Царь всех болезней. Биография рака

В короткий промежуток времени между 1846 и 1867 годами два открытия сняли эти главные проклятия хирургии, позволив хирургам-онкологам вернуться к новаторским техникам, над которыми работал Хантер в Лондоне.

Во-первых, общественности была продемонстрирована анестезия. Произошло это 16 октября 1846 года в переполненном хирургическом театре Массачусетской больницы общего профиля, километрах в пятнадцати от того места, где веком позже будет трудиться Сидней Фарбер. Около 10 утра группа докторов собралась в похожем на колодец зале в центре больницы. Бостонский дантист Уильям Мортон достал небольшой стеклянный испаритель, наполненный литром эфира и снабженный ингалятором. Открыв сопло ингалятора, он попросил пациента, печатника Эдварда Эббота, сделать несколько глубоких вдохов. Эббот погрузился в глубокий сон, а хирург быстро вышел на середину амфитеатра и несколькими ловкими движениями произвел разрез на шее Эббота, а потом быстрыми стежками закрыл вздутый, деформированный кровеносный сосуд (это диагностированное как “опухоль” образование могло быть как злокачественным, так и доброкачественным). Очнувшись через несколько минут, Эббот заметил: “Я не ощущал ни малейшей боли, хотя все время понимал, что идет операция”.

Анестезия освободила хирургию от боли, позволив врачам браться за продолжительные, порой многочасовые, операции. Однако помеху в виде послеоперационных инфекций устранить никак не удавалось. Вплоть до второй половины XIX века смертельные раневые инфекции были вполне привычными, но непостижимыми. “Должно быть, дело в каком-то коварном, ускользающем от нашего взора начале, содержащемся [в ране]”, – полагал один хирург в 1819 году[128].

В 1865-м шотландский врач Джозеф Листер выдвинул неординарное предположение, как обезвредить это неуловимое “коварное начало”. Листер отталкивался от древних клинических наблюдений: в оставленной на открытом воздухе ране быстро развивается гангрена, тогда как перевязанная рана часто остается чистой и незараженной. В послеоперационных палатах больницы в Глазго Листер регулярно наблюдал, как грозная красная граница воспаления расползается вокруг раны, внутри этой границы начинает словно бы отгнивать кожа, а далее часто следуют гноение, жар и быстрая смерть (подлинное “нагноение крови”).

Листеру вспомнился один, на первый взгляд, не связанный с этой проблемой эксперимент. В Париже Луи Пастер, великий французский химик, показал, что мясной бульон, оставленный открытым, быстро мутнеет и начинает бродить, но если его закупорить в стерильном вакуумном сосуде, он останется прозрачным. Основываясь на этих наблюдениях, Пастер выдвинул смелую гипотезу: помутнение бульона обусловлено размножением невидимых организмов – бактерий, – попавших в него из воздуха. Листер развил суждения Пастера. Открытая рана, сочетающая в себе свернувшуюся кровь и обнаженную плоть, – нечто вроде мясного бульона Пастера, естественной чашки Петри для роста бактерий. Могли ли бактерии, очутившиеся во французской культуральной среде Пастера, попасть из воздуха в раны пациентов шотландского врача?

И Листер совершил еще один вдохновенный логический прорыв. Если в послеоперационных инфекциях повинны бактерии, то, вероятно, какие-либо антибактериальные процессы или химические вещества смогут обуздать эти инфекции. “Мне пришло в голову, – писал он в клинических записках, – что можно избежать разложения пораженной части, даже не исключая доступа воздуха к ней, а применяя в виде перевязочного средства какие-то материалы, способные уничтожать эти мигрирующие частицы”[129].

Листер заметил, что в очистных сооружениях под Карлайлем канализационные стоки обрабатывают дешевой, сладко пахнущей жидкостью, содержащей карболовую кислоту, и начал покрывать послеоперационные раны пастой на основе карболки, нимало не смущаясь тем, что обрабатывает пациентов средством для очистки стоков.

