Долгая жизнь с муковисцидозом

Кроме того, по причине осложнений пациенты с СДМВ умирают раньше, чем пациенты, страдающие MB, но не имеющие сахарного диабета.

Хотя у пациентов с СДМВ наблюдается больше сопутствующих нарушений, чем у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, повышенный риск смерти, коррелирующий с СДМВ, не зависит от других осложнений, обусловленных MB. Со смертностью коррелирует гипергликемия как таковая[343].

1.4. Скрининг и диагностика

Учитывая скрытое и часто клинически бессимптомное начало СДМВ и корреляцию СДМВ с неблагоприятными клиническими исходами, включая функцию легких, состояние питания и смертность, при MB считается обоснованным регулярный скрининг на сахарный диабет, особенно принимая во внимание простоту диагностических тестов. Однако, в отличие от других форм сахарного диабета, проба на гликированный гемоглобин (HbA1c) пока не является рекомендованным инструментом скрининга на СДМВ по причине неточности, связанной с низкой чувствительностью[344].

Аналогично, если при диагностике СДМВ полагаться только на гипергликемию натощак, то не удастся выявить 50 % случаев, в отличие от одной трети в случае сахарного диабета 2 типа[345][346]. Хотя постоянный мониторинг уровня глюкозы представляется перспективным в качестве валидного и чувствительного метода обнаружения нарушений гомеостаза глюкозы, в настоящее время он не является рекомендуемым методом скрининга по причине отсутствия данных по долгосрочному клиническому исходу, коррелирующих с этим инструментом скрининга[347].

Напротив, несколько длительных исследований показали корреляцию между результатами стандартного двухчасового теста на толерантность к перорально введенной глюкозе (ПТТГ) с исходами MB, поэтому данный метод признан золотым стандартом скринингового исследования на СДМВ[348]. Определение уровня глюкозы крови через 1 час после нагрузки глюкозой может быть более чувствительным тестом, но эффективность лечения, основанного только на результате этого теста, неизвестна.

В недавнем согласованном руководстве рекомендуется начинать ежегодный скрининг на СДМВ у всех пациентов, страдающих MB, начиная с возраста, равного 10 годам. Усиленный скрининг также является обоснованным в особых ситуациях, когда у пациентов повышен риск развития гипергликемии, включая беременность (в руководстве рекомендуется проводить ПТТГ перед зачатием, в конце 1-го и 2-го триместров и через 6-12 недель после родов), сопутствующее заболевание, требующее применения антибиотиков и/или глюкокортикоидов системного действия (мониторинг уровня глюкозы натощак и постпрандиального уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи в течение 48 часов), постоянное энтеральное питание (регулярный мониторинг уровня глюкозы крови самим пациентом) и перед трансплантацией органа.

Применяемые в настоящее время диагностические критерии СДМВ те же, что и используемые при сахарном диабете 1 или 2 типа (табл. 1), хотя уместным считается определение СДМВ в момент, когда возникает повреждение легких[349]. До этого времени диагноз СДМВ основан на общепринятых критериях, включающих гипергликемию натощак (более 7,0 ммоль/л), уровень глюкозы более 11,1 ммоль/л по результатам 2-часового ПТТГ, случайный уровень глюкозы более 11,1 ммоль/л при наличии классических симптомов (полиурия и полидипсия) и, наконец, уровень HbA1c б олее 6,5 %, но, как отмечалось, значение менее 6,5 % не исключает СДМВ. У малого числа пациентов с MB наблюдается нормальная толерантность к глюкозе; «сомнительная толерантность к глюкозе» является признанной отдельной формой у пациентов, имеющих нормальные уровни глюкозы натощак и через 2 часа после нагрузки, но у которых при ПТТГ уровень глюкозы превышает 11,1 ммоль/л. У некоторых пациентов может наблюдаться нарушение уровня глюкозы натощак (5,6–6,9 ммоль/л). В то время как прогностическое значение нарушенной или сомнительной толерантности к глюкозе у взрослых остается неясным, у детей эти изменения коррелируют с повышенным риском раннего начала СДМВ[350]; таким образом, состояние этих пациентов следует тщательно контролировать.

