Согласованные рекомендации Американского фонда кистозного фиброза (муковисцидоза) и Европейского общества кистозного фиброза по лечению микобактериоза у пациентов с кистозным фиброзом

Основными факторами риска для развития у пациентов с заболеваниями легких, вызванными MAC, устойчивости к кларитромицину являются макролидная монотерапия и предыдущее лечение макролидами с несоответствующими дополняющими препаратами. Поэтому, необходимо незамедлительно прекратить прием макролидов (обычно прописываемых в качестве противовоспалительных препаратов при MB) после выделения микобактерий, при этом макролиды никогда не должны прописывать для лечения заболеваний легких, вызванных MAC, без двух соответствующих дополняющих препаратов.

Макролидная терапия обычно не рекомендована при заболеваниях легких, вызванных MAC, при устойчивости к кларитромицину26, однако макролиды могут оказывать благоприятное влияние на течение MB благодаря своим не антибиотическим свойствам. Кларитромицин-устойчивые штаммы у пациентов с заболеваниями легких, вызванными MAC, могут эрадицироваться при лечении парентеральным аминогликозидом, рифамицином (обычно рифабутином) и этамбутолом в сочетании с одним или несколькими дополняющими препаратами (учитывая небольшое количество данных практических рекомендаций)26, 126, 144, такими как хинолон или клофазимин. Рифабутин может давать положительный эффект при лечении пациентов с заболеваниями легких, вызванными кларитромицин-устойчивыми MAC, однако часто проявляются побочные действия (особенно, патологическое изменение крови, расстройство желудочно-кишечного тракта, полиартралгия), которые требуют снижения дозы или полной остановки лечения156,158. Для отдельных пациентов с локальной бронхоэктатической болезнью тяжелой формы может потребоваться хирургическая резекция, однако эта процедура не подходит для пациентов с MB из-за большой вероятности распространения бактерий MAC.

Офтальмологическая токсичность, вызванная этамбутолом (неврит зрительного нерва или ретро-бульбарный неврит) может быть представлена в виде нечеткости зрения, уменьшения остроты зрения, центральной скотомы, нарушения восприятия красно-зеленых цветов, дефектов периферического зрения. Офтальмологическая токсичность была выявлена у 6 % пациентов без MB с заболеваниями легких, вызванными MAC, которые получали этамбутол в дозировке 25 мг/кг/день за первые 2 месяца, а затем 15 мг/кг/день в течение оставшегося периода лечения159. Офтальмологическая токсичность с большей вероятностью возникает у пациентов с заболеваниями легких, вызванными MAC, чем у пациентов с туберкулезом, получающих лечение, ввиду более длительного проведения терапии. Пациенты, которым прописан этамбутол, должны регулярно проводить оценку четкости зрения, цветовое зрение, однако, визуальные симптомы такого побочного действия часто проявляются до проведения тестов. Поэтому пациенты должны быть предварительно осведомлены о возможных побочных действиях этамбутола, и самостоятельно сообщать об изменениях в зрении, после чего лечение этамбутолом необходимо приостановить до проведения офтальмологического обследования.

Нередко у пациентов с MB изолируется более одного вида НТМБ630. В таких случаях, рекомендуется проводить микробиологическое исследование для определения того, какая/какие из микобактерий выделяются постоянно, и какая/какие являются причиной появления заболевания. Заболевания легких, вызванные НТМБ, нередко сочетаются аллергическим бронхолёгочным аспергиллезом и/или высевами грибов рода Aspergillus в мокроте или образцах бронхоальвеолярного лаважа. Поскольку рифамицины ускоряют почечный метаболизм азоловых противогрибковых препаратов, лечение аспергиллеза при заболеваниях легких, вызванных MAC, представляется более сложным. Первый способ – применять рифабутин вместо рифампина (лечение рифабутином сопровождается индукцией печеночных ферментов, относящихся к подсемейству цитохрома Р450) в сочетании с обычными дополняющими препаратами для эрадикации MAC и вориконазолом или позаконазолом, который может быть меньше подвержен действию дополняющих препаратов рифабутина, чем вориконазол, с корректировкой дозировки в соответствии с уровнями концентраций160, 161. При недоступности терапевтического лекарственного мониторинга вместо рифампина может применяться амикацин через небулайзер или клофазимин150.

