скачать книгу бесплатно
Холестериновый атеросклероз, или Как предупредить инфаркт. Немного о гипотезах старения нашего организма
Евгений Иринин
Книга посвящена описанию холестеринового атеросклероза, являющегося фундаментом развития ИБС и инфаркта миокарда – заболеваний, которые преждевременно уносят жизнь миллионов людей, но которые, однако, можно предупредить, располагая знаниями о факторах риска развития атеросклероза.Читатель найдет полную характеристику всех факторов, ассоциированных с атеросклерозом, и понимание которых лежит в основе профилактики инфаркта миокарда.
Холестериновый атеросклероз, или Как предупредить инфаркт
Немного о гипотезах старения нашего организма
Евгений Иринин
Корректор Сергей Ким
Дизайнер обложки Александр Грохотов
© Евгений Иринин, 2022
© Александр Грохотов, дизайн обложки, 2022
ISBN 978-5-0050-8563-4
Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero
Предисловие
Уважаемый читатель! Настоящая книга поможет приобрести знания, существенно позволяющие избежать очень опасного заболевания – атеросклероза коронарных сосудов с его тяжелыми последствиями – ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда. В доходчивой для читателя форме и с соблюдением научной строгости автор автор отвечает на вопрос, почему жизненно необходимый для организма холестерин при нарушении его обмена становится опасным для жизни.
Сегодня в основе научной концепции развития атеросклероза лежат так называемые факторы риска. Автор не просто перечисляет все факторы риска, но и раскрывает механизм их воздействия на формирование атеросклеротического процесса. Особо положительной оценки заслуживает подробное рассмотрение сахарного диабета, как не только одного из важнейших факторов риска развития атеросклероза, но и самостоятельного заболевания с его тяжелыми последствиями.
Читателю представлена обстоятельная характеристика современных антихолестериновых средств – статинов. Приведены сведения, характеризующие высокую эффективность статинов в нормализации уровня холестерина, отмечены их побочные действия. При рассмотрении роли питания в профилактике атеросклероза автор показывает роль ненасыщенных жирных кислот в формировании биологически активных веществ, оказывающих благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему и поясняет читателю опасность высокого содержания насыщенных жирных кислот в пище.
Интересным и полезным для читателя может быть рассмотренный механизм воздействия на организм некоторых лекарственных препаратов и природных оздоровительных средств – аспирина, милдроната, коэнзима Q10, магния, Гинкго билобы, растительных полифенолов и фосфолипидов. Большое внимание уделено рассмотрению свойств антидиабетического препарата метформина, который сегодня рассмтривается как возможный геропротектор для лиц с метаболическим синдромом.
Завершающая глава книги книги посвящена рассмотрению крайне сложного и интересного вопроса – старению нашего организма и нашему долголетию. Выполненный автором обзор гипотез старения является достаточно информативным, и с познавательных позиций приведенные сведения представляют для читателя, ранее незнакомого с этой темой, несомненный интерес.
Книга написана живым языком, несет много полезной и разнообразной информации и ее можно назвать не только книгой об атеросклерозе, но и вообще о здоровье.
Материал книги для рядового читателя несколько перегружен теоретическими сведениями, однако менее подготовленный читатель может пропустить такого рода сведения без заметного ущерба в понимании основного материала и, наоборот, для любознательного читателя приводимые в сжатом виде теоретические сведения могут послужить ориентиром и стимулом для более углубленного самостоятельного изучения затронутых в книге интересных вопросов. Приведенный в книге материал вполне доступен для современного образованного человека и может быть полезным как в понимании сути холестеринового атеросклероза, так и в решении непосредственно практической задачи – не допустить критического развития атеросклероза и избежать ишемического инфаркта миокарда.
Владимир Титов, д.м.н., профессор, руководитель лаборатории биохимии липопротеинов Национального медицинского исследовательского центра кардиологии МЗ РФ, Москва
Евгения Никольская, д.м.н., профессор, заведующая научно-исследовательским отделением кардиологии в медицинском центре «Рамбам», г. Хайфа, Израиль
От автора
«Здоровье до того перевешивает все остальные блага жизни, что поистине здоровый нищий счастливее больного короля».
Артур Шопенгауэр, немецкий философ
В сообщениях об уходе из жизни публичных людей причиной их смерти чаще всего слышим: сердечная недостаточность, сердечный приступ, внезапная сердечная смерть, инфаркт миокарда. Немного реже – «тяжелая продолжительная болезнь», под которой чаще всего подразумевают онкологию.