В августе 1867 года в больницу Листера поступил 13-летний мальчик, получивший на ярмарочном аттракционе в Глазго открытый перелом руки[130]. Рваную рану покрывал слой грязи, что надежно прогнозировало развитие гангрены. Однако вместо того чтобы ампутировать поврежденную конечность, Листер обмотал ее тканью, пропитанной раствором карболовой кислоты, надеясь сохранить руку и не допустить заражения. Состояние раны грозило опасной инфекцией, способной перерасти в абсцесс, но Листер не сдавался и наносил все больше карболовой пасты. Несколько недель все его старания казались тщетными. Однако затем рана начала подсыхать, причем так стремительно, как распространяется огонь по фитилю. Через месяц, когда сняли повязки, кожа под ними оказалась полностью зажившей.

Совсем скоро изобретение Листера попало на передовую онкохирургии. В 1867 году Листер удалил опухоль молочной железы своей сестре Изабелле Пим, используя эфир как анестетик, карболовую кислоту как антисептик и обеденный стол как операционный[131]. Изабелла перенесла операцию без осложнений и инфекций (правда, три года спустя все равно умерла от метастазов в печени)[132]. Через несколько месяцев Листер провел обширную ампутацию у другого онкобольного, скорее всего с саркомой в бедре[133]. К середине 1870-х Листер оперировал рак молочной железы уже в рутинном режиме и вдобавок научился удалять пораженные лимфоузлы в грудной полости.

Анестезия и антисептика стали двойным технологическим прорывом, освободившим хирургию из сковывающего кокона Средневековья. Вооружившись эфиром и карболовым мылом, новое поколение хирургов пошло на штурм пугающе сложных анатомических процедур, некогда отработанных Хантером и его коллегами на трупах. Начался пламенный век онкохирургии: все следующее столетие хирурги дерзко атаковали рак, бесстрашно разрезая пациентов и удаляя опухоли.

Символом той эры мог бы служить преуспевающий венский хирург Теодор Бильрот. Рожденный в 1821 году, он проявлял рвение и к музыке, и к хирургии. (Эти профессии и сейчас нередко идут бок о бок. Обе они развивают до предела ловкость рук, обе вызревают с практикой и возрастом, обе полагаются на точность, быстроту реакции и противопоставленные большие пальцы.) В 1867 году, будучи профессором в Берлине, Бильрот взялся за систематическое изучение методов вскрытия брюшной полости для удаления злокачественных образований. До тех пор статистика смертности пациентов после полостных операций была зловещей. Бильрот подошел к проблеме въедливо и методично: почти 10 лет он регулярно вскрывал и зашивал брюшные полости животных и трупов людей, определяя наиболее удобные и безопасные пути доступа, и к началу 1880-х наконец добился успеха. “Проделанная работа уже сама по себе свидетельствует о том, что такие операции возможны, – писал он. – Следующей нашей заботой и предметом исследований должно стать определение круга показаний и поиск технических приемов для всех возможных случаев. Надеюсь, мы сделали еще один шаг к исцелению несчастных, чьи недуги до сих пор считались неизлечимыми”[134].

Получив профессорскую должность в университетской клинике в Вене, Бильрот со своими студентами начал осваивать и применять на практике множество техник по удалению опухолей желудка, толстого кишечника, яичников и пищевода, мечтая об избавлении всего человеческого организма от рака. Переход от исследования к клинической практике обнажил непредвиденные трудности. Задачей онкохирурга было удалить злокачественные участки, оставив нетронутыми нормальные ткани и органы. Но Бильрот вскоре выяснил, что это требовало поистине божественной изобретательности.

Со времен Везалия хирургия уделяла пристальное внимание анатомии человека. Но, к сожалению, рак так часто нарушал и уродовал границы нормальной анатомии, что для его обуздания приходилось изобретать новые, неестественные рубежи. Например, после удаления нижнего отдела желудка, пораженного раком, Бильроту приходилось соединять сохраненную часть желудка с двенадцатиперстной кишкой. Удаление всей нижней половины желудка требовало подшивания к его культе петли тощей кишки[135]. К середине 1890-х Бильрот, применяя такие новаторские анатомические перестройки, провел 41 операцию по удалению гастрокарцином, после которых выжили 19 пациентов.

Тогда это были важнейшие достижения в лечении рака. К началу XX века многие ограниченные, локальные формы рака (то есть первичные опухоли, не давшие метастазов) можно было удалять хирургически. Сюда относился рак матки и яичников, молочной железы и простаты, толстой кишки и легких. Если опухоли удавалось вырезать до того, как болезнь распространится на другие органы, операции исцеляли значительную часть пациентов. Хирургия до сих пор остается основой лечения локальных новообразований.