Лечение: Общие рекомендации

Какой мониторинг необходимо проводить для пациентов с MB, получающих лечение при микобактериозах?

Рекомендация 35: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют посылать образцы свободно отделяемой или индуцированной мокроты пациентов с MB, получающих лечение от НТМБ, на анализ культур НТМБ каждые 4–8 недель в течение всего курса лечения для оценки микробиологического ответа.

Рекомендация 36: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют устанавливать график определения лекарственной интоксикации у пациента (в том числе, ослабления и потери слуха и зрения, нарушения функции почек и печени) в самом начале курса лечения от инфекций, вызванных НТМБ, а потом последовательно реализовывать намеченные обследования по ходу лечения, в соответствии с тем, какие препараты были назначены пациенту.

Рекомендация 37: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проведение компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) легких непосредственно перед началом лечения и в конце курса лечения для оценки рентгенологического ответа.

На протяжение какого срока пациентам с MB, получающим лечение от микобактериоза, требуется прием антибиотиков?

Рекомендация 38: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют продлевать курс антибиотиков для лечения инфекций, вызванных НТМБ на период 12 месяцев после наступления конверсии культуры (которая определяется как три последовательных отрицательных мазка, при этом дата первой отрицательной культуры считается временем наступления конверсии) при условии, что на всем протяжении этих 12 месяцев положительных культур больше обнаружено не было.

Рекомендация 39: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют применять к пациентам, у которых оптимальная терапия против НТМБ не привела к наступлению конверсии, долгосрочную супрессивную терапию антибиотиками.

Лечение: мониторинг действия лекарственных средств (TDM)

Необходимо ли проводить томоденситометрию для пациентов с MB, которые получают лечение при микобактериозе?

Рекомендация 40: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что при введении пациенту амикацина внутривенно или стрептомицина внутривенно, или внутримышечно необходимо контролировать параметры сыворотки крови и регулировать дозу препаратов соответственно для минимизации их ототоксического и нефротоксического действия.

Рекомендация 41: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют проводить анализ параметров сыворотки при назначении других антимикобактериальных препаратов на постоянной основе. Тем не менее, абсорбция поступающих в организм перорально препаратов при MB часто снижается. Таким образом, мониторинг действия лекарственных средств должен проводиться для пациентов, состояние которых не улучшается, несмотря на лечение по рекомендованной лекарственной схеме, а также для тех, кто принимает сопутствующие лекарственные препараты, которые могут вступать в серьезное взаимодействие с анти-НТМБ препаратами.

A. TDM количественно определяет разницу между дозами лекарств, концентрации сыворотки (крови) и клиническую эффективность162, с целью максимального увеличения терапевтического ответа, избегая при этом токсических действий. Возможное преимущество TDM во время проведения лечения микобактериоза у пациентов с MB включает корректировку дозировки лекарственных средств для:

B. Корректировки взаимодействия препаратов, которые могут оказывать негативное влияние на уровни антибиотиков в сыворотке крови: часто при комбинации нескольких препаратов для лечения микобактериоза изменяется их взаимодействие. Рифампин (в большей степени, чем рифабутин) может ускорять метаболизм некоторых лекарственных средств, включая кларитромицин, азитромицин и моксифлоксацин, в то время как рифабутин увеличивает уровни азитромицина и уменьшает уровни моксифлоксацина122,163.