Действительно, медицинская статистика свидетельствует, что среди заболеваний, ограничивающих жизнь людей еще в трудоспособном возрасте, лидирующее место принадлежит сердечно-сосудистым заболеваниям.
В структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний существенное место занимает ишемический инфаркт миокарда, фундаментом которого является атеросклероз коронарных сосудов.
В Российской Федерации в течение последних десятилетий сердечно- сосудистые заболевания уносили ежегодно жизни около одного миллиона людей.
Чем же объясняется столь огромное количество сердечно-сосудистых катастроф, сопоставимое с последствиями инфекционных заболеваний? Может быть, природа атеросклероза изучена недостаточно и нет эффективных средств для лечения этого заболевания? Вовсе нет. Природа атеросклероза сегодня достаточно изучена, и современная медицина располагает эффективными лекарственными препаратами и технологиями для предупреждения и лечения атеросклероза. Может быть, это особенность России с ее огромной территорией и оторванностью некоторой части населения от высокотехнологичных медицинских центров? Это лишь частичная причина. Атеросклероз и его последствия остаются главной причиной преждевременной смертности во всем западном технологичном мире.
Так, в Израиле – стране с передовой медициной, где каждый житель в рамках медицинской страховки может пройти самые высокотехнологичные и дорогостоящие исследования сосудов и сердца, тем не менее, ежегодно регистрируют более 30 тысяч инфарктов миокарда.
Так чем же обусловлена столь высокая смертность от атеросклероза? Существенная причина здесь заключается в элементарной медицинской неграмотности, характерной даже для самых образованных людей во всех странах мира, и несвоевременном обращении к врачу-кардиологу.
Сравнивая два самых опасных для жизни заболевания – рак и инфаркт миокарда, можно заметить, что пока еще трудно говорить о профилактике рака, который для человека всегда является неожиданностью. В то же время, сегодня есть все основания говорить о профилактике атеросклероза и связанного с ним инфаркте миокарда. Почему? Суть в том, что в основе развития атеросклероза лежат известные сегодня специалистам причины – так называемые факторы риска развития атеросклероза, знание которых позволяет предупредить рзвитие атеросклероза и его опасных последствий.
Кто-то, может быть, скажет: зачем нам нужны знания об этих факторах риска, когда есть врачи? Однако найти здоровье только в кабинете врача удается не всегда. Сохранение своего здоровья требует личной работы. Ее выполнение, как и любой другой работы, требует знаний. Особенно это важно с позиций профилактики атеросклероза. Если лечение этого заболевания – прерогатива врача, то в предупреждении атеросклероза главную роль играет сам человек.
Пока здоровье есть, его не замечаешь. Замечают болезни. Так уж устроен человек. Что касается атеросклероза, то вряд ли кто из мужчин в возрасте 30—35 лет задумывается в возможном у него инфаркте в более зрелом возрасте. Между тем, коварство атеросклероза заключается в том, что он возникает уже в молодые годы, но долгое время (десятилетиями) развивается незаметно (не болит) и не проявляет себя до тех пор, пока не проявляется стенокардия, обусловленная сужением просвета сосуда из-за атеросклеротической бляшки. Поэтому нередко первым и последним симптомом заболевания бывает инфаркт миокарда.
Вывод очевиден: чтобы предупредить инфаркт, необходимо своевременно обратиться к кардиологу для проверки состояния сердечно-сосудистой системы. Но в том и беда, что вместо того, чтобы своевременно придти на своих ногах в кабинет на прием к кардиологу, чаще человека привозят в операционную палату к кардиохирургу. Поэтому сегодня все известные кардиологи во весь голос заявляют: «Причиной смерти от ишемического инфаркта в наши дни является запоздалое обращение к врачу».
Однако, поможет ли врач предотвратить инфаркт при своевременном обращении к нему? Присущий некоторым пациентам скептицизм в отношении эффективности медицинской помощи в данном случае не оправдан. Современные методы диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, одним из важнейших достижений которых является коронарная ангиография, позволяет дать полную характеристику состояния коронарных сосудов. А такие эффективные методы преодоления ишемии как стентирование и шунтирование, осуществляемые ранее только для чиновников высшего уровня, сегодня доступны для всех пациентов в любом областном центре.
