать тяжести и выполнять спирометрию[160].

2. Кровохарканье

Кровохарканье является частым осложнением, возникающим в какой-либо момент жизни примерно у 9 % людей, страдающих MB. О небольшом кровохарканье сообщают до 60 % взрослых с MB. К счастью, массивное кровохарканье (более 240 мл за 24 часа) или рецидивирующее кровотечение (более 100 мл/сут в течение нескольких дней) встречаются реже и возникают у менее 1 % всех пациентов с MB. Однако такое состояние мгновенно может стать угрожающим жизни в результате асфиксии и/или коллаптоидного состояния.

2.1. Лечение

Небольшое кровохарканье очень часто не требует специфического лечения. Однако персистирующее небольшое кровохарканье может указывать на обострение заболевания легких. Мероприятия по очищению дыхательных путей и лечение аэрозольными препаратами, которые могут раздражать бронхиальное дерево, следует адаптировать к клинической ситуации, и в схему лечения следует добавить транексамовую кислоту и антибиотики внутрь или внутривенно. Имеющиеся данные указывают на то, что транексамовая кислота может уменьшить как длительность, так и объем кровотечения при низком риске тромбоэмболических осложнений, возникающих в короткие сроки[161]. У пациентов с рецидивирующим небольшим кровохарканьем, которые резистентны к консервативной терапии, может быть рассмотрен вопрос о бета-блокаторах при отсутствии явного неблагоприятного эффекта, оказываемого на функцию легких, и при приемлемом профиле безопасности[162]. Необходимо осуществить мероприятия по обнаружению нарушений свертывания крови для обеспечения возможности своевременной их коррекции.

Массивное кровохарканье чаще наблюдается у пациентов старшего возраста и у лиц с более тяжелым заболеванием, но оно также может возникнуть у пациентов с незначительным нарушением функции легких, у которых, однако, уже имеет место патология бронхиальных сосудов[163]. Поддерживающие мероприятия для пациентов с MB с возникшим массивным кровохарканьем включают госпитализацию, подачу кислорода, инфузионную терапию, коррекцию тромбоцитопении и коагулопатии (свежезамороженной плазмой). Непосредственно после массивного кровохарканья приостанавливают очищение дыхательных путей и применение аэрозольных препаратов. Пациентам, не реагирующим на первичное терапевтическое лечение, необходимо выполнить эмболизацию бронхиальных артерий (ЭБА). Для контроля кровотечения во время ожидания ЭБА можно рассмотреть вопрос о выполнении эндобронхиальной тампонады и селективной интубации или интубации двухпросветной трубкой. Интубации следует избегать и оставлять ее в резерве для пациентов в нестабильном состоянии с нарушением проходимости дыхательных путей[164].

В некоторых центрах для определения места кровотечения и подготовки к ЭБА применяют КТ[165] или бронхоскопию. Однако, согласно общему мнению, данных о том, что эти исследования эффективны, недостаточно, и их проведение может задержать лечение. ЭБА устранит кровотечение в подавляющем большинстве случаев[166]. Вмешательство должен проводить опытный сосудистый хирург, поскольку система кровообращения в бронхах имеет много вариантов строения, место кровотечения могут снабжать кровью небронхиальные системные артерии и часто встречаются спинальные артерии, отходящие от бронхиальных сосудов. Незначительные осложнения являются частыми и включают боль в грудной клетке. Тяжелые осложнения редки, но могут стать катастрофическими, будучи результатом эмболизации системной артерии[167]. Частота рецидивов довольно высока в связи с появлением новых путей кровоснабжения или реканализацией окклюдированных артерий (20–40 %), у некоторых пациентов наблюдаются многократные рецидивы; к счастью, ЭБА может быть проведена повторно[168]. В случаях, не поддающихся лечению, описано успешное применение рекомбинантного активированного фактора VII[169]; операция является последним средством[170].

Несмотря на высокую смертность пациентов с пневмотораксом или массивным кровохарканьем, таких больных следует быстро госпитализировать в ОИТ и выполнить интубацию, если это необходимо, поскольку примерно 60 % доживают до момента выписки из больницы[171].

3. Аллергический бронхопульмональный аспергиллез

Аллергический бронхопульмональный аспергиллез (АБПА) представляет собой иммуно-аллергическое заболевание, инициируемое вдыханием спор Aspergillus у чувствительных и генетически предрасположенных лиц, таких как люди с бронхиальной астмой или MB[172][173]. Оно характеризуется выраженным клеточным ответом Т-хелперов 2 типа и интенсивным гуморальным ответом, что приводит к выработке поликлональных антител IgE, а также Aspergillus-специфических антител IgE, IgG и IgA.

Ретроспективные данные старых эпидемиологических исследований показывают распространенность АБПА при MB, составляющую 2-14 %[174][175]. Однако истинную распространенность трудно оценить по причине значительного частичного совпадения картины с классическим заболеванием органов дыхания при MB. Отсутствие общепринятых единообразных диагностических критериев и программ скрининга, оценки во время бессимптомных периодов, вариабельность лабораторных методик и экспертной оценки, а также недостаточное распознавание болезни клиницистами делают картину еще более нечеткой. Очень вероятно, что даже в настоящее время значительное число случаев АБПА среди людей с MB остается нераспознанным.

3.1. Диагностика

Диагностика АБПА основывается на сочетании результатов клинического обследования и подтверждения иммунологической реактивности в отношении Aspergillus spp.[176]. Врачи, занимающиеся диагностикой и лечением MB, по-прежнему преимущественно полагаются на согласованные критерии, опубликованные Фондом муковисцидоза в 2003 г.[177]. Классический АБПА при MB характеризуется следующими признаками:

• (под)острое клиническое ухудшение состояния, не объяснимое другой этиологией;

• общий уровень IgE в сыворотке более 1000 МЕ/мл у пациентов, не получающих стероиды;

• положительная гиперчувствительность кожи немедленного типа к антигенам Aspergillus или повышенные уровни A. fumigatus-специфических IgE;

• преципитирующие антитела или антитела IgG против A. fumigatus в сыворотке;

• новые патологические изменения, выявленные при рентгенологическом исследовании, которые не разрешились после проведения кинезитерапии и лечения антибиотиками.

Клинически АБПА неотличим от классического поражения органов дыхания при MB. Подозрение может вызвать отхаркивание слизистых пробок. Лихорадка, недомогание и снижение веса могут быть неспецифическими симптомами. АБПА следует подозревать у пациентов с MB, у которых возникают обострения заболевания легких, слабо реагирующие на внутривенное введение антибиотиков. Клинические стадии острой фазы, ремиссия, обострение, астма, зависимая от кортикостероидов, и фиброзная болезнь легких, описанные у пациентов, не страдающих MB, не являются непосредственно применимыми к пациентам с MB, однако важно знать, что постепенное уменьшение дозы кортикостероидов, назначаемых внутрь, после острой фазы может создать трудности у некоторых пациентов, что существуют вспышки и что у некоторых пациентов заболевание будет прогрессировать до стадии, зависимой от кортикостероидов.

Методики визуализационных исследований играют основную роль в диагностике и наблюдении за развитием АБПА. Центральные бронхо-эктазы с нормальным постепенным сужением дистальных бронхов являются основным признаком болезни у пациентов, не страдающих MB[178]. У пациентов с MB также могут наблюдаться временные инфильтраты, лобарный/сегментарный коллапс в различных областях легкого, вызванный закупоркой слизью, и слизь, дающая выраженное затемнение на КТ грудной клетки высокого разрешения, что является патогномоничным признаком.