C. Максимизация фармакокинетики/фармакодинамики антибиотиков для увеличения их эффективности: индексы фармакокинетики/фармакодинамики, которые связаны с клинической эффективностью, отличаются у различных противомикробных средств122,164,165. Для оказания большего воздействия такие лекарственные средства, как аминогликозиды и этамбутол требуют максимальных концентраций по отношению к минимальной ингибирующей концентрации патогенов (Сmax/MIC). Ципрофлоксацин и рифампин требуют высокой фармакокинетической кривой или большой площади под кривой «концентрация в плазме-время», более 24 часов при соотношении минимальной ингибирующей концентрации (AUC0-24/MIC), и беталактамные препараты требуют много времени при том, что концентрация продолжает удерживаться выше минимальной ингибирующей концентрации (%Т<МIС). Макролидные препараты, такие как азитромицин, слабо зависят от концентрации и от времени концентрации, однако эти препараты оказывают свое влияние преимущественно внутриклеточно, проникают в ткани, и имеют длительное, устойчивое воздействие благодаря большому периоду полувыведения166.

Преодоления различий в поглощении, распределении, выведении лекарственных средств при MB: Пациенты с MB имеют отличия почечного и непочечного клиренса различных лекарств по сравнению с пациентами без MB, в результате сниженной биодоступности, увеличенного объема распределения и более быстрого клиренса. В дополнение к этому заболевания печени и диабет могут в дальнейшем влиять на метаболизм и абсорбцию лекарств. В последних периодических изданиях были представлены научно обоснованные данные о дозировке различных лекарственных средств для лечения обострений заболеваний легких при MB167,170. Неизвестно, являются ли рекомендованные дозировки лекарственных препаратов применимыми для лечения микоабктериозов, но возможно, что пациентам с MB потребуются большие дозировки антимикобактериальных препаратов.

За исключением аминогликозидов, терапевтический лекарственный мониторинг во время лечения микобактериозов не проводился для пациентов с MB и без него, ввиду отсутствия основательных исследований, однако некоторые эксперты рекомендуют проводить мониторинг антимикобактериальных препаратов в индивидуальном порядке165. В недавнем ретроспективном исследовании была выполнена оценка фармокинетики и фармодинамики 481 пациента с микобактериозом, вызванном MAC122. Максимальные концентрации в сыворотке в пределах референсных/нормальных значений были достигнуты только при приеме этамбутола, кларитромицина, азитромицина, у 52 %, 44 % и 65 % пациентов соответственно. В дополнение к этому редко удавалось получить фармакодинамические значения Cmax/MIC или AUC0-24/ MIC. Тем не менее, эти исследования не были сопоставлены с клиническими результатами.

Согласно другой оценке возможного проведения терапевтического лекарственного мониторинга у 130 пациентов без MB, которые проходили лечение микобактериоза, вызванного MAC, взаимосвязи между уровнем максимальной концентрации в плазме и MIC для кларитромицина, рифампина или этамбутола, и клиническими результатами, не было обнаружено171. Как было установлено ранее, рифампин имеет существенное влияние на уровни кларитромицина; у пациентов, которые получали оба лекарства, была отмечена срединная концентрация в плазме кларитромицина 0.3 цг/мЛ, у пациентов, которые принимали рифабутин, отмечена срединная концентрация в плазме рифабутина 1.8 цг/мЛ, а у пациентов с инфекциями, вызванными М. abscessus (n=60), которые принимали рифампин, отмечен срединный уровень концентрации плазмы 3.8 цг/мл. 97 % пациентов с микобактериозом, вызванным MAC, которые получали ежедневное лечение и 100 % пациентов, которые получали интермиттирующую терапию, достигли 2 цг/мл кларитромицина в плазме. Эксперты сделали заключение, что терапевтический лекарственный мониторинг для лечения заболеваний легких с микобактериозами, вызванными MAC, не может быть эффективным (хотя влияние оптимизации дозы на клинические результаты не подвергалось оценке).

