Интравитреальная терапия (Руководство для врачей)

Основные показания к интравитреальной терапии

В настоящее время сформирован перечень клинических показаний к применению интравитреальных инъекций (ИВИ), основанный на результатах многоцентровых рандомизированных исследований, клинических рекомендациях и на имеющемся клиническом опыте.

Влажная (неоваскулярная) форма возрастной макулярной дегенерации,

Наиболее частым показанием к назначению интравитреальной терапии является влажная (неоваскулярная) форма возрастной макулярной дегенерации (ВМД), характеризующаяся патологическим неоангиогенезом в области макулы. Ключевым звеном патогенеза ВМД является нарушение целостности мембраны Бруха и прорастание новообразованных сосудов из хориокапилляров через ее дефекты в субретинальное или интраретинальное пространство. Этот процесс связан с гиперэкспрессией фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), и современные методы лечения направлены на его подавление.

Влажная форма ВМД характеризуется формированием хориоидальных неоваскулярных мембран (НВМ) которые имеют несколько вариантов:

1. Скрытые НВМ, при которых неоваскуляризация локализуется под ретинальным пигментным эпителием (РПЭ), характеризуются медленным прогрессированием и фиброваскулярной пролиферацией.

2. Классические НВМ, при которых мембрана прорастает через РПЭ в субретинальное пространство, отличается более агрессивным течением и выраженной экссудацией.

3. Ретинальная ангиоматозная пролиферация (интраретинальная неоваскуляризация с формированием артериовенозных анастомозов).

4. Смешанные формы НВМ.

Появление субретинальной экссудации с формированием серозной отслойки нейросенсорной сетчатки сопровождается интра- и субретинальными геморрагиями. Наибольшее клиническое значение имеют геморрагии и эксудаты, которые локализуются в макулярной зоне. Для пациентов развитие макулярных процессов сопровождается прогрессирующим снижением центрального зрения, появлением метаморфопсий и центральных скотом.

Показания к проведению интравитральной терапии при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД) определяются на основе комплексной оценки структурных и функциональных изменений макулярной области и при выявлении активной неоваскуляризации. Офтальмоскопические критерии включают наличие твердых и мягких друз, очаговых нарушений в пигментном эпителии сетчатки, а также характерных признаков активности в виде субретинальной неоваскулярной мембраны, кровоизлияний, твердых экссудатов и серозной отслойки пигментного эпителия.

Наиболее информативным диагностическим методом является флюоресцентная ангиография (ФАГ), которая детализирует пораженные участки, зоны гиперфлюоресценции, проникновения красителя в слои сетчатки. Данные ФАГ выявляют классические признаки ВМД: раннюю гиперфлюоресценцию в хориоидальной фазе с последующим увеличением интенсивности и размера в поздних фазах, "рассечение" жидкости, наличие неоваскулярного комплекса.

Критериями по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) являются: деформация нормальной архитектоники сетчатки, наличие интраретинальной и/или субретинальной жидкости, дефекты пигментного эпителия, утолщение сетчатки в макулярной области более 300 мкм, наличие гиперрефлективных фокусов в наружных слоях сетчатки, изменения структуры и толщины хориокапилляров.

Признаки по ОКТ-ангиографии включают визуализацию собственно хориоидальной неоваскулярной мембраны с определением ее размера, типа и активности. Использование анти-VEGF препаратов позволяет эффективно подавлять неоваскуляризацию, препятствовать развитию экссудативных процессов и стабилизировать остроту зрения. В большинстве стран сегодня анти-VEGF терапия признана стандартом первой линии при ВМД, а интравитреальные инъекции этих препаратов стали обязательным элементом базисного лечения.

Диабетический макулярный отек.