Таблица 1. Диагностические категории уровня глюкозы при определении с помощью двухчасового теста на толерантность к перорально введенной глюкозе

1.5. Лечение

Недостаточность инсулина является основным критерием СДМВ, поэтому лечение инсулином представляет собой единственный рекомендуемый метод фармакотерапии [30]. Как и при других типах сахарного диабета, СДМВ в сочетании с гипергликемией натощак лечат с использованием стандартных базисно-болюсных схем введения инсулина, включающих либо подкожные инъекции инсулина несколько раз в день, либо непрерывную подачу инсулина подкожно через инсулиновую помпу. У взрослых, страдающих СДМВ без гипергликемии натощак, обоснованным является введение инсулина перед приемом пищи, и оно снижает ИМТ[351]. Достигается ли у пациентов, страдающих MB и имеющих «сомнительную» или «нарушенную» толерантность к глюкозе, положительный эффект от терапии инсулином, остается предметом продолжающихся клинических исследований, хотя такая терапия широко практикуется.

MB характеризуется повышенным расходом энергии в покое и нарушением всасывания питательных веществ по причине экзокринной недостаточности поджелудочной железы; таким образом, удовлетворение потребностей в питании и питательных веществах является неотъемлемой частью лечения MB. В отличие от сахарного диабета 2 типа, ограничение потребления калорий не является подходящим вариантом для большинства пациентов, страдающих СДМВ, поскольку они тратят большие количества энергии и им необходимо высокое потребление калорий для обеспечения прибавки веса и роста. Некоторым пациентам для удовлетворения потребностей в питании необходимо ночное кормление через назогастральный зонд или гастростому и может потребоваться «прикрытие» инсулином в течение ночи посредством введения изофана или аналога инсулина длительного действия для предотвращения ночной гипергликемии. В целом клиницисты должны подбирать схемы введения и дозы инсулина для удовлетворения индивидуальных потребностей с учетом текущего клинического состояния пациента.

Рандомизированные контролируемые испытания, касающиеся снижения уровня глюкозы как такового и специфических препаратов, снижающих уровень глюкозы при СДМВ, немногочисленны, а имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают преимущество пероральных гипогликемических препаратов перед инсулином при лечении СДМВ. В недавнем Кокрановском обзоре выявлены только два рандомизированных контролируемых исследования, в которых лечение инсулином сравнивали с применением пероральных гипогликемических препаратов[352]. Основываясь на более раннем исследовании[353], Моран и соавт. (Moran et al.), особо ссылаясь на эффекты, оказываемые на вес тела, рандомизировали пациентов для назначения инъекций инсулина, таблеток репаглинида или таблеток плацебо. Результаты показали, что по сравнению с применением плацебо и репаглинида в течение 12 месяцев инсулин незначительно повышал массу тела, в то время как репаглинид при сравнении с другими исследованными группами не вызывал такого эффекта. Ни инсулин, ни репаглинид значимо не снижали уровень HbA1c, который, однако, не являлся первичной конечной точкой.

Учитывая роль периферической резистентности к инсулину в патогенезе СДМВ, представляется логичным включение препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, в арсенал средств для лечения СДМВ. Однако до настоящего времени имеется недостаточно данных, подтверждающих пользу применения этих лекарственных средств при СДМВ, поэтому возникла обеспокоенность касательно их побочных действий при назначении пациентам, страдающим MB; эти эффекты включают желудочно-кишечные расстройства (метформин), нарушение всасывания углеводов (акарбоза), молочнокислый ацидоз (метформин), остеопороз (тиазолидиндионы), дисфункцию печени (тиазолидиндионы), снижение массы тела (ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа), инфекции органов дыхания (ингибиторы дипептидилпептидазы 4) и ингибирование функции CFTR (препараты сульфонилмочевины). Неинсулиновые инъекционные препараты, такие как агонисты ГПП-1, также связывают с симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта и снижением массы тела. Несмотря на то, что у некоторых пациентов, страдающих СДМВ, лечение пероральными препаратами эффективно, в современных руководствах рекомендуется лечить пациентов с СДМВ только инсулином.