Насколько нам известно, существует только одно исследование серии случаев, опубликованное больше 10 лет назад, о потенциальной роли терапевтического лекарственного мониторинга при MB. У 10 пациентов с MB с микобактериозами и туберкулезом (у 6, вызванного MAC, у 3, вызванного М. abscessus, 1 с туберкулезом) измерялся уровень концентрации препарата в сыворотке крови спустя 2 и 4 часа после приема внутрь препарата164. Мониторинг уровней концентраций в сыворотке крови в два момента времени помогает определить плохую абсорбцию и замедленную абсорбцию. Половина пациентов продемонстрировала недостаточный уровень одного или нескольких препаратов в сыворотке крови, один пациент имел клинические улучшения после корректировки дозы, что привело к желаемому уровню препарата в сыворотке крови. Тем не менее, нескольким пациентам не удалось достичь целевой концентрации в сыворотке крови. Отметим, что в данном исследовании не проводилось сравнение у пациентов с терапевтическим лекарственным мониторингом и без него.

Лечение: Адъювантная терапия и хирургия

В контексте инфекционных заболеваний под адъювантами понимаются лекарственные вещества, повышающие эффективность антибиотиков или усиливающие иммунный ответ172. Был предложен ряд подходов для возможной адъювантной терапии при микобактериозах у пациентов с MB, включая интерферон у (IFNy; или индукторы IFNy) и витамин D. Для направленной доставки препарата в лимфоидные органы используют липосомы, которые тоже можно считать адъювантами. Согласно исследованиям, липосомы были средством доставки амикацина при синегнойной инфекции у пациентов с MB173, оценка этого подхода также была выполнена (clinicaltrials. gov/show/NCTO 1315236) при микобактериозах.

Терапия с применением IFNγ улучшает результаты лечения у пациентов с MB и микобактериозом?

Рекомендация 42: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют назначать интерферон у в качестве вспомогательной терапии при микобактериозах у пациентов с MB.

IFNy играет огромную роль в иммунной защите организма от НТМБ: (1) отсутствие интерферонового сигнала (в результате мутаций174 или нейтрализованных антителами175) приводит к (обычно диссеминированным) микобактериозам у пациентов без MB; (2) вакцинация мышей с недостатком выработки интерферона или рецепторов интерферона приводит к диссеминированным формам микобактериозов176; (3) добавление IFNy к человеческим микрофагам, зараженным в лабораторных условиях НТМБ, увеличивает внутриклеточный лизис через стимуляцию аутофагии43.

У пациентов без MB адъювантная терапия с IFNγ была проанализирована в разных исследованиях177,178. Неконтролируемое исследование IFNγ было проведено у 7 пациентов с предполагаемым первичным иммунодефицитом (три с семейной восприимчивостью к MAC и 4 с идиопатической CD4 лимфопенией) с диссеминированными формами микобактериозов, не поддающимися традиционному лечению антибиотиками177. У всех пациентов было отмечено улучшение состояния при начале подкожного введения интерферона два или три раза в неделю.

В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании с группой плацебо 32 пациента с заболеваниями легких, вызванными НТМБ (30 пациентов с MAC) получали либо IFNy внутримышечно (1х106мЕд) или плацебо один раз в день в течение 4 недель, а затем 3 раза в неделю в течение 20 недель178 в дополнение к ежедневному приему внутрь азитромицина, ципрофлоксацина, этамбутола и рифампина. Первичный результат (комбинированная конечная точка улучшений в симптомах, рентгенологии и микробиологии) был достигнут спустя 6 месяцев у 72 % (13/18) пациентов, которым вводили подкожно IFNy по сравнению с 36 % (5/14) пациентами, получавшими плацебо (р=0.037). Самый большой процент положительного клинического ответа был получен спустя 12 месяцев после завершения лечения. Тем не менее, небольшой размер исследования, использование комбинированных конечных точек и отсутствие микробиологического ответа спустя 6 месяцев после лечения означают, что эти данные необходимо рассматривать с осторожностью.

