Царь всех болезней. Биография рака

Но как и хирургия, радиологи столкнулась с внутренне присущими неустранимыми ограничениями. Эмиль Груббе обнаружил первое из них в самых ранних экспериментах: поскольку рентгеновские лучи можно было направить лишь на ограниченную область, облучение не годилось для борьбы с метастатическим раком[192]. Увеличение дозы облучения вдвое или вчетверо не делало лечение успешнее. Напротив, радиация в дозах, сильно превышающих порог переносимости, оставляла пациентов слепыми, покрытыми ужасными шрамами и ожогами.

Второе ограничение оказалось куда более коварным: радиация сама вызывала рак. Тот же повреждающий ДНК эффект рентгеновских лучей, что убивал быстро делящиеся клетки, провоцировал и мутации, ведущие к раку. Чуть больше чем через 10 лет после открытия радия нью-джерсийская корпорация U. S. Radium начала примешивать радий к краске. Радиолюминесцентная краска, светившаяся в темноте зеленовато-белым, получила торговое наименование Undark (“рассеивающий тьму”). Хотя владельцы и ученые U. S. Radium были осведомлены о многих опасных эффектах радия, компания использовала этот состав для росписи циферблатов, широко рекламируя светящиеся в темноте часы. Раскрашивание стрелок и циферблатов требовало точности и мастерства, и занимались этим чаще всего девушки с уверенными и ловкими руками. Им не рекомендовали никаких мер предосторожности, зато советовали почаще облизывать кончик кисточки, чтобы знаки выходили четкими[193].

Работницы вскоре начали жаловаться на боль в челюстях, утомляемость, проблемы с зубами и кожей. В конце 1920-х медицинское обследование выявило у многих из них некрозы челюстных костей, ожоговые рубцы на языке и стойкую анемию – признак сильного повреждения костного мозга. Поднесенные к пациенткам счетчики радиоактивности почти зашкаливало. В последующие десятилетия у облученных радием работниц диагностировали десятки случаев рака: саркомы и лейкозы, опухоли костей, языка, шеи и челюстей. В 1927 году пять пострадавших – пресса окрестила их “радиевыми девушками” – подали в суд на U. S. Radium. Ни у одной из них к тому времени еще не нашли рака, однако все пятеро страдали от острого, токсического действия радия – от некроза челюстей, кожи и зубов. Через год дело урегулировали во внесудебном порядке: компания должна была разово выплатить каждой девушке по 10 тысяч долларов, пожизненно перечислять пенсию по 600 долларов в год[194], покрыть судебные и медицинские расходы и оплачивать обоснованное лечение впредь. Однако “компенсации” выплачивать почти не пришлось: “радиевые девушки”, тогда уже неспособные даже руку поднять, чтобы присягать в суде, скончались от лейкемии или иных форм рака в ближайшее десятилетие.

Мария Склодовская-Кюри умерла от лейкемии в июле 1934-го [195]. Эмиль Груббе, регулярно получавший меньшие дозы ионизирующего излучения, все равно пал его жертвой. К середине 1940-х ему один за другим ампутировали пальцы с некрозами костей и гангреной; его лицо было испещрено шрамами от операций по удалению вызванных радиацией злокачественных и предраковых новообразований[196]. Груббе скончался 85-летним в 1960 году, сраженный распространившимися по его телу разнородными опухолями.

Столь сложные взаимоотношения радиации с раком – лечебный противораковый эффект в одних случаях, канцерогенный в других – приглушили первоначальный энтузиазм ученых. Радиация могла служить мощным невидимым скальпелем – но не более чем скальпелем. А в битве против рака возможности скальпеля, каким бы искусным он ни был и как бы глубоко ни проникал, все же ограничены. Многие формы рака, особенно нелокализованные, требовали более избирательной терапии.

