Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

Отдельное внимание уделяется подготовке больных к трансплантации печени от несовместимого по группе крови донора. За исследуемый период выполнено 57 АВ0-несовместимых трансплантаций [2]. Актуариальная выживаемость трансплантатов и реципиентов при трансплантации печени приведена на Рисунке. Кривые выживаемости показывают, что основные потери как больных, так и трансплантатов приходятся на первый месяц после операции.

Рис. Актуариальная выживаемость трансплантатов и реципиентов печени

В раннем послеоперационном периоде основной причиной смерти при трансплантации трупной печени явилось отсутствие начальной функции трансплантата, при трансплантации печени детям раннего возраста – инфекционные осложнения [1].

Среди прооперированных пациентов у 5-ти цирроз печени развился на фоне течения муковисцидоза, при этом 2 пациентам проведена трансплантация части печени от живого родственного донора, 3 пациентам – от посмертного донора. Возраст пациентов на момент проведения оперативного вмешательства составил от 9 до 22 лет (средний возраст 14,2±4,8 года). Все пациенты на момент проведения оперативного вмешательства демонстрировали клиническую картину поражения печени. У 100% больных был выявлен синдром портальной гипертензии (расширение воротной и селезеночной вен, ВРВП 2-3-й степени, спленомегалия, у 2 больных – в сочетании с отечно-асцитическим синдромом; диагностирована двухростковая цитопения на фоне гиперспленизма. Постановка в лист ожидания, а также оперативное вмешательство осуществлялись на фоне стабильного течения бронхолегочного процесса. У 4 пациентов на момент проведения ОТП отсутствовали признаки дыхательной недостаточности, по данным спирометрии вентиляционных нарушений выявлено не было; у 1 пациента диагностированы признаки дыхательной недостаточности I степени. При посевах мокроты присутствовал хронический высев S. aureus, у 80% больных – интермиттирующий высев P. aeruginosa. Срок наблюдения в послеоперационном периоде составил от 5 месяцев до 6 лет. Проведение оперативного вмешательства осуществлялось на фоне стабильного течения бронхолегочного процесса при отсутствии признаков тяжелой дыхательной недостаточности. У всех пациентов на протяжении амбулаторного наблюдения сохранялась удовлетворительная функция печеночного трансплантата [3].

Мировой опыт трансплантации печени при муковисцидозе

По данным ряда исследователей, частота встречаемости заболеваний печени при муковисцидозе находится в пределах от 27 до 35%. Примерно у 5–10% пациентов с муковисцидозом в течение первого десятилетия жизни развивается цирроз печени [4–6]. Цирроз печени остается наиболее значимой нелегочной причиной смерти, что составляет 2,5% от общей смертности больных муковисцидозом [4]. По данным опроса среди европейских центров муковисцидоза и центров трансплантации, проведенного в целях получения информации о текущей практике и результатах трансплантации печени у больных муковисцидозом, в большинстве случаев трансплантация была выполнена до развития терминальной стадии заболевания печени [7].

По данным Stonebraker et al., в результате ретроспективного анализа данных нескольких клинических центров США, Канады, Франции и Австралии, проведенного в 2016 г. и включившего 561 пациента с муковисцидозом, у 16% (N=91) потребовалось проведение трансплантации печени в связи с развитием цирроза печени, сопровождающегося прогрессированием портальной гипертензии, средний возраст на момент проведения трансплантации составлял 13,9 года. Спленомегалия той или иной степени обнаружена у 99% пациентов, варикозное расширение вен пищевода – у 71% пациентов, тромбоцитопения – у 70%. Более выраженная степень снижения уровня тромбоцитов наблюдалась в группе пациентов, которым впоследствии была проведена трансплантация печени, в сравнении с группой без трансплантации печени (78x109/л и 113x109/л соответственно, P<0,0001). В данном исследовании уровень печеночных трансаминаз у большинства пациентов был близок к нормальному [8].