Диабетический макулярный отек (ДМО) представляет собой накопление жидкости и сывороточных белков в макулярной области сетчатки вследствие повреждения гемато-ретинального барьера на фоне диабетической ретинопатии (ДР). Являясь ведущей причиной необратимой потери центрального зрения у пациентов трудоспособного возраста с сахарным диабетом, ДМО требует применения высокоэффективных методов лечения, направленных на патогенетические механизмы его развития. Интравитреальная терапия, заключающаяся в доставке лекарственных препаратов непосредственно в витреальную полость, в настоящее время признана «золотым стандартом» в лечении ДМО, позволяя достичь максимальной концентрации действующего вещества в зоне патологического процесса.

Основным патогенетическим звеном в развитии ДМО является повышенная экспрессия фактора роста эндотелия сосудов (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), индуцируемая состоянием хронической гипергликемии и тканевой гипоксии. VEGF-A увеличивает проницаемость ретинальных сосудов приводя к выходу жидкости во внеклеточное пространство сетчатки и к формированию отека. Дополнительную роль играют воспалительные цитокины, что обосновывает применение кортикостероидов обладающих мощным противовоспалительным и антиангиогенным действием. Системное введение препаратов не позволяет достичь терапевтической концентрации в сетчатке без развития значительных побочных эффектов, в связи с чем интравитреальный путь введения является оптимальным.

Показания к началу интравитреальной терапии основываются на комплексной оценке структурных (по данным визуализирующих методов) и функциональных изменений.

ОКТ является ключевым методом верификации и количественной оценки ДМО. Показанием к лечению служит наличие центр-вовлекающего (central-involved) ДМО, при котором утолщение сетчатки и/или скопление жидкости (интраретинальные кисты, субретинальная жидкость) распространяются на фовеолярную зону.

Количественным критерием считается увеличение центральной толщины сетчатки (ЦТС), превышающее референсные значения для используемого томографического оборудования. Как правило, терапия инициируется при ЦТС > 300-320 мкм, однако решение может быть принято и при меньших значениях, если отек затрагивает фовеа и сопровождается снижением зрительных функций.

ФАГ может позволить выявить наличие диффузной гиперфлюоресценции в макулярной области обусловленной пропотеванием красителя из поврежденных капилляров, а также ишемию макулы. Хотя ФАГ не является обязательной для постановки диагноза ДМО, она предоставляет дополнительную информацию о характере сосудистой патологии.

Интравитреальное лечение показано при документированном снижении максимально корригированной остроты зрения, обусловленном развитием ДМО. Терапия может быть начата уже при верифицированном умеренном снижении зрения (например, ниже 0.8 по десятичной шкале), поскольку ее целью является не только улучшение, но и предотвращение дальнейшей необратимой потери зрительных функций.

Современная классификация, определяющая показания к лечению, основывается на вовлечении центра макулы. Это центр-вовлекающий ДМО (CI-DMO), когда отек затрагивает фовеолярную зону, что является абсолютным показанием к проведению интравитреальной терапии, а также не центр-вовлекающий ДМО (NCI-DMO), когда отек сетчатки локализуется в парафовеолярной зоне без распространения на центр макулы. При данной форме можно ограничиться динамическим мониторингом или провести периферическую лазеркоагуляцию.

Клинические сценарии, требующие интравитреальной терапии, это:

– Впервые выявленный центр-вовлекающий ДМО.

– Рефрактерный или хронический ДМО с отсутствием достаточного ответа (уменьшение отека < 30% от исходного уровня или отсутствие улучшения зрения) после проведенного курса лазерной коагуляции.

– Рецидивирующий ДМО, при котором наблюдается возврат макулярного отека после первоначально успешной терапии.

– ДМО в сочетании с тракционной витреомакулярной патологией.

– В качестве адъювантного метода на этапе предоперационной подготовки к витрэктомии.

– При наличии противопоказаний к лазерному лечению (например, значительные помутнения оптических сред, невозможность обеспечения стабильной фиксации).

Показанием для выбора анти-VEGF терапии является необходимость быстрого регресса отека при минимальном риске развития катаракты и стероид-индуцированной глаукомы. Для большинства пациентов с центр-вовлекающим ДМО с исходно низкой остротой зрения ( ≤ 0.2) и выраженным утолщением сетчатки (ЦТС > 400 мкм) ингибиторы VEGF (анти-VEGF препараты), такие как Ранибизумаб, Афлиберцепт, Бролуцизумаб рассматриваются как препараты первой линии.