1.6. Заключение

Увеличение продолжительности жизни пациентов, страдающих MB, привело к росту распространенности СДМВ. Эпидемиологические исследования по большей части подтверждают необходимость скрининга, ранней диагностики, вмешательств и непрерывных усилий по улучшению контроля гликемии. Пока что существует мало рандомизированных контролируемых исследований, которые позволили бы дать рекомендации по скринингу и лечению. Лучшее понимание патогенеза и последствий СДМВ обеспечит возможности повышения эффективности лекарственного контроля и лечения пациентов, страдающих MB, при наличии и отсутствии сахарного диабета с целью сведения к минимуму осложнений и продления их жизни.

2. Заболевание костей, вызванное MB

Распространенность заболевания костей, вызванного MB, и связанных с ним осложнений увеличивается с возрастом. В настоящем разделе обсуждаются факторы риска, осложнения и стратегии лечения заболевания костей, вызванного MB.

2.1. Остеопороз и снижение костной массы

Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения, остеопению и остеопороз определяют (только у взрослых) как снижение минеральной плотности костей (МПК), равное по меньшей мере 1 стандартному отклонению (СО) или 2,5 СО соответственно относительно средней МПК здоровых молодых взрослых людей того же пола (в возрасте 25–30 лет, т. е. в возрасте, в котором достигается максимальная масса костей в течение жизни). Эти значения технически выражаются как Т-оценка МПК, лежащая в диапазоне от -2,5 до -1,0 (остеопения) или менее -2,5 (остеопороз)[354]. Для детей и подростков необходимо другое определение, поскольку их скелет еще развивается и растет (подробнее см. ссылку[355]).

В последние годы все настоятельнее рекомендуют и все чаще проводят регулярную оценку массы костей как у взрослых, так и у молодых (в возрасте до 30 лет) пациентов, страдающих MB. В настоящее время очень важным считается сведение к минимуму риска переломов с их последствиями в виде уменьшения подвижности и повышенного риска легочных инфекций. Патогенез поражения костей при MB очень сложный и включает несколько различных механизмов: мальабсорбцию в кишечнике, нарушение питания, недостаточность витаминов D и К, осложнения со стороны легких (хронические инфекции, системное воспаление, дыхательная недостаточность), малую физическую активность, пониженные уровни инсулиноподобного фактора роста 1, гипогонадизм, замедленное наступление половой зрелости и лечение стероидами. Все эти факторы могут играть роль даже в раннем возрасте. Влияние мутаций гена CFTR на кость исследовали как у животных, так и у людей. В трех исследованиях у CFTR-нулевых мышей наблюдалось снижение образования костной ткани и усиленная резорбция кости с выраженной трабекулярной и кортикальной остеопенией[356]. Исключив другие возможные причины рарефикации кости (например, нарушение питания, легочные инфекции), эти модельные исследования, выполненные на животных, показали, что утрата функции CTFR оказывает прямое влияние на кость.

Экспрессия CFTR показана на клетках кости человека (остеобласты, остеокласты, остеоциты)[357]. У пациентов, страдающих MB, во время легочных инфекций наблюдалось повышение уровней провоспалительных и прорезорбтивных цитокинов с последующим ростом количества и активности остеокластов до начала антибиотико-терапии[358]. В культурах остеобластов человека ингибирование функции CFTR-канала вызывало значимое снижение секреции остеопротегерина и увеличение секреции простагландина Е2 с усилением резорбции кости[359]. Также исследовалось возможное влияние специфических мутаций генов на кость, но результаты пока неокончательные и необходимы исследования в более крупных популяциях пациентов, страдающих MB. В исследовании с участием 88 взрослых с MB было выявлено, что мутация F508del коррелирует со снижением МПК[360]. В другом исследовании, включавшем 136 пациентов молодого возраста, у субъектов, которые являлись гомозиготными в отношении мутации гена CFTR функционального класса I и функционального класса II (включая F508del), наблюдалось заметное снижение МПК, в то время как у субъектов, которые являлись гетерозиготными по мутациям класса I или класса II, отмечалось менее выраженное снижение[361]. Еще в одном исследовании не было выявлено какой-либо прямой корреляции между мутацией F508del и низкой МПК[362].

