Полная версия:
Интравитреальная терапия (Руководство для врачей)
Алексей Ермолаев, Валерий Бакуткин
Интравитреальная терапия (Руководство для врачей)
Рецензия проф. Н.Н.Пивоварова
Интравитреальная терапия – одно из наиболее динамично развивающихся направлений современной офтальмологии, которое за два последних десятилетия революционизировало подходы к лечению целого ряда заболеваний заднего отрезка глаза.
Ценность данного руководства составляет его комплексный подход к изучаемому вопросу. Авторы уделили внимание не только техническим аспектам проведения интравитреальных инъекций, но и рассмотрели широкий спектр сопутствующих вопросов, что делает издание практически ориентированным.
Помимо этого, в книге рассмотрены вопросы алгоритмов ведения пациентов, особенностям баланса ВГД в постинъекционном периоде, уделено внимание психологическим аспектам работы с пациентами с прогрессирующим снижением зрения, нуждающимися в регулярном проведении интравитреальных инъекций. Важен раздел "стоимость – эффективность" лечения, который поможет организаторам здравоохранения переосмыслить подходы к интравитреальной терапии с учетом экономических ограничений.
Помимо этого, авторы попробовали заглянуть в завтрашний день интравитреальной терапии, когда придет время для персонифицированных протоколов лечения.
Представленное руководство для врачей является качественным профессиональным изданием, которое заполняет существующую лакуну в российской офтальмологической литературе.
Профессор, доктор медицинских наук Пивоваров Н.Н.
Оглавление
Оглавление
Рецензия Н.Н. Пивоварова, профессора, д.м.н.
Оглавление
Введение
1. Этапы развития интравитреальной терапии
2. Актуальность и значение интравитреальной терапии в современной офтальмологии
3. Анатомо-физиологические основы интравитреального введения лекарственных препаратов
4. Основные показания к интравитреальной терапии
5. Противопоказания и ограничения для применения интравитреальной терапии
6. Препараты для интравитреального введения: характеристика, особенности выбора
7. Клиническое обследование при подготовке к интравитреальным инъекциям
8. Обследование пациента и персонифицированный цифровой помощник для интравитреальной терапии
9. Cтратегии интравитреальной терапии
– Стратегия фиксированного режима
– Стратегия «treat-and-extend» (T&E)
– Стратегия «Pro Re Nata» (PRN)
– Выбор между T&E и PRN
10. Особенности психологической подготовки пациентов для проведения интравитреальной терапии
11. Прединъекционная подготовка
12. Оснащение для интравитреальной терапии
13. Анестезия при проведении интравитреальных инъекций
14. Варианты выполнения интравитреального введения препаратов
15. Возможные ошибки в процессе интравитреального введения препаратов
16. Комплексное наблюдение за пациентами в процессе длительной интравитреальной терапии
17. Повторные курсы интравитреальной терапии
18. Сопутствующая терапия после интравитреального введения препаратов
19. Гидродинамические изменения в глазах при интравитреальных инъекциях
20. Функциональные результаты интравитреальной терапии и экономическая эффективность
21. Подготовка персонала для интравитреальной терапии
22. Цифровые технологии и искусственный интеллект в интравитреальной терапии и симуляционное обучение
Список литературы
Приложения
Введение
За последние десятилетия интравитреальная терапия стала одним из наиболее значимых разделов офтальмологии, совершившая настоящую революцию в лечении заболеваний заднего сегмента глаза. От первых экспериментальных попыток внутриглазного введения антибиотиков до внедрения современных анти-VEGF препаратов и генно-терапевтических платформ прошла целая эпоха. История развития этого метода отражает стремительное развитие офтальмологической науки, как с научно-технологической, так и с клинической точки зрения.
Появление препаратов для интравитреального введения изменило структуру оказания офтальмологической помощи пациентам с ранее неизлечимыми заболеваниями, такими, как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), диабетический макулярный отёк, тромбоз вен сетчатки и неинфекционные увеиты. Прямое введение препарата в витреальную полость позволяет обойти гемато-офтальмический барьер препятствующий проникновению лекарств из системного кровотока в сетчатку. Благодаря этому обеспечивается высокая локальная концентрация действующего вещества в витреальной полости и соответственно, высокая эффективность его терапевтического воздействия.
Сферы и объемы применения интравитреальной терапии имеют неуклонный рост. По оценкам экспертов, ежегодно во всём мире выполняются десятки миллионов интравитреальных инъекций. Препараты для интравитреальных инъекций (ИВИ) становятся доминирующим сегментом фармакоэкономики в офтальмологии. Вместе с этим, растут требования к стандартизации методики, к обоснованию показаний, к рациональному выбору препаратов, снижению побочных эффектов и к оценке долгосрочной эффективности. В этих условиях возникает необходимость систематизации знаний о анатомо-физиологических основах и механизмах действия препаратов, принципах их правильного использования и современных технологиях доставки препарата.