Показанием к проведению трансплантации печени при муковисцидозе являлся цирроз печени, ведущим императивным показанием к проведению ОТП у больных муковисцидозом было прогрессирование синдрома портальной гипертензии [3, 4, 9–11]. Проведение трансплантации печени до ухудшения функции легких и нутритивного статуса может снизить послеоперационные риски. Проведение ранней трансплантации печени приводит к стабилизации, а в некоторых случаях к улучшению функции легких после операции [12–14].

Факторы, оказывающие влияние на оценку оптимальных сроков проведения трансплантации печени [4, 13–15]:

• Степень варикозного расширения вен пищевода

• Наличие в анамнезе эпизодов желудочно-кишечного кровотечения

• Бактериологический диагноз

• Степень поражения легких, прогрессирование ухудшения функции легких (ОФВ1/ФЖЕЛ <50%), рецидивирующие респираторные мультирезистентные бактериальные инфекции

• Степень тромбоцитопении, лейкопении

• Степень нарушения белково-синтетической функции печени, наличие коагулопатии

• Уровень цитолиза и холестаза

• Гепатопульмональный синдром

• Артериальная легочная гипертензия

• Наличие потенциального родственного донора части печени, соотношение анатомических особенностей донора и реципиента

• Прогрессирование ухудшения нутритивного статуса

Факторы, являющиеся показанием к направлению в трансплантационный центр для наблюдения:

• Цитолиз и/или холестаз в биохимических показателях крови (АЛТ, АСТ, ГГТ, билирубин)

• Снижение уровня лейкоцитов, тромбоцитов в крови ниже возрастной нормы

• Изменения при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости (изменение эхогенности и размеров печени, увеличение размеров селезенки, признаки портальной гипертензии)

• Наличие ВРВП по данным ЭГДС

• Наличие коагулопатии, диспротеинемии

Периодичность наблюдения в трансплантационном центре до трансплантации печени:

• При умеренном поражении печени (фиброз печени, начальные признаки портальной гипертензии, нет цитопении, нет цитолиза, нет холестаза) – 1 раз в 6 месяцев

• При выраженном поражении печени (цирроз печени, портальная гипертензия, цитопения, ВРВП) – 1 раз в 3 месяца

Подготовка к трансплантации печени [16]

Лабораторные исследования:

1. Биохимический анализ крови (определение уровня общего билирубина и его фракций, общего белка и альбумина, глюкозы, холестерина, креатинина, мочевины, активности щелочной фосфатазы, гамма-ГТ, АСТ, АЛТ, уровня кальция, фосфора, железа)

2. Определение уровня альфа-фетопротеина

3. Клинический анализ крови (количество эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, определение лейкоцитарной формулы, уровень гемоглобина)

4. Коагулограмма (уровень фибриногена, антитромбина-III, плазминогена, протромбиновый индекс, АЧТВ)

5. Исследование кислотно-щелочного состояния, а также газового и электролитного состава крови

6. Определение группы крови и резус-фактора

7. Вирусологические исследования (маркеры гепатитов В, С, ВИЧ, ПЦР ДНК цитомегаловируса, ПЦР ДНК вируса Эпштейна-Барр)

8. Реакция Вассермана

9. Бактериологическое исследование: посев мокроты, крови, кала, мочи, мазка из зева на микрофлору и определение чувствительности к антибиотикам

10. Иммунологическое обследование: HLA-типирование (определение антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II классов), перекрестная лимфоцитотоксическая проба с потенциальным родственным донором (при родственной трансплантации)

11. Анализ мочи с микроскопией осадка

Дополнительные лабораторные исследования по показаниям:

1. Исследование естественных и иммунных группоспецифических антител, когда рассматривается возможность трансплантации от АВ0-несовместимого донора

2. Определение уровня органических кислот и аминокислот

3. Определение уровня альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови

4. Определение активности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в эритроцитах

5. Исследование концентрации сукцинилацетона в моче

6. Генетическое обследование на предмет дефицита альфа-1-антитрипсина, прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза, галактоземии

Обязательные инструментальные исследования:

1. УЗИ органов брюшной полости, почек

2. Рентгенография органов грудной клетки

3. Эзофагогастродуоденоскопия

4. Эхо-КГ, ЭКГ

5. МСКТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием

6. МСКТ головного мозга с внутривенным контрастированием

7. МСКТ органов грудной полости

Обязательные консультации специалистов:

1. Осмотр неврологом

2. Осмотр анестезиологом

3. Осмотр пульмонологом

Дополнительные консультации проводятся при необходимости: ЛОР-врач, стоматолог, окулист, психолог, кардиолог, кардиохирург, уролог, генетик, гастроэнтеролог.

Виды трансплантации печени

При выявлении у ребенка показаний к проведению трансплантации печени в первую очередь рассматривается возможность проведения трансплантации части печени от живого родственного донора. В тех случаях, когда проведение родственной трансплантации печени невозможно, пациент вносится в лист ожидания печени от посмертного донора. Срок нахождения в листе ожидания зависит от совокупности факторов, включающих степень тяжести состояния, оценку по шкале PELD (для детей до 12 лет) или MELD (для пациентов старше 12 лет), группу крови, соотношение анатомических особенностей реципиента и потенциального посмертного донора. Периодичность наблюдения в трансплантационном центре после трансплантации печени, необходимая для своевременной и адекватной оценки функции трансплантата, коррекции иммуносупрессивной терапии:

• До года после трансплантации печени: 1 раз в месяц, при необходимости чаще.

• Более года после трансплантации печени: 1 раз в 3 месяца, при необходимости чаще.

Литература

1. Готье С.В. Трансплантация печени в России: 25-летний опыт и современные возможности // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2015. Т. 17, № 2. С. 93–95.

2. Tsirulnikova I.E. et al. AB0-Incompatible Living Donor Liver Transplantation in Small Children: the Russian Experience. Transplantation // 2016. Vоl. 100. № 5S, P. S202.

3. Маломуж О.И. и др. Цирроз печени у больных муковисцидозом: показания и результаты трансплантации печени // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2016. Т. 18. С. 84.

4. Debray D. et al. Best practice guidance for the diagnosis and management of cystic fibrosis-associated liver disease // J. Cyst. Fibros. 2011. Vol. 10. P. S29–S36.

5. Colombo C. et al. Liver disease in cystic fibrosis: a prospective study on incidence, risk factors, and outcome // Hepatology. 2002. Vol. 36, № 6. P. 1374–1382.

6. Lindblad A., Glaumann H., Strandvik B. Natural history of liver disease in cystic fibrosis // Hepatology. 1999. Vol. 30, № 5. P. 1151–1158.

7. Melzi M.L. et al. Liver transplant in cystic fibrosis: a poll among European centers. A study from the European Liver Transplant Registry // Transpl. Int. 2006. Vol. 19, № 9. P. 726–731.

8. Stonebraker J.R. et al. Features of Severe Liver Disease With Portal Hypertension in Patients With Cystic Fibrosis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016.

9. Debray D. et al. Outcome of cystic fibrosis-associated liver cirrhosis: management of portal hypertension // J. Hepatol. 1999. Vol. 31, № 1. P. 77–83.

10. Gooding I. et al. Variceal hemorrhage and cystic fibrosis: outcomes and implications for liver transplantation // Liver Transpl. 2005. Vol. 11, № 12. P. 1522–1526.

11. Elborn J.S. Cystic fibrosis // Lancet. 2016. Vol. 388, № 10059. P. 2519–2531.

12. Fridell J.A. et al. Liver transplantation in children with cystic fibrosis: a long-term longitudinal review of a single center’s experience // J. Pediatr. Surg. 2003. Vol. 38, № 8. P. 1152–1156.

13. Noble-Jamieson G. et al. Liver transplantation for hepatic cirrhosis in cystic fibrosis // J. R. Soc. Med. 1996. Vol. 89. Suppl. 27. P. 31.