Уже известно, что провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухолей альфа (TNF-a) или интерлейкин 6 (IL-6), играют непосредственную роль в рарефикации кости при других хронических воспалительных заболеваниях, таких как бронхиальная астма и ревматоидный артрит, увеличение выработки этих цитокинов также наблюдалось при легочных инфекциях и хроническом воспалении при MB[363]. В частности, Шид и соавт. (Shead et al.) наблюдали положительную корреляцию между количеством остеокластов и уровнем TNF-a в сыворотке, положительную корреляцию между площадью резорбции и уровнем IL-6 и отрицательную корреляцию между количеством остеокластов и уровнем остеопротегерина.

2.2. Плотность кости и переломы

Во многих исследованиях с участием взрослых, страдающих MB, сообщалось об остеопении, остеопорозе и переломах, при этом рарефикация кости начиналась в более раннем возрасте, чем у здоровых лиц[364][365]. По результатам недавнего метаанализа 12 исследований заболевания костей у взрослых пациентов (всего 1055 субъектов) сообщалось о суммарной распространенности остеопении, равной 38 %, остеопороза – 23,5 %, переломов позвонков, подтвержденных рентгенологическими исследованиями, – 14 % и переломов других костей, кроме позвонков, – 19,7 %[366]. В исследовании с участием молодых женщин (16–34 года) и мужчин (25–45 лет), страдающих MB, частота переломов (в любом месте) оказалась в два раза выше, чем в общей популяции[367]. Наиболее частыми местами переломов у пациентов, страдающих MB, являются ребра и позвонки (особенно грудные), при этом наблюдавшаяся частота переломов оказалась в 10 раз (ребра) и в 100 раз (позвонки) выше, чем в общей популяции[368].

Данные по МПК у детей, подростков и пациентов молодого возраста в меньшей степени постоянны, нежели данные по взрослым[369][370]. Некоторые авторы выявили снижение МПК у детей препубертатного возраста, но другие сообщали о нормальных или почти нормальных значениях в детстве при прогрессирующем снижении МПК в подростковом периоде[371][372]. В исследовании с участием 136 молодых пациентов (в возрасте от 3 до 24 лет) МПК (измеренная методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии и скорректированная по размеру тела) оказалась нормальной в 34 % случаев, умеренно сниженной в 32 % случаев и заметно сниженной (Z-оценка менее -2) у 34 % пациентов. Имеющиеся данные по переломам у детей и подростков, страдающих MB, являются скудными и неокончательными, и в большинстве исследований не сообщается о переломах, за исключением исследований у девочек-подростков[373][374]. Противоречивые результаты могут объясняться различиями в возрасте, уровне полового созревания, степени сохранности функции органов дыхания и тяжести болезни в исследованных популяциях. Некоторые исследования с участием детей и подростков, страдающих MB, показали важность состояния питания для здоровья костей. МПК коррелировала с массой тела (показатель питания) и функцией легких, а скорость отложения кальция в кости была значимо связана с повышением всасывания кальция и концентрациями лептина в сыворотке[375][376].

В ряде исследований, включавших взрослых и небольшие выборки детей, сообщалось, что объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) является основным определяющим фактором плотности кости[377]. По-видимому, достаточная функция легких является важной для здоровья костей при MB. При нарушениях дыхания физическая активность ограничивается, снижается аппетит, мышечная ткань ослабевает, хроническое воспаление нарушает процессы ремоделирования кости, и, кроме того, пациентам могут быть необходимыми повышенные дозы глюкокортикоидов – все эти факторы прямо ведут к снижению массы костей.