Учитывая, что книги, написанные специалистами для своих коллег, простые люди по понятным причинам почти не читают, автор предпочел популярное изложение темы атеросклероза с соблюдением научной строгости описания различных процессов, сопровождающих развитие атеросклероза.
Книга не является учебным пособием и написана для рядовых читателей исключительно с целью получения некоторой полезной информации, позволяющей быть в партнерских отношениях со своим семейным врачом и принимать личное участие в сохранении своего здоровья.
Автор выражает свою благодарность специалистам в области атеросклероза российскому профессору из Москвы Владимиру Титову и израильскому профессору из Хайфы Евгении Никольской за их критический просмотр рукописи и полезные замечания, а также моей жене Ирине за интеллектуальный вклад в работу над книгой.
Евгений Филянов-Иринин,
выпускник Санкт-Петербургского технического университета,
старший научный сотрудник, к.т.н.
Глава 1. Холестериновая теория атеросклероза
Больше всего хранимого храни сердце твое, потому что из него все источники жизни.
Книга притчей Соломоновых, гл. 4
Без холестерина нет и атеросклероза.
Н.Н.Аничков (1885—1964), основоположник холестериновой гипотезы атеросклероза
Атеросклероз и его последствия
Атеросклероз (от греч. athere – «кашица», skleros – «твердый») – это хроническое заболевание артерий, возникающее вследствие нарушения липидного обмена и характеризующееся отложением и накоплением в них холестерина и некоторых фракций липопротеидов с последующим образованием фиброзных бляшек на внутренней стенке кровеносных сосудов, которые уменьшают их просвет и нарушают кровообращение.
Атеросклероз коронарных артерий – основная причина ишемической болезни сердца (ИБС), возникающей из-за нарушения равновесия между коронарным кровотоком и метаболическими потребностями сердечной мышцы. Слово «ишемия» в переводе с латинского означает уменьшение кровотока (isho – «задерживаю», haima – «кровь»).
Хроническая форма ишемической болезни сердца – это стенокардия, которая подразделяется на впервые возникшую, стабильную и прогрессирующую. Латинское название стенокардии (Angia Pektors) переводится как «грудная жаба» и отражает субъективное ощущение больного, поскольку стенокардия характеризуется отчетливой болью за грудиной. При стенокардии во время физической нагрузки (даже при обычной ходьбе) возникает сжимающая жгучая боль. Приступы стенокардии проходят в течение 10—15 минут после прекращения физической нагрузки или приема нитроглицерина.
Острая форма ишемической болезни сердца – это инфаркт миокарда, возникающий вследствие острой закупорки коронарной артерии в результате образования тромба и характеризующийся некрозом (омертвлением) клеток сердечной мышцы. Развитию инфаркта на фоне стенокардии часто предшествует физическое или психическое перенапряжение. Наличие инфаркта подтверждается изменениями в кардиограмме и лабораторным исследованием крови на предмет содержания некоторых специфических белков крови, концентрация которых увеличивается при некрозе клеток.
Самым грозным проявлением атеросклероза сосудов головного мозга (церебрального атеросклероза) является инсульт. В основе ишемического инсульта лежит закрытие просвета артерии бляшкой или тромбом. Геморрагический инсульт (кровоизлияние в мозг) развивается при сочетании атеросклероза сосудов головного мозга с гипертонической болезнью.
Наконец, атеросклероз периферийных артерий приводит к перемежающейся хромоте и может завершиться гангреной нижних конечностей. Наш обзор посвящен только коронарному атеросклерозу.
В структуре смертности от болезней сердца на долю коронарной болезни сердца приходится 60% для мужчин и 40% для женщин, что подтверждает известное положение о том, что состояние сосудов – ключ к здоровью миокарда.
Выражения «сердечно-сосудистая система», «сердечно-сосудистые заболевания», которые мы будем использовать при изложении материала книги, отражают единство функционирования этих двух составляющих, что понятно современному человеку. Впервые термин «сердечно-сосудистая система» ввел в науку много лет назад Уильям Гарвей (1578—1657) – выдающийся английский медик, основоположник физиологии, впервые изложивший современный взгляд на систему кровообращения в организме человека.
Что касается гендерных различий формирования атеросклероза, то отмечается, что в возрасте 30—39 лет атеросклероз коронарных артерий выявляется у 5% мужчин и 0,5% – женщин, в возрасте 40—49 лет частота атеросклероза у мужчин втрое выше, чем у женщин, и только после 70 лет частота атеросклероза и ИБС приблизительно одинакова у мужчин и женщин. На причинах отмеченного различия мы остановимся в дальнейшем.