14. Milkiewicz P. et al. Transplantation for cystic fibrosis: outcome following early liver transplantation // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. Vol. 17, № 2. P. 208–213.

15. Couetil J.P.A. et al. Combined heart-lung-liver, double lung-liver, and isolated liver transplantation for cystic fibrosis in children // Transpl. Int. 1997. Vol. 10, № 1. P. 33–39.

16. Жилкин И.В. Профилактика цитомегаловирусной инфекции у детей при трансплантации печени [Рукопись]: Дис. … канд. мед. наук: 24.01.14 – Трансплантология и искусственные органы. – М., 2016. – 117 с.

9. Организация медицинской помощи больным муковисцидозом. Центр муковисцидоза

Европейское общество по кистозному фиброзу [1-8], обобщая опыт оказания помощи больным муковисцидозом (МВ), констатирует следующее. Структуры педиатрического и взрослого центров имеют много общих характеристик. Однако, поскольку здоровье детей и подростков продолжает улучшаться, основная роль педиатрической помощи заключается в оказании амбулаторной помощи пациентам и профилактике прогрессирования болезни. Смертность при МВ наблюдается в основном у взрослых. Служба помощи взрослым должна учитывать возросшие требования к стационарному обеспечению лечения, но при этом обеспечивать потребности в амбулаторном обслуживании пациентов. В РФ исторически акцент медицинской помощи больным МВ был сделан на стационарную службу. Однако современные достижения в диагностике и терапии муковисцидоза, опыт работы зарубежных центров и оказания помощи пациентам в Московском регионе демонстрируют необходимость организации качественной амбулаторной помощи [8-13].

9.1. Организация оказания помощи больным муковисцидозом

Оказание медицинской помощи больным МВ в России строится в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», ст. 32. К видам медицинской помощи, согласно Закону, отнесены:

1. Первичная медико-санитарная помощь.

Оказывается по месту жительства пациента участковым врачом-педиатром (терапевтом)

Задачи: контроль за общим состоянием здоровья, своевременное направление в региональный или федеральный центр, на госпитализацию, подготовка к МСЭ. Выписка рецептов и направлений. Связь со специалистами регионального или Федерального центра. Организация дневного стационара, стационара на дому.

2. Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь.

Оказывается в специализированном Центре муковисцидоза, как самостоятельной единице, на базе многопрофильного стационара с консультативно-диагностическим центром (КДЦ)/поликлиникой или на базе КДЦ с дневным стационаром.

Региональный центр МВ

Функции: контроль за состоянием здоровья, диагностика и терапия клинических проявлений заболевания, профилактика осложнений, своевременное направление в Федеральный центр. Выписка рекомендаций, направлений. Ежегодный анализ состояния здоровья. Подготовка выписки для получения инвалидности и ее продления. Связь со специалистами Федерального центра. Организация дневного стационара, стационара на дому. Связь со стационаром, где выделены боксы для больных или организовано отделение. Ведение регионального регистра.

Федеральное лечебное учреждение

Функции: контроль за состоянием здоровья, диагностика и терапия проявлений заболевания, профилактика, диагностика и лечение осложнений. Выписка рекомендаций, направлений. Ежегодный анализ состояния здоровья. Подготовка выписки для получения инвалидности и ее продления. Помощь оказывается в амбулаторных или стационарных условиях в зависимости от состояния больного. Связь со стационарами, где выделены индивидуальные палаты или боксы для больных. Организация дневного стационара, стационара на дому.

Федеральные учреждения совместно с региональными центрами занимаются разработкой новых технологий терапии и диагностики МВ, ведением регистра, консультированием региональных центров, координированием их деятельности, взаимодействием с МЗ РФ.

3. Скорая, в том числе скорая специализированная, медицинская помощь.

Врачи ССП должны быть информированы об особенностях неотложных состояний при МВ и маршрутизации пациентов с МВ, или должны быть организованы специальные бригады.

4. Паллиативная медицинская помощь. Для пациентов с тяжелым течением должны быть организованы условия по уходу и психологическая поддержка.