2.3 Профилактика и лечение

Тщательная оценка состояния костей является необходимым аспектом оптимального лечения как молодых, так и взрослых пациентов, страдающих MB.

В настоящее время возможны и должны осуществляться профилактика, ранее выявление и адекватное лечение нарушений метаболизма костей. Однако, несмотря на современную осведомленность о проблеме и согласованность подходов[378], по-прежнему имеется мало рандомизированных контролируемых исследований. Основное значение имеют аспекты питания, рекомендовано проводить консультации с диетологом для обеспечения правильного потребления кальция и витамина D и для сохранения мышечной массы. Существует лишь несколько краткосрочных исследований, касающихся дополнительного назначения кальция и витамина D[379][380], поэтому в Кокрановском обзоре был сделан вывод об «отсутствии доказательств пользы или вреда» от приема витамина D[381].

Согласно недавнему исследованию, людям, страдающим MB, могут потребоваться высокие дозы витамина D (50000 ME в сутки), но эффективность и безопасность таких доз не удалось установить из-за малой длительности лечения (28 дней) и краткого периода наблюдения (6 месяцев)[382]. Витамин К также важен для нормального метаболизма кости, поэтому рассматривался вопрос о его дополнительном назначении пациентам молодого возраста, страдающим MB[383]. Однако по всем этим аспектам необходимы лонгитюдные исследования, включающие большие когорты пациентов, страдающих MB, с целью разработки рекомендаций касательно дозы, схемы и длительности лечения.

Физическая активность является другим базовым компонентом профилактики рарефикации кости. Контролируемых испытаний не проводилось, но имеются основания ожидать, что физическая нагрузка может усилить возрастание минеральной плотности кости и уменьшить рарефикацию при MB[384]; также сообщалось, что у пациентов, страдающих MB, которые обладали большей способностью переносить физические нагрузки (оценивавшейся путем кардиопульмонального теста с физической нагрузкой и теста с ходьбой в течение 6 минут), показатели МПК были более высокими[385].

В тщательно отобранных случаях может быть показана гормональная заместительная терапия. Лечение гормоном роста продемонстрировало положительное воздействие на рост, массу тела, безжировую массу тела, содержание минеральных веществ в кости и качество жизни, причем эти эффекты сохранялись и после отмены препарата[386]. Лечение половыми гормонами по-прежнему остается спорным, но может быть полезным при наличии замедленного полового созревания.

Жизненно важной целью при лечении MB является снижение риска переломов. Переломы оказывают значимое негативное влияние на качество жизни пациентов и даже на длительность их жизни по причине ограничения подвижности, хронической боли и значимого увеличения риска легочных инфекций. Переломы позвонков и ребер являются особенно опасными, поскольку они прямо нарушают функцию внешнего дыхания, способствуют обострениям инфекции и, кроме прочего, представляют собой серьезное препятствие для проведения физиотерапии с целью улучшения функции внешнего дыхания и для трансплантации легких. Необходимо подчеркнуть эти аспекты, поскольку до относительно недавнего времени даже пациентов из группы высокого риска – включая кандидатов для трансплантации легких— редко обследовали на предмет хрупкости костей[387]. Всегда следует обращать особое внимание на терапию глюкортикоидами, поскольку она обладает хорошо известными отрицательными эффектами на метаболизм костей и кальция. Длительное лечение глюкокортикоидами повышает риск переломов даже у пациентов молодого возраста, в связи с чем следует применять минимальную эффективную дозу.

Что касается лекарств, активно влияющих на кость, то бифосфонаты, назначавшиеся как перорально, так и внутривенно, успешно применяли у взрослых с переломами вследствие хрупкости костей или со значимым снижением МПК, особенно у пациентов, начинающих получать длительную терапию глюкокортикоидами системного действия или ожидающих трансплантацию легких[388][389].