На всем протяжении изучения причин возникновения атеросклероза исторически существовало несколько теорий (гипотез), объясняющих природу этого заболевания. Каждая из теорий выдвигала свой ведущий (на медицинском языке – этиологический) фактор, обусловливающий зарождение атеросклеротического процесса. Сегодня в центре внимания исследователей атеросклероза остались теория липидной инфильтрации, или холестериновая теория (первично накопление липидов в сосудистой стенке), и теория дисфункции эндотелия (первично нарушение защитных свойств эндотелия), а также представления об атеросклерозе как воспалительном процессе.
Холестериновая гипотеза развития атеросклероза является сегодня одной из ведущих, поскольку в ней не только дано теоретическое описание развития процесса, но и потому, что сегодня собрано огромное количество фактов, свидетельствующих в пользу этой теории.
В качестве одного из эпиграфов к данной главе мы привели провозглашенный Н. Н. Аничковым лозунг: «Без холестерина нет и атеросклероза!». Спустя 100 лет после провозглашения этого лозунга известные эксперты в области атеросклероза добавили в это выражение ключевое слово: «Без холестерина нет и эпидемии атеросклероза». Разумеется, что «холестериновая» теория возникновения коронарного атеросклероза отражает лишь часть более широкой на самом деле картины развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако тот факт, что не менее 50% сердечных катастроф связано именно с ишемическим инфарктом, позволяет рассматривать холестериновую теорию как самостоятельную тему.
Разумеется, что лечение атеросклероза и его последствий – задача лечащих нас врачей. Однако «приобретение» атеросклероза, в особенности его развитие, во многом зависит от самих нас. Чтобы встретиться с проявлениями атеросклероза как можно позже (а еще лучше не встречаться совсем), необходимо приложить собственные усилия. Для этого необходимо располагать определенными знаниями об атеросклерозе как заболевании.
Итак, обратимся к рассмотрению холестериновой теории (концепции) возникновения атеросклероза и начнем с характеристики холестерина как основного «виновника» возникновения заболевания.
Холестерин и его функции
Среди различных уровней организации строения и жизнедеятельности человеческого организма важное место принадлежит клеточному уровню. Именно клетка является основой каждого органа. Основными структурными элементами самой клетки являются ее ядро, митохондрии и мембрана (оболочка). Эти структуры являются основой биохимической деятельности обмена веществ.
Ядро клетки является местом, где находится наша ДНК – молекула, гены которой управляют всей нашей жизнью. Об этом мы ниже поговорим при обсуждении генетических аспектов атеросклероза.
Митохондрия – это понятие долгое время оставалось сугубо академическим, поэтому в популярной медицинской литературе обычно не раскрываются происходящие в ней процессы (сложные для понимания рядового читателя) и ограничиваются ее характеристикой как «электростанции по производству энергии». Действительно, митохондрии являются энергетической основой жизни и центральным местом всех процессов, которые называются «обмен веществ» и благодаря которым мы живем. Поэтому рассмотрение процессов, сопровождающих развитие атеросклероза и инфаркта миокарда, без упоминания роли и функций митохондрий представляется нелогичным упрощением. Далее мы покажем, что митохондрии являются не только источником биоэнергии, но и играют ключевую роль в важнейших регуляторных физиологических процессах.
Клеточной мембране принадлежит исключительная роль в функционировании клетки, а, таким образом, и всего организма. Мембраны выполняют важные функции: барьерные, транспортные (перенос веществ), метаболические и другие. При этом важно отметить, что структурная организация и функции мембраны тесно связаны, а их изменения служат основой начала патогенеза многих болезней. В дальнейшем мы постараемся избегать сугубо медицинских терминов и определений, здесь же напомним читателю что патогенез (pathos – «страдание», «болезнь», genesis – «зарождение», «происхождение») – это учение о механизмах развития, течения и исходах болезней.
Какая же связь между структурой клетки и холестерином? А связь заключается в том, что одним из веществ, формирующих мембрану клетки, является холестерин. Суть в том, что в состав мембраны входят липиды, белки и другие вещества. Одним же из компонентов липидного слоя мембраны является холестерин, который вместе с фосфолипидами (в дальнейшем о роли фосфолипидов будем говорить отдельно) обеспечивает избирательную проницаемость клеточной мембраны для веществ, поступающих в клетку и выходящих из нее. Холестерин играет роль модификатора биослоя мембраны, придавая ему определенную жесткость за счет увеличения плотности упаковки молекул фосфолипидов.