Кортикостероиды: имплантат с дексаметазоном (Озурдекс), Флуоцинолона ацетонид (Илувиен), для своего применения имеют следующие дополнительные показания:

– Псевдофакичные или афакичные глаза (в которых риск развития катаракты отсутствует) с хроническим или рецидивирующим ДМО, недостаточно отвечающим на терапию анти-VEGF.

– Наличие выраженного воспалительного компонента в патогенезе отека.

– Непереносимость терапии анти-VEGF.

– Необходимость пролонгированного терапевтического эффекта у пациентов, не способных соблюдать частый график инъекций анти-VEGF.

Важным ограничением для применения кортикостероидов является высокий риск развития прогрессирования катаракты и риск развития вторичной офтальмогипертензии.

Выбор конкретного препарата (анти-VEGF агент или кортикостероид) осуществляется на основе комплексной оценки клинической картины, сопутствующей патологии глаза, предполагаемой приверженности пациента лечению и данных доказательной медицины. Своевременное начало и проведение адекватного курса интравитреальной терапии позволяет стабилизировать и улучшить зрительные функции, предотвращая инвалидизацию пациентов с сахарным диабетом.

Тромбоз вен сетчатки

Тромбоз вен сетчатки (ТВС) представляет собой одну из наиболее частых причин внезапной потери зрения у пациентов старшей возрастной группы. Исторически сложившаяся парадигма лечения ТВС была, в значительной степени, консервативной и наблюдательной. Однако, революционный прорыв в понимании патофизиологии заболевания (в частности ключевой роли сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в развитии ведущего осложнения – макулярного отека), кардинально изменил подходы к лечению. Внедрение в клиническую практику интравитреального введения фармакологических агентов позволило целенаправленно воздействовать на ключевые звенья патогенеза, переведя лечение ТВС в активную, патогенетически обоснованную фазу.

Для определения адекватной терапевтической тактики первостепенное значение имеет классификация ТВС по двум основным критериям:

1. Уровень окклюзии: тромбоз центральной вены сетчатки (ТЦВС) или тромбоз ветви центральной вены сетчатки (ТВЦВС).

2. Перфузионный статус макулы и степень ишемии: неишемический (перфузируемый) тип, характеризуется сохраненной капиллярной перфузии, несмотря на наличие отека и геморрагий, и ишемический тип, который определяется обширными зонами капиллярной неперфузии, которые выявляются при ФАГ.

Ключевым патогенетическим звеном приводящим к снижению остроты зрения при обеих формах ТВС является макулярный отек. Его развитие обусловлено повышением внутрисосудистого давления проксимальнее места окклюзии, повреждением эндотелия сосудов и как следствие – резким увеличением сосудистой проницаемости. Доминирующую роль в этом процессе играет VEGF, экспрессия которого значительно возрастает в условиях гипоксии ишемизированной сетчатки. Именно блокада VEGF и других медиаторов воспаления составляет патогенетическую основу современной интравитреальной терапии.

Анти-VEGF препараты (ранибизумаб, афлиберцепт, бевацизумаб) в настоящее время рассматриваются как терапия первой линии при ТВС, осложненном макулярным отеком.

Наличие клинически значимого макулярного отека (КЗМО), ассоциированного с ТЦВС или ТВЦВС, подтвержденного данными ОКТ и приводящего к снижению максимально корригированной остроты зрения ниже 0,8 (20/25) и отсутствие абсолютных противопоказаний к процедуре интравитреальной инъекции (активная инфекция век и глазной поверхности, тяжелый увеит) являются показанием к ИВИ.

Решение о начале интравитреальной терапии принимается на основании комплекса диагностических критериев:

Визометрия (снижение максимально корригированной остроты зрения) является количественным критерием эффективности и целесообразности лечения.