В 1932 году Уилли Мейера, нь10-йоркского хирурга, одновременно с Холстедом разработавшего радикальную мастэктомию, попросили выступить с обращением на ежегодной встрече Американской хирургической ассоциации. Мейер не мог этого сделать, поскольку был тяжело болен и прикован к постели, однако он написал короткую, всего из шести абзацев, речь. Через шесть недель после смерти Мейера, 31 мая, эту речь зачитали вслух перед полным залом хирургов. Она содержала недвусмысленное признание: онкомедицина достигла своеобразного логического предела, и ей нужно двигаться в новом направлении. “Мы считаем, что если бы за хирургическим вмешательством всякий раз следовало системное биологическое лечение, – писал Мейер, – то после должным образом проведенной радикальной операции у большинства пациентов не случалось бы рецидивов”[197].

Мейер распознал очень важный принцип развития рака: даже если недуг зарождается как местная опухоль, он неизменно поджидает случая вырваться из заточения. К тому времени как пациент обращается к доктору, болезнь часто успевает распространиться, улизнуть за пределы хирургического контроля, разлившись по телу подобно черной желчи, которую Гален так живо представлял себе два тысячелетия назад.

Получается, Гален в своем афористичном умозаключении случайно оказался прав – как был прав Демокрит в отношении атома или Эразм Роттердамский в отношении Большого взрыва за много веков до открытия галактик. Конечно, Гален не установил подлинных причин рака. В организме нет никакой черной желчи, которая, скапливаясь и застаиваясь, пузырилась бы опухолями. Однако в этой своей фантазийной, интуитивной метафоре он каким-то сверхъестественным образом подметил суть рака. Рак часто бывает гуморальным недугом, болезнью телесных жидкостей. Подобно крабу, цепкий, разбрасывающий во все стороны свои отростки и пребывающий в постоянном движении, он способен пробираться по незримым каналам от одного органа к другому. Это и в самом деле “системное заболевание”, как постановил когда-то Гален.

Красители и целители

Люди, не сведущие в химии и медицине, вероятно, просто не представляют, до чего же сложна проблема лечения рака. Это почти так же трудно – не совсем, но почти, – как найти вещество, которое, скажем, будет растворять левое ухо, а правое оставлять в целости и сохранности. Различие между раковой клеткой и ее нормальной предшественницей примерно так же невелико.

Уильям Воглом[198]

Жизнь – это <…> химическая случайность.

Пауль Эрлих, будучи школьником, 1870 [199]

Системное заболевание требует системного же лечения – но какая системная терапия способна вылечить рак? Может ли лекарство, подобно микроскопическому хирургу, провести идеальную фармакологическую мастэктомию – удалить опухолевые клетки, но при этом пощадить нормальные? Не только Уилли Мейер, но и поколения врачей до него грезили о таком волшебном средстве. Только как же препарат, циркулирующий по всему телу, может специфически атаковать лишь пораженный орган?

Термин “специфичность” тут означает избирательность действия – способность лекарства отличать мишень, на которую оно направлено, от самого хозяина. Убить рак в пробирке – не такая уж сложная задача: химический мир полон сильных ядов, которые даже в исчезающе малой дозе расправляются с раковой клеткой за считаные минуты. Проблематично найти селективный, избирательный яд, убивающий рак и одновременно щадящий пациента. Неспецифическая системная терапия – все равно что оружие массового поражения. Мейер осознавал, что антираковый яд окажется полезным лекарством, только если будет действовать как фантастически маневренный скальпель – достаточно острый, чтобы убить рак, и достаточно избирательный, чтобы не трогать самого пациента.

Охоту за такими специфичными системными противораковыми ядами активизировали поиски совершенно другого химического вещества. История эта началась с колониализма и его главной добычи – хлопка. В середине 1850-х в английские порты поступало огромное количество хлопка из Индии и Египта, и производство текстиля в Англии превратилось в необыкновенно прибыльный бизнес, крупную индустрию, способную поддерживать широкий спектр вспомогательных отраслей. В промышленной зоне центральных графств через Глазго, Ланкашир и Манчестер протянулась огромная сеть фабрик. Экспорт текстильных товаров сделался доминирующей отраслью британской экономики. С 1851 по 1857 год экспорт набивных тканей вырос более чем в четыре раза – с 6 до 27 миллионов рулонов в год. В 1784 году хлопчатобумажные товары составляли всего 6 % от общего британского экспорта, а в 1850-х их доля доросла уже до 50 %.[200]