Более того, три больших исследования (ClinicalTrials.gov Identifiers NCT00001318, NCT00111397 и NCT00043355) с оценкой терапии с применением IFNγ при микобактериозах, остаются неопубликованными или были остановлены (вероятно, из-за отсутствия эффективности), ставя под сомнение роль адъювантной терапии с применением IFNγ.

Добавление витамина D улучшает результаты лечения у пациентов с MB и микобактериозом?

Рекомендация 43: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что добавки витамина D должны назначаться пациентам в соответствии с принятыми на национальном уровне стандартами по лечению MB.

Как известно, витамин D играет важную роль в иммунной защите организма против микобактерий. Применение in vitro витамином D в отношение человеческих макрофагов, зараженных M.tuberculosis, увеличивает вероятность внутриклеточного лизиса (стимулируя выработку антимикробных пептидов179 и аутофагию180). Более того, несколько эпидемиологических исследований показали взаимосвязь недостатка витамина D с рецидивами туберкулеза181182, и микобактериозов71. Тем не менее, интервенционные исследования о добавке витамина D к основному лечению пациентов с активным туберкулезом имеют противоречивые результаты183, исследований о добавке витамина D в качестве адъюванта к лечению микобактериозов не существует.

Следует ли рассматривать хирургическое вмешательство для пациентов MB и микобактериозом?

Рекомендация 44: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют применять резекцию легкого только при крайних обстоятельствах, кроме того подобное решение должно приниматься совместно специалистами по лечению микобактериоза и MB.

Хирургическая резекция широко использовалась при лечении микобактериальной инфекции дыхательной системы для устранения локальных поражений, уменьшения тяжести течения болезни, удаления полостей или поврежденного легкого, в ткань которого может быть затруднено прохождение антибиотиков. Хирургическое вмешательство никогда не использовалось как замена лечения антибиотиками. Рандомизированных исследований хирургических вмешательств при микобактериозах, в любой группе пациентов не проводилось. Несмотря на то, что во многих опубликованных отчетах говорится о резекции легких (пульмэктомия, удаление или иссечение доли легкого) в комбинации с лечением антибиотиками при микобактериозах, многие клинические случаи не включали в себя лекарственные препараты сравнения, поэтому их нельзя рассматривать в качестве объективной оценки эффективности хирургического вмешательства.

Проводилось три сравнительных исследования с пациентами без MB, однако их результаты трудно оценить из-за возможной систематической ошибки отбора пациентов, подходящих для проведения хирургических вмешательств. Первое исследование136 включало 65 пациентов из Южной Кореи с инфекцией дыхательных путей, вызванной М. ahscessus. Хирургические вмешательства провели 14 пациентам, которым не удалось достичь конверсии выделения НТМБ из мокроты, снова получив положительный результат посева после периода отсутствия НТМБ в посеве или осложнений заболевания, таких как кровохаркание. Из восьми пациентов, которые имели положительные посевы мокроты до хирургического вмешательства, семь пациентов получили отрицательный результат посева мокроты после операции (по сравнению с уровнями конверсии культуры 38/65 для группы в целом). Во втором исследовании из США129 69 пациентов с заболеваниями легких, вызванными М. abscessus, лечились комбинированными антибиотиками, 23 пациентам проводили дополнительную резекцию. Показания к проведению операции включают в себя присутствие локального бронхоэктаза, кавернозного туберкулеза легких, кровохарканье. В хирургической группе значительно больше пациентов (13/23) демонстрировали отрицательный посев мокроты по сравнению с теми пациентами, которые получали только медикаментозное лечение (13/46). Третье исследование из США описывает результаты участия 51 пациента с заболеваниями легких, вызванными MAC, которые были устойчивы к макролидам126. Пациенты, которым провели хирургическую резекцию, и давали инъекционно аминогликозиды, показали больший уровень конверсии культуры (11/14), чем пациенты, которые не использовали никакой метод лечения (2/37 пациентов).