Тот факт, что природа предусмотрела наличие холестерина как необходимого структурного элемента клетки, функционирование которой и означает нашу физическую жизнь, свидетельствует о том, что холестерин является жизненно необходимым веществом.
Холестерин относится к липидам (жирам) и в чистом виде представляет собой мягкое белое вещество без запаха. Холестерин является важнейшим в биологическом отношении липидом. Синтезируется в основном в печени (до 80%), в тонком кишечнике, частично в коже. Вырабатываемый организмом холестерин называют эндогенным, а поступающий с пищей – экзогенным. При этом две трети холестерина производится самим организмом, и только одна треть поступает с пищей. В организме взрослого человека содержится около 140 г холестерина, но распределен в тканях он неравномерно. Внутриклеточное содержание холестерина составляет около 90%, остальное в крови.
Холестерин используется не только для синтеза клеточных мембран. Кроме этого, определенные органы используют его для образования продуктов своего метаболизма (желчные кислоты, половые гормоны). Из холестерина в коже под действием света образуется витамин D. Миелиновое покрытие нервных волокон, выполняющее изоляционные функции, на 20% состоит из холестерина. Перечень полезных свойств холестерина можно продолжить.
Из физико-химических свойств холестерина здесь важно указать на его гидрофобность – он не смачивается водой и не растворяется в ней. Напомним также читателю, что холестерин не синтезируется в растениях, поэтому встречающаяся иногда реклама о продаже «оливок без холестерина», скорее всего, свидетельствует о безграмотности продавца.
Как правильно: холестерин или холестерол? При открытии это вещество первоначально было названо холестерином. После установления его принадлежности к спиртам стали называть «холестерол» (как этанол, метанол). Последнее название принято в большинстве стран, однако в ряде языков, в том числе и русском, сохранилось старое название.
Итак, холестерин является жизненно необходимым веществом. В то же время средства массовой информации утверждают, что холестерин является главной причиной возникновения атеросклероза. Демонизация холестерина достигла таких масштабов, что когда мы говорим «холестерин», то подразумеваем «атеросклероз», и наоборот, говоря «атеросклероз», – подразумеваем «холестерин». Каким же образом важнейший компонент нормальной физиологической деятельности организма одновременно является столь опасным для здоровья и жизни? Чтобы ответить на этот важный вопрос, следует знать суть «холестеринового» атеросклероза, к рассмотрению которого мы и сейчас обратимся.
Рецепторный механизм регулирования холестерина
Выше мы отметили, что холестерин является генетически обусловленным веществом. Без него организм существовать не может. Однако содержание его в организме должно поддерживаться в определенных пределах. В медицинской науке есть важное понятие гомеостаза, под классическим определением которого понимается постоянство внутренней среды организма. Параметры гомеостаза – это показатели, которые характеризуют состояние системы. Важнейшими параметрами гомеостаза применительно к человеческому организму является концентрация глюкозы в крови, артериальное давление, температура и т. д. Эти параметры и являются «мишенью» соответствующих систем саморегуляции, что и составляет суть процесса гомеостаза. Для холестерина также существует некий «нормальный» уровень содержания этого вещества в крови. Рассмотрим, каким образом в нашем организме поддерживается «правильный» уровень холестерина в крови. Почему у одних людей этот уровень «правильный», и для них вероятность развития атеросклероза мала, а у других он нарушен. При этом значительное превышение содержания холестерина по сравнению с «нормой» в большинстве случаев (но не всегда!) является признаком развития атеросклеротического процесса.
Гомеостаз, о котором мы упомянули выше, поддерживается обменом веществ, или метаболизмом. Обмен веществ, обеспечиваемый клетками, – важнейшее свойство всего живого. Отсюда следует, что различный уровень содержания холестерина в крови у различных людей обусловлен нарушениями метаболизма холестерина. Каким же путем осуществляется метаболизм холестерина?
Прежде чем перейти к обсуждению этого важного вопроса, следует рассмотреть, а каким образом холестерин вообще поступает в клетку. Мы знаем, что все питательные вещества в клетку попадают с кровью. Однако мы уже знаем, что холестерин является гидрофобным веществом, а плазма крови является водным раствором белков и минеральных солей, поэтому в свободном виде холестерин к клеткам по кровяному руслу не может поступать, поскольку он не смачивается водой.