ОКТ является «золотым стандартом» для верификации, количественной оценки и мониторинга макулярного отека и позволяет точно измерить толщину сетчатки в центральной зоне.

ФАГ имеет первостепенное значение для определения перфузионного статуса (ишемический/неишемический тип) и выявления зон капиллярной неперфузии.

Крупные многоцентровые исследования, такие как BRAVO и CRUISE (для ТВЦВС и ТЦВС соответственно) доказали высокую эффективность анти-VEGF терапии в регрессии макулярного отека при значительном улучшении остроты зрения по сравнению с контрольными группами наблюдения.

Кортикостероиды (инъекции суспензии триамцинолона, биоразлагаемый имплант с дексаметазоном – Озурдекс) являются мощными противовоспалительными средствами, ингибирующими VEGF. Основным показания к интравитреальному введению кортикостероидов является макулярный отек, рефрактерный к терапии анти-VEGF препаратами (в случаях, когда после нескольких инъекций анти-VEGF не достигается значимых результатов) .

У пациентов с удаленным хрусталиком риск стероид-индуцированной катаракты отсутствует, что делает кортикостероиды предпочтительным выбором в отдельных клинических ситуациях.

Важным преимуществом стероидов является наличие сопутствующего воспалительного компонента (например, увеит), где их противовоспалительный эффект является крайне желательным.

Исследование GENEVA подтвердило эффективность импланта с дексаметазоном при макулярном отеке вследствие ТВС, продемонстрировав быстрое уменьшение отека, хотя и с необходимостью контроля внутриглазного давления.

Ограничения и мониторинг.

Терапия кортикостероидами сопряжена с высоким риском развития побочных эффектов, требующих тщательного динамического наблюдения. Это повышение внутриглазного давления (стероид-индуцированная офтальмогипертензия) и прогрессирование катаракты.

Неинфекционный увеит заднего сегмента глаза

Задний увеит представляет собой воспалительный процесс, вовлекающий хориоидею, сетчатку и зрительный нерв. Одним из наиболее частых и клинически значимых осложнений заднего увеита является макулярный отек, который служит основной причиной стойкого снижения зрительных функций у данной категории пациентов. Традиционная системная иммуносупрессивная терапия, оставаясь краеугольным камнем лечения, не всегда обеспечивает достаточный локальный контроль воспаления в макулярной области. Интравитреальная терапия при задних увеитах представляет собой целенаправленный метод доставки лекарственных средств, позволяющий достичь терапевтических концентраций препаратов в витреальной полости и тканях заднего отрезка глаза, минимизируя системные побочные эффекты.

Развитие макулярного отека при задних увеитах обусловлено комплексным взаимодействием воспалительных и сосудистых факторов. Здесь присутствует клеточная инфильтрация, сопровождающаяся миграцией иммунокомпетентных клеток в стекловидное тело и сетчатку поддерживает хроническое воспаление.· Имеет значение цитокиновый каскад, с повышенной продукцией провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α), что приводит к нарушению гемато-ретинального барьера. Воспалительные медиаторы стимулируют экспрессию vascular endothelial growth factor (VEGF), что усиливает сосудистую проницаемость. Указанные патогенетические механизмы обосновывают применение двух основных классов препаратов для интравитреального введения: кортикостероидов и ингибиторов VEGF.

Помимо показаний, связанных с развитием макулярного отека и активного воспаления, в качестве относительные показаний к ИВИ можно рассматривать подготовку к хирургическому вмешательству (витрэктомия) при наличии воспалительного процесса, а также латентное течение макулярного отека с сохранением сниженных зрительных функций на фоне системной ремиссии увеита.

При неинфекционных увеитах с макулярным отеком, при доминировании в клинической картине воспалительного компонента, препаратом выбора является имплант продолжительного действия с дексаметазоном (Озурдекс 0.7 мг). Пролонгированное высвобождение из него действующего вещества – мощного синтетического кортикостероида, происходит постепенно, в течение до 6 месяцев. В исследованиях MEHMO и HURON Озурдекс продемонстрировал значительное улучшение остроты зрения и уменьшение толщины сетчатки.