В недавнем исследовании серии случаев, опубликованном за последние 40 лет184, говорится о том, что местная резекция (удаление или иссечение доли легкого) должна рассматриваться только при серьезных, местных, односторонних заболеваниях легких, вызванных НТМБ, при отсутствии реакции на традиционное лечение антибиотиками. В контексте MB локальное заболевание легких, вызванное НТМБ, исключительно редко (или по крайней мере сложно определяется), а риски при торакальной хирургии очень высоки, что ставит под сомнение возможные преимущества хирургической резекции.

Трансплантация

Должны ли пациенты с MB с текущими или предыдущими положительными результатами мокроты на наличие НТМБ, рассматриваться в кандидаты на трансплантацию легких?

Рекомендация 45: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что все пациенты с мВ, которым планируется провести трансплантацию легкого, должны пройти обследование на предмет инфицированности НМТБ.

Рекомендация 46: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что наличие у пациентов НТМБ-положительных образцов мокроты из дыхательных путей, в настоящем или прошлом, не должно становиться препятствием для проведения у них трансплантации легкого.

Рекомендация 47: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что пациенты с MB, у которых обнаружены НТМБ, и для которых рассматривается вариант трансплантации, должны начать лечение до постановки в список ожидания на операцию.

Рекомендация 48: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что пациенты с MB, которые получают лечение от НТМБ-инфекции и имеют несколько отрицательных мазков на культуры подряд, могут рассматриваться как кандидаты в список на пересадку легкого.

Рекомендация 49: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что пациенты с MB, которые завершили курс терапии от НТМБ, результатом которого стало явная эрадикация патогенных микроорганизмов, могут рассматриваться как кандидаты в список на пересадку легкого.

Рекомендация 50: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что присутствие в организме пациента персистирующей инфекции, вызванной М. abscessus complex или инфекции MAC, несмотря на проведение оптимальной терапии, не является абсолютным противопоказанием к операции по пересадке легкого.

Согласно рекомендациям Международного общества трансплантации сердца и легких «Высевы высоко резистентных или опасных микобактерий», являются относительным противопоказанием к трансплантации легких185. Тем не менее, имеется ряд опубликованных исследований о результатах трансплантации легких пациентам с предыдущей или текущей инфекцией, вызванной НТМБ, с небольшим количеством отчетов (обычно из отдельных центров) с исследованием типологической группы пациентов с MB186,187.

Риск развития микобактериоза после операции, четко не выявлен. Согласно исследованию 201 пациента с MB и без MB, которым провели трансплантацию, послеоперационное появление инфекций, вызванных НТМБ, было связано с увеличением смертности (HR 2.61) независимо от синдрома облитерирующего бронхиолита. Тем не менее, эти данные необходимо интерпретировать, учитывая следующее: очень мало информации было собрано по наличию микобактериозов, перед трансплантацией; большая часть пациентов не имела MB или даже бронхоэктазов; основные причины смерти не были связаны с микобактериозами. Недавнее исследование пациентов, перенесших трансплантацию с MB и без него189, показало, что 53 из 237 пациентов (22,4 %) получили положительные результаты посева культуры после операции (70 % MAC, 10 % MABSC), из которых двое имели симптомы микобакетриоза, согласно критериям, ATS/IDSA. Хотя общая смертность не была связана с инфицированием НТМБ, у четырех пациентов развилась постоянная инфекция послеоперационной раны (три пациента с М. abscessus), из которых один умер от диссеминированной инфекции, вызванной НТМБ. Возможные послеоперационные осложнения, вызванные М. abscessus, подтверждаются отчетами из 31 центра трансплантации190 о частых инфекциях послеоперационных ран и мягких тканей, двух фатальных исходах в результате инфекции М. abscessus.