Однако вопреки этим достижениям некоторые виды рака – причем с виду тоже местного характера – после операции появлялись вновь, понуждая врачей предпринимать вторые и третьи попытки удаления опухоли. Хирурги снова и снова возвращались к операционным столам и резали, словно играя с раком в кошки-мышки – постепенно, кусочек за кусочком извлекая его из тела[136].

Но что, если весь рак можно выкорчевать из организма на ранней стадии с помощью самой решительной операции? Что, если рак, неизлечимый методами обычной местной хирургии, можно побороть радикальной и агрессивной процедурой, при которой его корни будут извлечены целиком и не оставят ни малейших следов злокачественности? В эпоху очарования могуществом и изобретательностью хирургов образ скальпеля, с корнем извлекающего рак, казался манящим и многообещающим. Эта идея влетела в нестабильный, готовый к детонации мир онкологии, точно петарда, брошенная в пороховой погреб.

Радикальная идея

Профессор, радуясь возможности

Вскрыть важное и углубиться в сложности,

Подходит ближе, и моей персоне

Велит любезно: “Грудь ампутировать!”

“Простите – отвечаю в скорбном тоне, —

Но не припомню я, как оперировать”.

Родольфо Фигуоэроа. Сборник “Поэты-медики”[137]

Все закончено: она одета, аккуратно и благопристойно спускается со стола, ищет взглядом Джеймса; а затем, повернувшись к хирургу и студентам, делает реверанс – и глубоким, чистым голосом просит прощения, если вела себя неподобающим образом. Студенты – мы все, до единого, – плакали, точно дети; хирург сказал ей что-то приятное.

Джон Браун, описание мастэктомии в XIX веке [138]

Уильям Стюарт Холстед[139], чье имя неразрывно связано с концепцией радикальной хирургии, подобного признания не добивался. Он получил его без специальных усилий и претензий – как скальпель, который без лишних слов вкладывают в протянутую руку хирурга. Холстед не изобретал радикальной хирургии, а развил до крайности и логического совершенства идею своих предшественников.

Уильям родился в 1852 году в состоятельной семье нь10-йоркского текстильного коммерсанта. Он окончил престижную частную школу – Академию Филлипса – в Андовере (штат Массачусетс) и поступил в Йельский университет, где внимание преподавателей привлекали скорее его спортивные, нежели академические достижения. В мир хирургии он забрел почти случайно – выбрав медицинскую школу не потому, что мечтал стать хирургом, а потому, что карьера в отцовском бизнесе его не прельщала. В 1874 году Холстед поступил в Колледж терапевтов и хирургов при Колумбийском университете, где его сразу же увлекла анатомия. Это увлечение, как и многие другие интересы Холстеда в последующие годы – чистокровные собаки, лошади, крахмальные скатерти, льняные рубашки, парижские кожаные ботинки и безупречные хирургические швы, – быстро переросло в одержимость. Он глотал один учебник анатомии за другим, а когда с книгами было покончено, со столь же ненасытной жадностью перешел на реальных пациентов.

В середине 1870-х Холстед сдал вступительный экзамен в интернатуру хирургического отделения в нь10-йоркской больнице Белвью, где не было недостатка в пациентах. Он разрывался между учебой и работой, постоянно наматывая километры между больницей и университетским кампусом. Неудивительно, что к моменту окончания колледжа он успел перенести нервный срыв. Несколько недель он восстанавливался на Блок-Айленде и, пересобрав себя, возобновил занятия с прежними энергией и пылом. Эту схему – героическое, на пределе физиологических возможностей усилие с последующим коллапсированием – Холстед устойчиво воспроизводил при решении любого вопроса. Она наложила заметный отпечаток на его подход к хирургии, хирургическому образованию – и раку.