Текст монографии основан на клинических рекомендациях, консенсусно принятых профессиональным сообществом и структурированых в соответствии с современной классификацией заболеваний.
Особое внимание уделено вопросам безопасности пациентов, а также психологическим аспектам интравитреальной терапии. Представлены практические рекомендации по организации, оснащению и подготовке специалистов, а также по информационному обеспечению с использованием современных технологий.
Монография предназначена, как для офтальмологов, уже применяющим интравитреальную терапию в своей практике, так и для врачей, начинающих осваивать этот метод, для преподавателей, ординаторов, студентов, научных сотрудников, фармацевтов, организаторов здравоохранения, исследователей и для всем заинтересованных лиц. Авторы представили краткий анализ мирового опыта применения интравитреальных инъекций (ИВИ) и результаты собственных исследований, а также анализ направлений дальнейшего развития интравитреальной терапии, в том числе с использованием персонифицированных стратегий лечения глазных заболеваний основанных на интеграции фармацевтических, технологических и информационных технологий.
Проф. Валерий Васильевич Бакуткин,
д.м.н. Алексей Павлович Ермолаев
Сведения об авторах
Бакуткин Валерий Васильевич, офтальмолог, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный изобретатель РФ, член Международной ассоциации искусственного интеллекта, член Международного общества биофотоники, член Ученого совета по защите диссертаций "Медицинская биофизика" Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского. Окончил Саратовский медицинский институт, ординатуру по офтальмологии. Работал заведующим центром лазерной микрохирургии глаза. После защиты кандидатской диссертации в военно-медицинской академии в Санкт Петербурге был там ассистентом кафедры глазных болезней. В 1994 году защитил докторскую диссертацию в НИИ глазных болезней им. Гельмгольца (Москва) по тематике лазерной микрохирургии. В том же году стал профессором и заведующим кафедрой глазных болезней Саратовского медицинского университета. Одновременно являлся главным врачом клиники глазных болезней Саратовского медицинского университета. Руководил отделом превентивной медицины НИИ гигиены труда. Более 200 опубликованных работ, монография «Исследование зрачковых реакций в медицинской практике», руководство 16 диссертационными работами. Являлся руководителем проектов Российского фонда фундаментальных исследований «Методы построения быстродействующих алгоритмов распознавания переднего отдела глаза и зрачковых реакций человека для их автономного использования на мобильных устройствах», «Интеллектуальная лазерная система для хирургии глаза». Руководил проектами Фонда содействия инновациям «Разработка и изготовление аппаратно-программного комплекса и интернет сервиса с использованием нейронных сетей для пациентов с эндокринной офтальмопатией», «Разработка и изготовление аппаратно-программного комплекса и интернет сервиса с использованием нейронных сетей для исследования полей зрения»
Участие в образовательной деятельности. Курс: «Применение аппаратно-программного комплекса цифровой биомикроскопии глаза в клинической практике». Медицинский институт им И.М.Евдокимова г.Москва
Ермолаев Алексей Павлович, врач-офтальмолог, доктор медицинских наук. До 2019 г. работал в должности ведущего специалиста отдела глаукомы НИИ глазных болезней им. М.М.Краснова объединенного с кафедрой глазных болезней Первого Московского медицинского государственного университета им. И.М. Сеченова. Кандидатская диссертация (1997) была посвящена реконструкции хрусталиковой сумки для имплантации ИОЛ при посттравматических катарактах. Докторская диссертация (2011) посвящена рефрактерным формам глауком – патогенезу стойкого повышения ВГД и хирургическому лечению, направленному на дренирование витреальной полости. Помимо активной клинической и хирургической работы занимается многочисленными научными проектами связанными с поиском новых решений в клинической и фундаментальной офтальмологии. Является автором 4 монографий, многочисленных научных публикаций и докладов на Российских и международных конференциях, обладатель 17 патентов Российской Федерации. Член Европейской ассоциации исследователей зрения и глаза (EVER), лауреат Специального гранта Российского глаукомного общества за лучшую научную работу 2013 г. и почетных дипломов многочисленных конференций.
Занимается педагогической работой, связанной с обучением глазных врачей. Ученики А.П. Ермолаева возглавляют глазные отделения и клиники в различных городах России и успешно работают за границей.