В недавнем обзоре семи рандомизированных контролируемых исследований применения бифосфонатов в течение 6 месяцев или более у взрослых, страдающих MB (всего 237 пациентов), был сделан вывод, что эти препараты значимо повышают МПК, хотя необходимы дальнейшие исследования для оценки их эффектов на риск возникновения переломов [76]. Бифосфонаты редко используют для лечения детей и подростков, страдающих MB, по причине неизвестности долгосрочных рисков. В соответствии с рекомендациями Европейского общества муковисцидоза, их следует применять только при наличии переломов вследствие хрупкости костей (главным образом переломов позвонков). Недавнее многоцентровое рандомизированное, плацебо-контролируемое испытание с участием 171 пациента молодого возраста (5-30 лет) продемонстрировало эффективность и безопасность орального приема алендроната для повышения МПК[390].

Заключение

Распространенность болезни костей, вызванной MB, возрастает по мере того, как продолжает увеличиваться продолжительность жизни пациентов. Существует много совместно действующих факторов риска, и важными являются стратегии раннего вмешательства. В настоящее время данные относительно оптимальных препаратов для лечения подтвержденного остеопороза ограничены, поэтому необходимо больше достоверных клинических испытаний для определения долгосрочной безопасности бифосфонатов и их эффективности в отношении снижения риска переломов. Это особенно значимо для стареющей популяции пациентов, страдающих MB, поскольку бифосфонаты могут быть показаны в течение многих лет.

Глава 5

Увеличение распространенности других нарушений здоровья

Harry G.M. Heijerman, Scott С Bell

Введение

Пациенты зрелого возраста, страдающие муковисцидозом (MB), сталкиваются с увеличением числа осложнений со стороны легких (см. главу 2) и осложнений, обусловленных нарушениями метаболизма (например, сахарный диабет и заболевание костей; см. главу 4), но у них могут возникать и многие другие нарушения здоровья. В настоящей главе обсуждаются наиболее распространенные из них, а именно: артропатия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, риск онкологического заболевания, болезни сердечно-сосудистой системы, а также проблемы, связанные с сосудистым доступом.

1. Артропатия

Наиболее частыми и хорошо изученными формами артропатии являются гипертрофическая легочная остеоартропатия и артропатия, обусловленная MB[391].

1.1. Гипертрофическая легочная остеоартропатия

Классическое утолщение концевых фаланг пальцев рук и ног у пациентов, страдающих MB, считается формой гипертрофической легочной остеоартропатии (ГЛО) и в большинстве случаев безболезненно. Помимо этого классического утолщения концевых фаланг пальцев, ГЛО обычно поражает дистальные концы длинных костей конечностей (запястья, лодыжки, колени). ГЛО при MB проявляется болью в дистальных концах длинных костей и зачастую носит симметричный характер. При рентгенологическом исследовании выявляется явный подъем надкостницы, обусловленный периостальной пролиферацией, и при постановке диагноза может помочь радионуклидная визуализация костей.

ГЛО обычно сочетается с более тяжелым заболеванием легких, и ее проявления могут усиливаться во время инфекционных осложнений. По данным рентгенологических исследований при диагностике, распространенность ГЛО при MB составляет около 5 % и увеличивается с возрастом, при этом медиана возраста, в котором проявляется заболевание, находится в раннем периоде взрослости[392]. Лечение ГЛО включает оптимальный контроль легочных инфекций и применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также бифосфонатов[393]. До настоящего времени исследований по лечению ГЛО не проводилось[394].

1.2. Артропатия, обусловленная MB

Артропатия, обусловленная MB (AMB), несколько более распространена по сравнению с ГЛО. В отличие от ГЛО, патология возникает на несколько более раннем этапе жизни и обычно не коррелирует с тяжестью болезни легких или обострениями инфекции. АМВ проявляется рецидивирующими эпизодами боли, опухания, болезненной чувствительности суставов и ограничения движения. Симптомы развиваются в течение 12–24 часов, и большинство эпизодов ограничивается несколькими днями. АМВ может затрагивать один или несколько суставов и в некоторых случаях напоминает ревматоидный артрит. Также иногда наблюдаются лихорадка и изменение цвета кожи над суставом. При рентгенологических исследованиях, в отличие от ГЛО, не выявляется каких-либо отклонений.