Условия оказания медицинской помощи

1. Вне медицинской организации (по месту вызова бригады скорой, в том числе скорой специализированной медицинской, помощи, а также в транспортном средстве при медицинской эвакуации).

2. Амбулаторно (в условиях, не предусматривающих круглосуточного медицинского наблюдения и лечения), в том числе на дому при вызове медицинского работника. Амбулаторная помощь оказывается врачом-педиатром/терапевтом по месту жительства в поликлинике и на дому. Пациенты регулярно посещают амбулаторный центр МВ с целью динамического наблюдения согласно стандарту (http://www.medicalib.ru/standards/mukoviscidoz) специалистами по муковисцидозу.

3. В дневном стационаре (в условиях, предусматривающих медицинское наблюдение и лечение в дневное время, но не требующих круглосуточного медицинского наблюдения и лечения). Является предпочтительным при постановке диагноза, при проведении плановой внутривенной терапии.

4. Стационарно – в условиях, обеспечивающих круглосуточное медицинское наблюдение и лечение. Используется при обострении заболевания, при экстренных и плановых госпитализациях при отсутствии дневного стационара. Стационарная помощь, оказывается в отделениях педиатрии, терапии, пульмонологии или инфекционном, гастроэнтерологии – при условии размещения одного больного МВ в боксе с туалетом и умывальником (душем). Консультации пациентов проводятся специалистами по муковисцидозу.

При отсутствии Центра МВ помощь в стационарах/поликлиниках осуществляется специалистами, в функциональные обязанности которых входит наблюдение больных МВ. Для этого должны быть разработаны протоколы по оказанию помощи и назначены лица, ответственные за лечение, поддерживающие связь с региональным или федеральным центром.

Формы оказания медицинской помощи

1. Экстренная – медицинская помощь, оказываемая при внезапных острых заболеваниях, состояниях, обострении хронических заболеваний, представляющих угрозу жизни пациента (при наличии легочных и внелегочных осложнений или их декомпенсации).

2. Неотложная – медицинская помощь, оказывается при внезапных острых заболеваниях, состояниях, обострении МВ без явных признаков угрозы жизни пациента. Стационар, где есть центр МВ (стационарное отделение) или выделены боксированные палаты, где консультирует специалист по муковисцидозу.

3. Плановая – медицинская помощь оказывается при проведении профилактических мероприятий при МВ, не сопровождающихся угрозой для жизни пациента, не требующих экстренной и неотложной медицинской помощи и отсрочка оказания которой на определенное время не повлечет за собой ухудшение состояния пациента, угрозу его жизни и здоровью (плановая внутривенная терапия, при определенных условиях ежегодное обследование и лечение).

В каждом регионе должна быть разработана маршрутизация пациентов с МВ при оказании медицинской помощи в зависимости от формы, вида и условий.

9.2. Проект организации специализированного центра муковисцидоза [1–8]

Консенсус консолидирует предложения по внесению изменений в п. 1.17 Приказа Минздрава России от 6 августа 2013 г. № 529н «Об утверждении номенклатуры медицинских организаций», в раздел «Центры (в том числе детские), а также специализированные центры государственной и муниципальной систем здравоохранения» – о Центре муковисцидоза (или отделении) и специалистах, оказывающих помощь больным МВ, на основе отечественного и зарубежного опыта. Проект организации центра муковисцидоза рекомендован обществом экспертов Консенсуса для внедрения в здравоохранение РФ.

1. Специализированный центр муковисцидоза организуется на базе многопрофильного стационара с консультативно-диагностическим центром (КДЦ)/поликлиникой или на базе КДЦ. Необходимо исходить из рекомендаций Европейского общества и создавать центр при прикреплении больных в количестве 40 (при необходимости и при меньшем количестве больных, если регион имеет большую площадь и низкую плотность населения). Акцент следует делать на организацию амбулаторной помощи в педиатрическом секторе. Подразделения стационара выполняют консультативно-диагностическую и лечебную помощь (акцент в терапевтической практике).