Холстед вступил в мир хирургии в переходный момент ее истории. Кровопускание, банки, пиявки и клистиры были тогда самыми распространенными процедурами. Сохранились свидетельства, как женщину с судорогами и лихорадкой от послеоперационной инфекции пытались лечить еще более варварскими хирургическими вмешательствами. “Я произвел по большому разрезу в каждой руке, – писал хирург в восторге от собственной находчивости, – и еще вскрыл обе височные артерии, позволив крови течь свободно отовсюду, пока судороги не прекратятся”[140]. Другой врач, назначая лечение рака легких, писал: “Небольшие кровопускания дают временное облегчение, хотя, конечно, не стоит проводить их слишком часто”[141]. В Белвью интерны носились по коридорам с лотками для гноя, расплескивая содержимое[142]. Хирургические нити из кетгута[143] слюнявили, чтобы вдеть в иголку, а после зашивания оставляли их обрывки болтаться на воздухе. Скальпели валялись в карманах хирургов, а когда падали на испачканный кровью пол, их небрежно отряхивали и засовывали обратно в карман или в тело пациента на операционном столе.

В октябре 1877 года, покинув это отвратительное царство клистиров, кровопусканий, тазиков с гноем и знахарских снадобий, Холстед отправился в Европу посетить клиники Лондона, Парижа, Берлина, Вены и Лейпцига, куда молодых американских хирургов обычно отправляли осваивать изощренные европейские приемы[144]. Момент оказался удачным: Холстед прибыл в Европу как раз тогда, когда онкохирургия выбиралась из своего средневекового кокона. В выдержанных в стиле высокого барокко демонстрационных залах Венской больницы общего профиля Теодор Бильрот учил студентов новейшим техникам резекции желудка и уверял, что до полного избавления от рака хирургическим путем остается всего “один смелый шаг”[145]. А в нескольких сотнях километров, в Галле, немецкий хирург Рихард фон Фолькман совершенствовал методики удаления рака молочной железы. Холстед познакомился с гигантами европейской хирургии: Гансом Киари, скрупулезно исследующим анатомию печени, и Антоном Вольфлером, учеником Бильрота, разрабатывающим техники операций на щитовидной железе.

Для Холстеда это головокружительное турне по клиникам Берлина, Галле, П, юриха, Лондона и Вены послужило интеллектуальным крещением. Когда он вернулся к своей нь10-йоркской практике в начале 1880-х, в его мозге роились почерпнутые в путешествии новаторские идеи: карболовые пасты и распылители Листера, первые пробы пера Фолькмана в онкохирургии, чудесные полостные операции Бильрота. Вдохновленный и заряженный энергией, Холстед с головой ушел в работу, оперируя пациентов в больнице Рузвельта, в Колледже терапевтов и хирургов, в больнице Белвью и в больнице на Чамберс-стрит. Отважный, изобретательный и решительный, он беспрестанно оттачивал мастерство и постепенно обрел уверенность в руках. В 1882 году он удалил инфицированный желчный пузырь у своей матери прямо на кухонном столе – это была одна из первых успешных операций такого рода в США[146]. Срочно вызванный к сестре, истекавшей кровью после родов, он перелил ей собственную (к счастью, она оказалась совместимой, хотя о группах крови в то время еще не знали).

В 1884-м, на пике своей нь10-йоркской карьеры, Холстед прочел статью о новом хирургическом анестетике под названием “кокаин”. В клинике Фолькмана он уже видел, как немецкие хирурги оперировали, пользуясь этим веществом: оно было дешевым, доступным, легким в обращении и дозировании – этаким ширпотребом хирургической анестезии. Охваченный экспериментаторским любопытством Холстед принялся проверять на себе кокаиновые инъекции, дабы не подвергать неоправданному риску объекты своих амбициозных операций. Оказалось, кокаин не только временно лишает чувствительности, но и многократно подстегивает выносливость Холстеда, вступая в реакцию с его маниакальной энергией. Ум хирурга, по описанию одного из свидетелей, “становился все яснее и яснее, не знал ни усталости, ни желания или даже способности спать”[147]. Казалось, Холстед победил в себе такие несовершенства простых смертных, как потребность в сне, усталость и неуверенность. Неугомонная личность нашла себе идеальную фармакологическую пару.