Автор и ведущий научно-популярного YouTube портала «Алексей Ермолаев – Все про зрение»
Этапы развития интравитреальной терапии
В настоящее время интравитреальное введение лекарственных препаратов является наиболее эффективным и широко применяемым методом лечения для широкого спектра заболеваний. Это связано с тем, что при интравитреальном введении препаратов удается таргетно доставлять препараты к сетчатке, минуя гематоофтальмический барьер.
Впервые введение разнообразных субстанций в полость стекловидного тела описано ещё в начале XX века, когда Ohm (1911) осуществил интравитреальное введение воздуха с целью лечения отслойки сетчатки (цитир. По González, 2022). Однако широкое практическое использование интравитреальных инъекций (ИВИ) возникло значительно позже, по мере развития методов витреоретинальной хирургии и фармакотерапии (Martin, 2018).
До начала активного использования витреоретинальной хирургии проводилось интравитреальное введение протеолитических ферментов, таких как лекозим и хемотрипсин (Полунин и Ларюхина, 1982) с целью попыток рассасывания гемофтальмов и витреальных синехий, что нашло применение в отдельных клиниках России (Бойко и соавт., 2003, 2008). По мере совершенствования витреоретинальной хирургии и увеличения безопасности витрэктомии, методика терапии при помощи протеолитических ферментов потеряла значительную часть своей актуальности из-за недостаточной предсказуемости (Machemer, 1971; 1979).
Началом эпохи более активного применения интравитреальной терапии можно считать разработку и клиническое внедрение систем длительной локальной доставки противовирусных препаратов. Имплантат Vitrasert (ganciclovir) продемонстрировал преимущества пролонгированной доставки при цитомегаловирусном ретините, что подтвердили рандомизированные исследования (Musch et al., 1997).
Параллельно было зарегистрировано интравитреальное применение антивирусного средства фомивирсен (Vitravene), которое было одобрено FDA в 1998 году для лечения CMV-ретинита (FDA, 1998). Развитие этих технологий заложило основу для создания новых систем пролонгированной доставки и повлияло на клиническую практику по всему миру (Martin, 2018; Peyman, 2009).
Первые опыты интравитреального применения кортикостероидов относятся к экспериментальным работам середины и конца 1970-х годов, когда Graham и Peyman в экспериментах вводили дексаметазон для лечения индуцированного эндофтальмита (Graham & Peyman, 1974), а Machemer и соавторы использовали интраокулярные стероиды для подавления клеточной пролиферации и для предотвращения персистирующего пролиферативного процесса (Machemer, 1979).
В последующие десятилетия (особенно с конца 1990-х – начала 2000-х годов), получило широкое распространение интравитреальное применение кортикостероидов (триамцинолон, дексаметазоновые и флуоцинононовые имплантаты) для лечения макулярных отёков различной этиологии и неинфекционных увеитов (Sarao et al., 2014; Haller et al., 2010).
К новым направлениям также относится фармакологический витрэолизис – применение протеолитических ферментов для индуцирования задней отслойки стекловидного тела и разрушения витреомакулярных тракций. Примером такой терапии стал микроплазмин (ocriplasmin), эффективность и безопасность которого были продемонстрированы в III фазе исследования MIVI‑TRUST (Stalmans et al., 2012).
Применения интравитреальных инъекций при инфекционных, вирусных и дегенеративных заболеваниях заднего отрезка глаза, а также исследования по протеолитической и фибринолитической терапии гемофтальма нашли достойное отражение в российской офтальмологической литературе. Важное место здесь имеют консенсусные решения отечественных экспертных советов и результаты опросов офтальмохирургов, поскольку они отражают адаптацию российских реалий к мировой практике и обсуждают локальные особенности инфекционной патологии и логистики лечения (Бикбов М.М. 2015; Будзинская М.В., Педанова Е.К. 2018; Коротких с соавт., 2019; Нероев с соавт.., 2020).
Применение интравитреальных инъекций при инфекционных и вирусных заболеваниях заднего отрезка глаза включает, как прямые интраокулярные антимикробные и антивирусные препараты, так и имплантационные решения для пролонгированной доставки препарата. Благодаря этому, удается обойти гематоофтальмический барьер, что дает возможность локально поддерживать необходимую терапевтическую концентрацию препарата в сетчатке и снизить системную токсичность лечения (Musch et al., 1997; FDA, 1998).
Благодаря анти‑VEGF терапии удалось радикально улучшить прогноз для пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией, с диабетическим макулярным отёком и с венозными тромбозами сетчатки, что позволило обеспечить значимый рост числа пациентов с сохраненным зрением (Rosenfeld et al., 2006; Heier et al., 2012).