2. Штат сотрудников центра включает:

Для 40 больных: врача-педиатра (терапевта) или пульмонолога (0,5 ст.) – руководитель центра, врача функциональной диагностики (0,25 ст.), кинезитерапевта (0,5 ст.), диетолога (0,5 ст.), психолога (0,5 ст.). Должны быть организованы консультации гастроэнтеролога, ЛОР-врача, эндокринолога, вакцинолога, аллерголога, генетика, кардиолога, для взрослых (дополнительно) – гинеколога, репродуктолога. В стационаре 2 бокса для больных МВ (консультируют больных специалист по МВ, а также узкопрофильные специалисты).

Штат Центра муковисцидоза на 40 пациентов

Примечание: * Согласно Европейским рекомендациям (Standards of care for patients with cystic fibrosis: European consensus. Journal Сystic Fibrosis, 4 (2005), 7-26)

Для 200 больных и более:

Амбулаторный центр. Штат: по 2-3 ст. врача-педиатра или пульмонолога (одна ставка – руководитель Центра), врач функциональной диагностики – 1 ст., кинезитерапевт – 2 ст., диетолог – 2 ст., психолог – 2 ст., клинический фармаколог – 1 ст., медицинская сестра – 2 ст., регистратор – 1 ст. и секретарь – 1 ст. Должны быть организованы консультации гастроэнтеролога, ЛОР-врача, эндокринолога, вакцинолога, аллерголога, генетика, кардиолога и др. (0,25 ставки в зависимости от количества больных в Центре).

Стационар педиатрический – 3-4 бокса и более (консультирует больных специалист по МВ стационара или амбулаторного Центра).

Стационар терапевтический. На базе многопрофильного стационара организуются индивидуальные боксы/палаты (количество определяется потребностями региона) для больных МВ.

Штат: руководитель Центра – 0,5-1 ст. и врач-педиатр/терапевт – 0,5-1 ст.; врач функциональной диагностики – 0,25-0,5 ст., кинезитерапевт – 0,5-1 ст., диетолог – 0,5-1 ст., психолог – 0,5-1 ст., клинический фармаколог – 0,25-0,5 ст. (штат определяется количеством больных в Центре) медицинская сестра – 2-3 ст., регистратор – 1 ст. и секретарь – 1 ст. Должны быть организованы консультации гастроэнтеролога, ЛОР-врача, эндокринолога, аллерголога, трансплантолога, генетика, кардиолога, гинеколога, репродуктолога (0,25-0,5 ставки в зависимости от количества больных в центре).

В каждом Центре должна быть организована школа управления заболеванием для пациентов и их семей. Хронометраж рабочего времени специалистов Центра муковисцидоза представлен в Приложении 2.

9.3. Пути решения проблем, связанных с отсутствием Центра МВ

1. При отсутствии Центра МВ (количество больных от 15 до 39) должны быть назначены педиатр (терапевт) или пульмонолог, кинезитерапевт, гастроэнтеролог или диетолог, клинический фармаколог, медицинская (процедурная) сестра, осуществляющие помощь больным МВ, которые должны пройти специализированное обучение. Руководство организацией помощи больным МВ возлагается на педиатра (терапевта) или пульмонолога, с выделением дополнительно 0,25 ст. Врачи должны находиться на постоянной связи со специалистами ближайшего регионального или федерального Центра МВ (телефон, электронная почта, скайп). 1-2 раза в год пациенты должны посещать специализированный Центр муковисцидоза амбулаторно или в условиях дневного стационара для контроля состояния и назначений.

2. Каждый пациент должен быть информирован о необходимости ежедневного дренажа мокроты после ингаляции муколитиков методами кинезитерапии (включая применение дыхательных тренажеров и аппаратных методик), особенностях диеты и ферментной терапии, питьевого режима, приема соли для профилактики синдрома псевдо-Барттера.

3. Семьи больных должны быть проинформированы о сайтах с достоверной информацией и о горячих линиях.