Следующие пять лет, несмотря на растущее пристрастие к кокаину, Холстед сохранял репутацию блестящего молодого нью-Йоркского хирурга. Героическим самоотречением и самодисциплиной ему удавалось возвращать себе некоторый контроль над зависимостью (по слухам, он даже оставлял на прикроватной тумбочке флакон с кокаином, испытывая силу воли в условиях, когда наркотик всегда под рукой). Тем не менее у Холстеда случались частые и тяжелые рецидивы. Не в силах окончательно преодолеть пагубное пристрастие, он добровольно отправился в Провиденс, где в санатории Батлера его кокаиновую зависимость лечили морфином, по сути, подменяя одну зависимость другой. В 1889-м, мечась между двумя наркотиками, вызывающими сильнейшее привыкание, и продолжая при этом плодотворно работать в своей нь10-йоркской хирургической клинике, он получил от знаменитого врача Уильяма Генри Уэлча предложение возглавить хирургическое отделение в недавно открытой в Балтиморе больнице Джонса Хопкинса.

По задумке Уэлча, это назначение должно было преобразить Холстеда, вырвав его из нь10-йоркского мира изоляции, перегрузок и наркозависимости. И действительно, благодаря больнице Хопкинса когда-то общительный, компанейский Холстед окуклился в собственной уединенной империи, где правили контроль, чистота и совершенство. Он разработал великолепную учебную программу для хирургов-ординаторов, предназначенную сделать из них подобие самого Холстеда. Это было своеобразное посвящение сверхлюдей в сверхпрофессию, требующую героизма, самоотречения, усердия и неутомимости. (“Мне возразят, что в столь долгом ученичестве молодые хирурги застоятся и выдохнутся, – писал он в 1904 году, – но эти места не для тех, кто так скоро устает от освоения своей профессии”.) Он женился на Кэролайн Хэмптон, раньше работавшей старшей медсестрой в его отделении. Супруги обитали на разных этажах просторного, расположенного на вершине холма трехэтажного особняка (“холодного, как камень, и малопригодного для жизни”, по определению одного студента[148]). Бездетные, все время державшиеся формально и известные своей нелюдимостью Холстеды выращивали чистокровных лошадей и такс. Холстед все еще не преодолел пристрастия к морфину, однако принимал его в столь строго контролируемых дозах и по столь жесткому графику, что даже самые приближенные к нему студенты ничего не подозревали. Супруги усердно избегали балтиморского общества, и если к ним на холм кто-то забредал без предупреждения, горничной было велено отвечать, что хозяев нет дома.

Теперь, когда большой окружающий мир затерся и заглушился этой размеренной жизнью с жестким распорядком, Холстед с неиссякаемой энергией повел наступление на рак молочной железы. В Галле он наблюдал, как Фолькман решается на все более скрупулезные и агрессивные операции по удалению опухолей груди. Однако Фолькман зашел в тупик: его операции становились все масштабнее и радикальнее, а рак все равно возвращался через несколько месяцев или даже лет.

Что же вызывало эти рецидивы? В 1860-е английский хирург Чарльз Мур, работавший в лондонской больнице Святого Луки, также заметил это досадное возвращение рака. Удрученный многократными неудачами, он начал документировать анатомию каждого рецидива, отмечая черными точками на схеме груди область первичной опухоли, точные границы операции и место появления повторного очага. Создавая точка за точкой эту историческую карту повторных ударов рака, Мур с удивлением наблюдал, как вырисовывается шаблонная картина. Повторные очаги собирались строго по границам операции, как если бы крошечные неудаленные частицы опухоли разрастались снова. “Рак молочной железы требует тщательного удаления целого органа, – заключил Мур. – Локальное рецидивирование рака после операций происходит из-за непрерывного роста фрагментов исходной опухоли”[149].

Из гипотезы Мура следовал очевидный вывод: если рак возвращается потому, что во время операции удалили слишком мало, значит, надо сразу удалять больше. Раз все проблемы возникают вокруг границ вырезанной ткани, почему бы эти самые границы не расширить? Мур утверждал, что хирурги, пытаясь уберечь женщин от калечащей и часто опасной для жизни операции, проявляют “ложную доброту” и позволяют раку одержать верх над скальпелем[150]. В Германии Фолькман удалял не только всю железу, но и веерообразную малую грудную мышцу, расположенную под ней, надеясь вычистить мельчайшие остатки опухоли.

Холстед перевел это логическое построение на новый, неизбежный уровень. Пусть Фолькман и зашел в тупик, а он, Холстед, проторит себе путь где-нибудь поблизости. Не ограничиваясь тонкой малой грудной мышцей с низкой функциональной нагрузкой, он решил закопаться в грудную клетку еще глубже, иссекая большую грудную мышцу, ответственную за движения плечевого пояса и руки. В этом начинании он был не одинок: в 1890-х нь10-йоркский хирург Уилли Мейер независимо от Холстеда пришел к идее такой же операции. Холстед назвал эту процедуру радикальной мастэктомией, используя слово “радикальный” в исходном латинском значении – “корень”: он выкорчевывал рак на уровне самых его истоков.