Дополнительно следует отметить, что протеолитическая терапия, которую можно рассматривать как один из первых шагов применения интравитреальной терапии для рассасывания гемофтальмов и разрыва витреальных синехий (Полунин и Ларюхина, 1982; Бойко и соавт., 2008), в последнее время вновь привлекает внимание офтальмологов. Это связано с использованием препаратов в виде более селективных и контролируемых агентов (ocriplasmin) и перспективных наноформул, потому что они обещают снизить риск осложнений и расширить показания к фармакологическому вмешательству без операции (Stalmans et al., 2012; Hasan et al., 2022).
В историческом аспекте интравитреальная терапия прошла путь от единичных экспериментальных инъекций и плохо прогнозируемых попыток ферментативного лечения до формирования комплексной клинической дисциплины с широким арсеналом препаратов и методов пролонгированной доставки препаратов. Сегодня это направление сочетает в себе проверенную практику антивирусной и антибактериальной локальной терапии, анти‑VEGF и стероидную фармакотерапию, а также активно развивающуюся область протеолитической и генно-ориентированной терапии. Большое значение имеет развитие разработки систем целевой доставки лекарств (DDS/drug delivery systems) и развития комбинированных подходов (Martin, 2018; Peyman, 2009).
Важно отметить, что дальнейшее развитие интравитреальной терапии будет определяться прогрессом в области персонализированной медицины, развитием цифровых помощников, использующих возможности искусственного интеллекта, что также представлено в данной монографии.
Актуальность и значение интравитреальной терапии в современной офтальмологии
Высокая клиническая эффективность, целенаправленное действие и минимизацией системных побочных эффектов определили актуальность интравитреальной терапии и ее востребованность.
По данным Американской академии офтальмологии (AAO), в 2022 году в США было выполнено более 8 миллионов интравитреальных инъекций, что на 12 % больше по сравнению с 2019 годом. Наиболее частыми показаниями для интравитреальных инъекций остаются возрастная макулярная дегенерация (влажная/неоваскулярная формы), диабетический макулярный отёк и тромбозы вен сетчатки.
Аналогичные темпы роста развития интравитреальной терапии имеются в европейских странах, прежде всего Германии, Великобритании, Франции, в которых интравитреальная терапия стала стандартом для амбулаторного лечения пациентов с данными заболеваниями.
В Российской Федерации статистика по интравитреальным инъекциям в открытых источниках представлена недостаточно, однако косвенно рост применения метода подтверждается расширением перечня зарегистрированных в России анти-VEGF препаратов, включением соответствующих клинических рекомендаций в приказы Минздрава РФ и увеличением числа дневных стационаров, выполняющих данную процедуру в рамках ОМС.
Факторами, определяющими увеличение объёма интравитреальной терапии, являются:
–старение населения и соответственно, рост возрастных заболеваний сетчатки;
–распространённость сахарного диабета и гипертонической болезни;
–расширение показаний к применению анти-VEGF препаратов;
–верифицированная высокая эффективность метода для сохранения и/или восстановления зрения;
–сравнительно низкий риск опасных осложнений при интравитреальных инъекциях (при соблюдении протоколов).
С учётом того, что большинство схем интравитреальной терапии предполагают многократные инъекции, а в ряде случаев – пожизненное применение лечения и последующее динамическое наблюдение, возрастает нагрузка на офтальмологическую службу. Это создает необходимость совершенствования всей структуры интравитреальной терапии.
В последние годы сформировались основные технологические тенденции в развитии интравитреальной терапии. К ним относятся разработка пролонгированных форм препаратов, позволяющих снизить частоту интравитреальных инъекций (имплантаты с контролируемым высвобождением действующего вещества, такие как Ozurdex, Iluvien), и применение инъекционных суспензий длительного действия. Развивающаяся интеграция биоинженерных систем доставки, наночастицы, липосомы, полимерные матрицы и гидрогели, обеспечивают более предсказуемый фармакокинетический эффект и таргетированное воздействие лекарственного вещества.
Большие перспективы имеет появление препаратов для генетической терапии, направленных на устойчивую экспрессию антиангиогенных факторов (например, рЕГФ-ингибиторов), при использовании которых может быть достаточно однократного введения препарата в витреальную полость.
Активно развиваются персонализированные схемы лечения с использованием цифрового мониторинга, OКT-контроля и алгоритмов на основе искусственного интеллекта, которые позволяют оптимизировать частоту и дозировку инъекций.