Текстильный бум породил бум в красильной промышленности, однако две эти отрасли в технологическом отношении удивительно не соответствовали друг другу. В отличие от производства ткани ее окраска была все еще доиндустриальным занятием. Красители для ткани приходилось выделять из скоропортящихся растительных источников: ржаво-красный кармин – из корня марены красильной, темно-синий – из листьев индигоферы. Архаичные технологии выделения требовали терпения, опыта и постоянного контроля. Печать красителями на тканях (например, для производства популярного набивного ситца) была еще сложнее: многоэтапная обработка с применением загустителей, протрав и растворителей могла затянуться на несколько недель[201]. Текстильная промышленность остро нуждалась в профессиональных химиках, которые могли бы растворять отбеливатели и очистители, присматривать за выделением красителей и искать лучшие способы их закрепления на тканях. В лондонских институтах быстро набирала популярность новая дисциплина – техническая химия, сосредоточенная на синтезе соединений для окраски текстиля.

В 1856 году Уильям Перкин, 18-летний студент Королевского химического колледжа, наткнулся на решение, ставшее Святым Граалем этой промышленности: недорогой химический краситель, который можно получать буквально из ничего. В лондонском Ист-Энде, в своей импровизированной домашней лаборатории (“половине длинной комнатушки с рабочим столом и несколькими полками для склянок”[202]) Перкин окислял в институтских колбах неочищенный анилин и в результате реакции получил странный черный осадок – совсем не то, что ожидал[203]. Отмывая колбу метанолом, химик обнаружил в ней раствор цвета бледных фиалок. Поскольку в эпоху одержимости окрашиванием текстиля любое цветное вещество рассматривалось как потенциальный краситель, Перкин быстро окунул в раствор кусочек ткани и убедился, что новое вещество годится на эту роль. Более того, краска не вымывалась и не выцветала. Перкин назвал вещество “анилиновый фиолетовый”[204].

Открытие Перкина оказалось даром божьим для текстильной промышленности. Анилиновый фиолетовый отличался дешевизной и долговечностью: получать и хранить его было несравненно проще, чем растительные пигменты. Перкин вскоре увидел в анилине молекулярную основу и для иных красителей – этакий химический скелет, на который можно навешивать разные боковые цепочки и получать так широкий спектр ярких красок. К середине 1860-х текстильные фабрики Европы наводнили новые синтетические красители разнообразных оттенков сиреневого, синего, малинового, аквамаринового, красного и фиолетового. В 1857 году Перкина, которому едва исполнилось 19, удостоили полноправного членства в Лондонском химическом обществе.

Анилиновый фиолетовый синтезировали в Англии, однако производство синтетических красителей вошло в зенит не там. В конце 1850-х Германия, страна стремительно развивающейся промышленности, мечтала потягаться за лидерство на текстильных рынках Европы и Америки. Но в отличие от Англии у нее практически не было доступа к натуральным красителям: к тому времени, как Германия вступила в колониальную гонку, мир уже раскроили на множество кусочков, и трофеев больше не осталось. Поэтому немецкие промышленники бросились развивать производство искусственных красителей, надеясь закрепиться в индустрии, посягательства на которую раньше считали делом безнадежным.

В Англии изготовление красителей быстро превратилось в высокоразвитый химический бизнес. В Германии синтетическая химия, подстегиваемая текстильной промышленностью, обласканная государственными субсидиями и подпираемая мощным экономическим ростом страны, пережила еще более колоссальный подъем. В 1883 году объем произведенного в Германии синтетического ализарина, красного красителя, имитирующего природный кармин, достиг 12 тысяч тонн, оставив далеко позади результат фабрики Перкина в Лондоне[205]. В соревновательном режиме стараясь производить более яркие, стойкие и дешевые красящие вещества, немецкие химики пробили своей продукции путь на текстильные фабрики по всей Европе. К середине 1880-х Германия выбилась в чемпионы химической гонки – предшественницы куда более омерзительной гонки вооружений, – став “красильной бадьей” Европы.