Глубоко презирая “ложную доброту”, Холстед не остановился и на большой грудной мышце. Обнаружив, что рак возвращается и после радикальной операции, он начал врезаться в грудную клетку еще дальше. К 1898 году мастэктомия, выполняемая Холстедом, обрела, по его выражению, “еще более радикальный” характер. Он добрался до ключицы, чтобы вырезать лежащее прямо под ней скопление лимфатических узлов. “За исключением редких случаев, мы вычищаем надключичную ямку”, – возвестил он на хирургической конференции, отстаивая убеждение, что консервативная, нерадикальная хирургия оставляет грудь в той или иной степени “нечистой”[151].

В больнице Хопкинса прилежные ученики Холстеда со скальпелями в руках соревновались, кто обгонит учителя[152]. Джозеф Блад-гуд, один из первых ординаторов Холстеда, забрался дальше в шею пациентки, вырезав цепочку лимфоузлов выше ключицы. Харви Кушинг, еще один подающий надежды ученик, “вычистил переднее средостение”, избавившись от скопления лимфоузлов глубоко в грудной клетке. “Весьма вероятно, – отмечал Холстед, – что в ближайшем будущем мы будем удалять содержимое средостения в ходе некоторых первичных операций”[153]. Зловещий марафон набирал ход. Холстед и его верные сподвижники предпочли бы выпотрошить тело полностью, чем столкнуться с рецидивом рака. В Европе один хирург удалил женщине с опухолью молочной железы три ребра и другие части грудной клетки, плечо и ключицу[154].

Холстед сознавал, сколь велик “физический налог” с его операций: такие обширные мастэктомии необратимо калечили его пациенток. После удаления большой грудной мышцы плечи западали внутрь, словно застывая в вечном пожатии, так что рукой невозможно было двинуть ни вбок, ни вперед. Удаление подмышечных лимфоузлов зачастую нарушало лимфоток, вызывая отеки руки из-за застоя жидкости – это явление Холстед образно окрестил “хирургической слоновостью”[155]. Восстановление после операции нередко занимало месяцы, а то и годы. Однако Холстед относился ко всем этим последствиям как к неизбежным ранениям в битвах тотальной войны. “Пациентка – юная леди, и мне отчаянно не хотелось уродовать ее”, – с искренним участием вспоминал он об операции, выполненной им в 1890-х и охватившей даже шею. В его хирургических заметках звучат мягкие, почти отеческие нотки, а сообщения об исходах лечения пронизаны личной обеспокоенностью. “Свободно владеет рукой. Может колоть дрова, <…> никаких отеков”, – написал он в конце одной из историй болезни. “Замужем, четверо детей”, – приписано на полях другой.

Но спасала ли жизни мастэктомия по Холстеду? В самом ли деле радикальная хирургия исцеляла от рака груди? Пошла ли на пользу той девушке, которую Холстеду “отчаянно не хотелось уродовать” таки изуродовавшая ее операция?

Прежде чем ответить на эти вопросы, представим себе условия, в которых расцвела радикальная мастэктомия. В 1870-е, когда Холстед устремился в Европу перенимать опыт великих мастеров, хирургия как дисциплина только выходила из своего подросткового возраста. К 1898 году она уже превратилась в дисциплину, исполненную самоуверенности, столь восхищенную своими техническими достижениями, что великие хирурги беззастенчиво воображали себя шоуменами. Операционные величали операционным театром, а сами операции проводили как детально продуманные представления, за которыми через окна в куполе зала часто в напряжении наблюдали притихшие зрители. Смотреть операцию Холстеда, как писал один из таких зрителей, было сродни наблюдению за “актом творчества художника вроде кропотливой работы венецианского миниатюриста или флорентийского мозаиста”[156]. Холстед приветствовал технические затруднения в ходе операций и был склонен причислять самые проблемные случаи к самым излечимым. “Ничего не имею против больших размеров [опухоли] ”, – писал он[157], будто вызывая рак на дуэль со своим скальпелем.