Триамцинолона ацетонид чаще используется как препарат второй линии в связи с меньшей продолжительностью действия и более высоким риском повышения ВГД. Дозировка 2-4 мг в 0.1 мл, а продолжительность действия 2-3 месяца.

При использовании флуоцинолона ацетонида (имплантат 0.19 мг), в качестве фактора риска рассматривается высокая частота развития глаукомы и катаракты.· Однако он характеризуется сверхпролонгированным действием (до 36 месяцев) и используется при хронических рецидивирующих формах увеита с макулярным отеком.

Ингибиторы VEGF чаще используются как адъювантная терапия в комбинации с кортикостероидами. Они вызывают снижение сосудистой проницаемости за счет блокады синтеза VEGF и используются преимущественно при макулярном отеке с выраженным экссудативным компонентом. Эти препараты имеют более быстрое начало действия, но требуют частых инъекций.

В большинстве случаев увеит-ассоциированного макулярного отека препаратами первого выбора являются кортикостероиды в связи с их активной способностью подавлять воспаление. Выбор конкретного препарата зависит от ряда факторов: наличия или отсутствия собственного хрусталика и от характера течения заболевания (острое/подострое и хроническое/рецидивирующее).

Ингибиторы VEGF активнее применяются при наличие сопутствующей неоваскуляризации, при имеющихся противопоказаниях к кортикостероидам, а также при недостаточном ответе на кортикостероидную терапию.

Эндофтальмиты

Особое место среди показаний к интравитреальной терапии занимают эндофтальмиты. Гнойное воспаление внутренних структур глаза возникает в результате бактериального или грибкового инфицирования после интраокулярных хирургических вмешательств, травм или после инъекционной терапии. Введение антибиотиков и/или противогрибковых препаратов непосредственно в стекловидное тело позволяет создать необходимую терапевтическую концентрацию в очаге инфекции и является неотложной мерой, направленной на сохранение анатомической целостности и зрительных функций глаза. Показания к ИВИ антибиотиков и антифунгицидных препаратов включают наличие гипопиона, выраженный витреит и положительный результат посева. Интравитреальная инъекция проводится на фоне системной антибактериальной терапии, а при необходимости – дополняется витрэктомией.

Кистозный макулярный отек (КМО)

КМО – это клинико-морфологический вариант макулярного отека, характеризующийся образованием интраретинальных кистоподобных пространств в результате накопления жидкости, преимущественно в наружном плексиформном и внутреннем ядерном слоях сетчатки. Распространенность КМО варьирует в зависимости от этиологии: при окклюзии ветвей центральной вены сетчатки он развивается в 15-30% случаев, при диабетической ретинопатии – в 5-15%, при увеитах – до 30%. В послеоперационном периоде после удаления катаракты и имплантации ИОЛ, псевдофакичный КМО встречается в 1-2% случаев после неосложненной факоэмульсификации. КМО может быть при болезни Ирвина-Гасса (идиопатический псевдофакичный КМО), васкулитах сетчатки, при пигментных ретинитах.

В основе патогенеза КМО лежит нарушение гемато-ретинального барьера с последующим накоплением жидкости в слоях сетчатки. Для диагностики КМО золотым стандартом является ОКТ. К характерным признакам КМО относятся изменение архитектоники слоев сетчатки, появление интраретинальных гипорефлективных пространств, утолщение сетчатки с потерей фовеальной депрессии, наличие гиперрефлективных перегородок между кистами. ФАГ демонстрирует позднее накопление красителя в виде "лепестков цветка".

Легкая степень КМО характеризуется единичными кистами, толщина сетчатки при этом <400 мкм. Средняя степень характеризуется появлением множественных кист, толщина сетчатки при этом 400-600 мкм. Тяжелая степень КМО, характеризуется наличием сливных кист с толщиной сетчатки >600 мкм и возможными ламеллярные разрывами.