Изначально немецкие химики-синтетики всего лишь обслуживали красильную промышленность. Однако, окрыленные успехами, они начали синтезировать не только красители и растворители, но целую вселенную новых молекул: фенолы, спирты, бромиды, алкалоиды, ализарины и амиды. Многие из этих молекул в природе не встречались. К концу 1870-х химики создали столько новых веществ, что уже и сами не знали, куда их приспособить. Техническая (она же – практическая) химия превращалась в собственную карикатуру, пытаясь придумать практическое назначение веществам, которые она так неистово стремилась изобрести.

Раньше взаимодействия синтетической химии и медицины в основном завершались обоюдным разочарованием. Врач Гидеон Гарвей, живший в XVII веке, однажды назвал химиков “самыми бесстыжими, невежественными, напыщенными, жирными и хвастливыми людьми на свете”[206]. Взаимное презрение и враждебность между двумя этими дисциплинами сохранялись не одну сотню лет. В 1849 году Август Гофман, научный руководитель Уильяма Перкина в Королевском колледже, мрачно рассуждал о пропасти между медициной и химией: “Ни одно из этих веществ до сих пор не нашло применения, связанного с сохранением жизней. Нам не удавалось использовать их <…> для исцеления недугов”[207].

Впрочем, Гофман догадывался, что граница между синтетическим и природным мирами рано или поздно исчезнет. В 1828 году преподаватель Берлинской промышленной школы Фридрих Вёлер вызвал целую метафизическую бурю в науке, когда в результате нагревания цианата аммония, простой неорганической соли, получил мочевину – химическое вещество, вырабатываемое почками[208]. Эксперимент Вёлера – совсем непритязательный, на первый взгляд, – имел огромное значение для науки. Мочевина считалась “природным” веществом – но ее предшественником оказалась неорганическая соль. Тот факт, что вырабатываемое организмом соединение можно запросто создать в колбе, грозил подорвать устоявшиеся в рамках теории витализма представления о живых организмах: веками считалось, что химия жизни наделена особым мистическим свойством – жизненной силой, которую невозможно воссоздать в лаборатории. Эксперимент Вёлера опровергал эту теорию, доказавая, что органические и неорганические вещества взаимопревращаемы. Биология по своей сути тоже оказывалась химией: возможно, даже человеческое тело было не более чем сосудом с бурно реагирующими химическими веществами, этакой пробиркой с ногами, руками, глазами, мозгом и душой.

С кончиной витализма[209] эта логика неминуемо должна была распространиться и на медицину. Если в лаборатории можно синтезировать химические вещества, характерные для живых существ, то будут ли они работать в живых системах? Если биология и химия так тесно переплетены, способна ли молекула, полученная в колбе, влиять на внутренние процессы биологического организма?

Вёлер, врач по образованию, вместе с учениками и соратниками попытался перейти из мира химии в мир медицины. Однако синтезированные ими вещества были слишком примитивными для вмешательства в работу живых клеток.

И все же тогда уже существовали подходящие, более сложные химические соединения: лаборатории красильных фабрик во Франкфурте буквально ломились от них. Чтобы построить желанный мост между биологией и химией, Вёлеру только и надо было, что предпринять однодневную поездку из своей геттингенской лаборатории во Франкфурт. К сожалению, ни сам Вёлер, ни его студенты так и не сделали этого последнего шага. Широчайшая линейка молекул, без дела хранившихся на полках у немецких текстильщиков, с тем же успехом могла быть на другом континенте.

Только через 50 лет после эксперимента Вёлера продукты красильной индустрии наконец физически соприкоснулись с живыми клетками. В 1878 году в Лейпциге 24-летний студент-медик Пауль Эрлих, подыскивая себе тему для диплома, предложил использовать текстильные красители – разноцветные производные анилина – для окраски животных тканей. Эрлих надеялся, что такое окрашивание в лучшем случае позволит четче видеть ткани под микроскопом. Но, к своему изумлению, он обнаружил, что эти красители не затемняют весь препарат, а действуют избирательно. Производные анилина окрашивали лишь части клетки, вырисовывая одни структуры и не затрагивая другие. Складывалось впечатление, что они способны различать внутриклеточные химические вещества – избирательно связываться только с какими-то из них.