На уровне организации здравоохранения, наблюдается все более широкое распространение кабинетов, оснащённых по типу миниоперационных, в которых возможно проведение ИВИ. Также важным этапом является развитие телемедицинского сопровождения и автоматизированных регистров учета пациентов при интравитреальной терапии. Учитывая нарастающую потребность в проведении интравитреальных инъекций, возникает проблема подготовки медицинского персонала, создание новой структуры обучения с использованием симуляционных хирургических методов. Учитывая вышесказанное можно заметить, что интравитреальная терапия все больше превращается в самостоятельное, перспективное, комплексное научно-клиническое направление.
Анатомо-физиологические основы интравитреального введения лекарственных препаратов
Метод интравитреального введения лекарственных препаратов основан на целенаправленной доставке фармакологически-активных веществ в витреальную полость в обход гематоофтальмического барьера.
Далее представлены данные о строении стекловидного тела, которые непосредственно имеют отношение к интравитреальной терапии.
Стекловидное тело, заполняющее витреальную полость, в зависимости от индивидуальных анатомических особенностей, составляет до 80 % от объёма глазного яблока и имеет сложную анатомо-физиологическую структуру. В соответствии с концепцией J.Worst (“cisternal anatomy”), СТ представляет собой специфическую систему цистерн и каналов, обеспечивающую направленное движение жидкости внутри витреальной полости от цилиарного тела в сторону заднего сегмента глаза.
Благодаря высокой осмотической активности гиалуроновая кислота, составляющая около 1 % от массы стекловидного тела удерживает весь на себе остальной объем стекловидного тела, состоящий из воды.
СТ окружено гиалоидной мембраной, которая спереди контактирует с задней капсулой хрусталика, а во всех других отделах – с внутренней пограничной мембраной сетчатки.
С возрастом, а также в результате различных заболеваний в СТ происходят изменения, которые проявляются разжижением в одних участках стекловидного тела (витреосинхизис), с одновременными процессами его уплотнения (витреосинерезис) в других. Клинически, это проявляется формированием задней отслойки стекловидного тела (ЗОСТ). Достаточно часто формирование ЗОСТ происходит спонтанно. В возрасте старше 70 лет ЗОСТ наблюдается в подавляющем числе случаев.
При выборе траектории введения иглы внутрь витреальной полости в процессе ИВИ принципиальное значение для обеспечения безопасности процедуры имеет правильный выбор анатомических ориентиров. Сращение передних периферических отделов СТ с плоской частью цилиарного тела очень плотное и их отслоение друг от друга в этой зоне может происходить только в результате травмы или хирургического вмешательства. Эта зона называется "базисом стекловидного тела». Кровоснабжение цилиарного тела в зоне базиса СТ весьма незначительное, что связано с необходимостью уменьшения риска разрывов сосудов при контракционных нагрузках которые постоянно имеются в зоне фиксации СТ при движении глаз. Поэтому вероятность кровотечений в этой зоне незначительная. Для интравитреальных инъекций это имеет большое практическое значение.
Таким образом, оптимальным местом для инструментального вхождения в витреальную полость является область плоской части цилиарного тела в зоне, расположенной на расстоянии 3,5–4 мм от лимба.
Для технического выполнения ИВИ также важно учитывать особенность локального распределения в цилиарном теле болевых рецепторов – от очень большого их количества в зоне короны цилиарного тела, до почти полного отсутствия в периферических отделах плоской части цилиарного тела. Это позволяет хирургическим инструментам и иглам проходить через плоскую часть цилиарного тела практически безболезненно, в то время как травмирование короны цилиарного тела может вызывать сильную боль. Более детально эти аспекты будут рассмотрены в разделе, посвященном анестезии при ИВИ.
Одним из ключевых физиологических факторов для обоснованности интравитреальной терапии является наличие гематоофтальмического барьера, который ограничивает проникновение некоторых химических веществ из кровеносного русла внутрь глазного яблока. Процесс распределения лекарственного вещества внутри витреальной полости после ИВИ зависит от физико-химических свойств препарата, степени его ионизаци, липофильности, взаимодействия с внеклеточным матриксом и от исходного состояния стекловидного тела.
После проведения витрэктомии процесс распределения лекарственного препарата внутри глаза изменяется. Схожая картина наблюдается в глазах с высокой миопией, при которой имеется увеличенный объем витреальной полости и в облигатном порядке присутствует ЗОСТ. Для внесения корректировки в лечение таких глаз, целесообразно использовать персонифицированный подход, разговор об этом пойдет дальше.
Знание анатомо-физиологических основ интравитреального введения лекарственных препаратов является необходимым условием для их обоснованного и безопасного клинического применения, для разработки новых терапевтических схем при использовании ИВИ и для оценки рисков, связанных с фармакологическим воздействием препаратов на структуры заднего сегмента глаза.