Критериями эффективности лечения при КМО является улучшение контрастной чувствительности; уменьшение толщины сетчатки на ≥30%; редукция количества и размеров кист; восстановление фовеальной конфигурации; улучшение остроты зрения на ≥5 букв, уменьшение метаморфопсий.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация

При миопии высокой степени применение анти-VEGF препаратов показано при наличии хориоидальной неоваскулярной мембраны, при стойком снижении зрения, появлении метаморфопсий, наличии субретинальной жидкости и фовеального поражения сетчатки.

В отдельных случаях вопрос применения анти-VEGF препаратов также может рассматриваться при добавлении клинической картины хронической центральной серозной хориоретинопатии сопровождающейся персистирующей экссудацией и снижением остроты зрения. Показания для ИВИ в этих ситуациях основаны на данных ОКТ и на отсутствии эффекта от фотодинамической терапии.

Состояния после хирургического вмешательства с осложнёнными формами отслойки сетчатки.

В послеоперационном периоде, особенно при витрэктомии с удалением мембран или с использованием тампонады витреальной полости, также возможно профилактическое или интравитреально введение кортикостероидов или антибактериальных препаратов. Показания к ИВИ формулируются при наличии риска воспаления, пролиферативной витреоретинопатии или при наличии рецидивирующего отёка макулы.

Инфильтративные опухоли и вторичная неоваскуляризация при опухолях.

В отдельных онкологических случаях (например, при увеальной меланоме, при хориоидальных метастазах) интравитреальное введение кортикостероидов или анти-VEGF препаратов может использоваться как компонент паллиативной терапии при наличии вторичных ретинальных отёков приводящих к нарушению зрения. Однако, такие ситуации требуют дифференцированного подхода, поскольку нельзя исключить, что негативными последствиями некорректно сделанной ИВИ может быть диссеминация опухолевых клеток.

Во многих случаях интравитреальное введение препаратов становится частью комбинированной терапии, дополняя лазерное и хирургическое лечение или фотодинамическую терапию.

Важно учитывать, что показания к применению интравитреальной терапии определяются не только нозологическим диагнозом, но и морфофункциональными характеристиками глаза, подтверждаемыми ОКТ, флуоресцентной ангиографией и другими методами прямой или приборной визуализации. Окончательное решение о назначении инъекционной терапии должно основываться на комплексной оценке клинической картины, на прогностических факторах, а кроме того – на доступности соответствующего препарата.

Противопоказания и ограничения применения интравитреальной терапии

Несмотря на высокую эффективность и широкое клиническое применение интравитреальное введение лекарственных препаратов, как и любой инвазивный метод, имеет ряд противопоказаний и ограничений.

К числу абсолютных противопоказаний к ИВИ относятся острые воспалительные и инфекционные процессы в глазу и окружающих тканях (кератит, конъюнктивит, блефарит), выраженный склеральный или орбитальный целлюлит. Интравитреальное введение препарата на фоне активного воспаления повышает риск прогрессирования патологического процесса и развития эндофтальмита. Проведение интравитреальных инъекций противопоказано при наличии открытых ран глазного яблока, несформированного рубца после полостных операций и нестабильного состояния заднего сегмента глаза в сочетании с витреоретинальными разрывами.

Имеются относительные противопоказания, зависящие от особенностей протекания фонового патологического процесса или требующие коррекции перед ИВИ, к которым относятся: глаукома с некомпенсированным ВГД или наличие анатомической предрасположенности к закрытоугольной глаукоме; значительное помутнение оптических сред (катаракта, гемофтальм), препятствующее визуализации заднего сегмента глаза и динамическому мониторингу состояния сетчатки.

К относительным противопоказаниям относятся соматические заболевания: инфаркт миокарда, инсульт, декомпенсация сердечной недостаточности, неконтролируемая артериальная гипертензия и наличие острых инфекционных состояний. В этом случае сроки операции определяются врачом по критериям оценки общего состояния пациента.

Противопоказанием к проведению интравитреальной терапии является наличие аллергической реакции на препарат или его компоненты.