Эта молекулярная специфичность, столь ярко выраженная в реакции между красителем и клеткой, не давала Эрлиху покоя. В 1882 году, работая с Робертом Кохом, он обнаружил еще одну избирательную синтетическую краску[210], на этот раз предпочитающую микобактерий – микроорганизмов, которые, как установил Кох, вызывают туберкулез. Через несколько лет Эрлих обнаружил, что в ответ на введение животным определенных токсинов в их телах образуются антитоксины, связывающие и нейтрализующие эти яды с удивительной избирательностью (позже такие антитоксины описали как антитела). Он выделил из лошадиной крови сильнодействующую сыворотку против дифтерийного токсина, перебрался в Институт изучения и проверки сывороток в Штеглице, где наладил промышленное производство противодифтерийной сыворотки, а затем основал во Франкфурте-на-Майне собственную лабораторию.

Но чем шире Эрлих исследовал биологический мир, тем чаще возвращался к изначальной своей идее. Биологическая вселенная полна молекул, выбирающих себе партнеров, – совсем как хороший замок, который открывается только идеально подходящим ключом: токсины неразделимо связываются с антитоксинами, красители выделяют только определенные части клетки или ловко выхватывают из смеси микробов только один вид. Если биология, рассудил Эрлих, всего лишь изощренная игра химических соединений в “найди пару”, то вдруг какое-либо химическое вещество способно различать бактериальные и животные клетки и убивать болезнетворных микробов, не причиняя вреда больному?

Возвращаясь однажды с конференции в тесном купе ночного поезда из Берлина во Франкфурт, Эрлих воодушевленно описал свою идею двум коллегам:

Мне тут пришло в голову, что <…> возможно найти искусственные соединения, которые могли бы по-настоящему и избирательно лечить от тех или иных недугов, а не просто приносить временное облегчение того или иного симптома. <…> Такие лечащие средства априори должны уничтожать болезнетворных микробов напрямую – не “дистанционным действием”, а непосредственным прикреплением этого химического вещества к паразиту. Паразитов можно убить только в том случае, если препарат имеет к ним определенное отношение, специфическое сродство[211].

К тому времени остальные соседи по купе уже дремали. Однако этот мимолетный разговор в вагоне содержал в себе одну из важнейших медицинских идей в ее чистейшем, первоначальном виде. Концепция химиотерапии – использования специфических химических веществ для лечения больного организма – родилась среди ночи.

Эрлих принялся искать свои “лечащие средства” в знакомом источнике – сокровищнице красильной промышленности, сыгравшей огромную роль в его юношеских биологических экспериментах. Лаборатория Эрлиха находилась поблизости от процветающих красильных цехов Франкфуртской анилиновой фабрики и фирмы “Леопольд Касселла и К°”, и он мог без труда достать синтетические красители и их производные, всего лишь прогулявшись через долину[212]. Получив доступ к тысячам соединений, Эрлих затеял серию экспериментов, чтобы проверить биологическое действие этих веществ на животных.

Начал он с поисков антимикробных препаратов отчасти потому, что уже знал о способности красителей селективно связываться с клетками микроорганизмов. Он заражал мышей и кроликов паразитом Trypanosoma brucei,[213] вызывающим тяжелую, нередко смертельную сонную болезнь, а потом колол животным разные химические вещества, стараясь найти среди них те, что способны остановить инфекцию. Испытав несколько сотен соединений, Эрлих с сотрудниками получил первый антибиотик – производное ярко-рубинового красителя. Эрлих назвал его “трипановый красный”. Это название – болезнь плюс краска – вместило в себя почти век истории медицины.

Вдохновленный этим открытием Эрлих разразился залпом химических экспериментов. Перед ним разворачивалась целая вселенная биологической химии: молекулы с уникальными свойствами, космос, живущий по своим собственным законам. Одни компоненты, попав в кровь, превращались из инертных предшественников в активные вещества, другие, напротив, из активно действующих лекарств становились совершенно бесполезными соединениями. Некоторые выводились с мочой, другие откладывались в желчи или же распадались на части прямо в крови. Какая-нибудь молекула сохранялась в организме животного неизменной много дней, а ее химический собрат, отличавшийся всего несколькими атомами, исчезал за считаные минуты.

19 апреля 1910 года на многолюдном конгрессе по внутренним болезням в Висбадене Эрлих объявил, что открыл еще одну молекулу со “специфическим сродством”, настоящий фармакологический блокбастер[214]. Новое лекарство с загадочным названием “препарат боб” активно работало против бактерии Treponema pallidum, возбудителя сифилиса. В эпоху Эрлиха сифилис, “тайный недуг” Европы XVIII века, стал любимчиком, настоящей заразой бульварных газет[215]. Открытие лекарства от сифилиса должно было мгновенно вызвать фурор – и Эрлих к этому подготовился. Препарат боб, тайно испытанный в больничных палатах Санкт-Петербурга и повторно проверенный на пациентах с нейросифилисом в магдебургской больнице, показал поразительные результаты. Компания Farbwerke Hoechst AG[216] тем временем строила огромную фабрику для производства препарата в коммерческом масштабе.

Успешное применение трипанового красного и препарата боб – впоследствии названного сальварсаном, от латинского слова salvare, “спасать”[217], – доказало, что болезни можно рассматривать как неисправные замки, ждущие, чтобы к ним подобрали правильные молекулярные ключи. Теперь потенциально излечимые недуги выстраивались перед ученым в бесконечную очередь. Эрлих окрестил свои лекарства “волшебными пулями" – из-за их способности убивать с высокой избирательностью, как по волшебству. Эта фраза с древними алхимическими нотами будет упорно, десятки лет звучать в онкологии.

Волшебные пули Эрлиха не попадали лишь в одну мишень – в рак. Сифилис и сонную болезнь вызывали микроорганизмы, теперь же Эрлих медленно подбирался к своей главной и высшей цели – злокачественным человеческим клеткам. Между 1904 и 1908 годами он опробовал несколько хитроумных схем поиска лекарства от рака среди огромного арсенала химических соединений. Он испытал амиды, анилины, производные сульфамида и мышьяка, бромиды и спирты. Ничто не работало. Эрлих обнаружил: все то, что ядовито для раковых клеток, неизбежно убивает и клетки нормальные. Разочарованный, он выдумывал новые, все более фантастические стратегии: пытался лишать клетки саркомы питательных веществ или обманом доводить их до смерти с помощью “молекул-ловушек” (на полвека предвосхитив антифолатную стратегию Суббарао). Однако поиски идеального, высокоспецифичного противоракового средства оставались бесплодными. Химические вещества оказывались либо пулями, но далеко не волшебными, либо не пулями вовсе: действовали или слишком неизбирательно, или слишком слабо.

В 1908 году, вскоре после присуждения Эрлиху Нобелевской премии за открытие принципа специфического сродства, кайзер Вильгельм II пригласил его в свой дворец на личную аудиенцию – для консультации[218]. Кайзер, известный ипохондрик, страдавший от множества настоящих и воображаемых недугов, хотел выяснить, не близок ли Эрлих к получению лекарства от рака.

Эрлих отвечал уклончиво. Раковая клетка, объяснял он, принципиально отличается как мишень от бактериальной. Специфическое сродство, как это ни парадоксально, основывается вовсе не на родстве, а на полной его противоположности – на различии. Химикаты Эрлиха так безошибочно выбирали бактерии потому, что бактериальные белки кардинально отличаются от человеческих. При раке же именно подобие раковой клетки нормальным не позволяет лекарствам действовать избирательно.

Эрлих продолжал в том же ключе, практически размышляя вслух. Он все ходил вокруг да около чего-то очень важного, зачатка новой идеи: чтобы нацелиться на аномальную клетку, надо сперва разгадать биологию нормальной. Так через несколько десятилетий после своих первых опытов с анилином он вернулся к проблеме специфичности – биологическим штрихкодам, скрытым в каждой живой клетке.