Проблему транспортировки холестерина природа разрешила путем образования комплексов «холестерин + транспортный белок», именуемых липопротеидами (липопротеинами). Белково-липидный комплекс представляет собой сферические частицы, наружный гидрофильный слой которых образуют белки-апопротеиды, а ядро комплекса составляют липиды, включающие в себя и холестерин. Эти частицы, обладая гидрофильностью, могут путешествовать по кровеносным сосудам, перенося холестерин к клеткам тканей.
Выделяют следующие основные классы липопротеидов, отличающиеся по размеру, плотности, содержанию в них холестерина и белков: хиломикроны (ХМ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Среди перечисленных классов липопротеидов особого внимания заслуживают ЛПНП и ЛПВП, так как именно они имеют решающее значение в развитии атеросклероза. При этом по своему участию в атерогенезе (степени причастности к возникновению атеросклероза) указанные липопротеиды противоположно различаются.
Сегодня достоверно установлено, что ЛПНП осуществляют доставку холестерина к клеткам, а входящий в состав ЛПНП холестерин в анализе крови обозначают как «LDL Cholesterol» (холестерин липопротеидов низкой плотности). ЛПВП осуществляют эвакуацию избытков холестерина в печень и в анализе крови обозначаются как «HDL Holesterol» (холестерин липопротеидов высокой плотности).
Таким образом, как ЛПНП, так и ЛПВП выполняют свои отведенные им полезные функции. Тем не менее, ЛПНП считаются атерогенными (способствующими развитию атеросклеротического процесса) частицами, а холестерин, связанный с ЛПНП, в просторечии называют «плохим» холестерином. И наоборот, ЛПВП считаются антиатерогенными (препятствуют атеросклерозу) частицами, и входящий в них холестерин именуют «хорошим».
Почему же холестерин ЛПНП, выполняющих важнейшую задачу транспортировки холестерина к клетке, приобрел репутацию «плохого» холестерина? Ведь холестерин в составе ЛПНП и ЛПВП совершенно одинаков, эти комплексы отличаются лишь содержанием в них этого вещества. Частичный ответ нам даст рассмотрение механизма метаболизма ЛПНП, к которому мы и перейдем.
Итак, холестерин в составе ЛПНП по кровяному руслу транспортируется к клеткам, которые в нем нуждаются. Каким же образом частицы ЛПНП не проходят мимо клетки-мишени, нуждающейся в холестерине? Очевидно, что эта клетка должна каким-то образом «выхватить» именно частицы ЛПНП из кровяного русла, а поэтому должна быть снабжена для этих целей соответствующим «устройством».
Исследования различных аспектов холестеринового обмена показали, что таким «устройством» являются специальные рецепторы липопротеидов низкой плотности, расположенные на поверхности клетки-захватчицы. Сами же частицы ЛПНП имеют в своем составе соответствующие сигнальные белки. Такой белок, как структурный элемент ЛПНП, именуют аполипротеидомВ (АпоВ). ЛПНП посредством АпоВ связываются с рецепторами клетки и проникают в нее. Один рецептор связывает одну частицу ЛПНП, а общее число рецепторов на одной клетке-потребителе колеблется от 25 до 70 тысяч. Взаимодействие ЛПНП происходит в области специальных образований мембраны, получивших название окаймленных ямок. После связывания ЛПНП с рецепторами окаймленные ямки втягиваются внутрь клетки и отрываются от мембраны, образуя эндоцитозные везикулы. В результате слияния везикул с внутриклеточными гладкими везикулами образуются эндосомы. Впоследствии эндосомы, поглотившие ЛПНП, сливаются с лизосомами, где и происходит деградация ЛПНП: в клетке ЛПНП распадаются с освобождением холестерина (происходит высвобождение эфира холестерина с последующим расщеплением на жирные кислоты и свободный холестерин, которые и являются строительным материалом клеточной мембраны). Освободившиеся рецепторы вновь встраиваются в мембрану.
Рассмотренный процесс метаболизма ЛПНП называется рецепторно-опосредованным эндоцитозом. Чем примечателен этот процесс? Оказывается, при избытке внутриклеточного холестерина синтез рецепторов к ЛПНП подавляется, а при низком уровне внутриклеточного холестерина синтез рецепторов к ЛПНП, наоборот, возрастет. Регулятором при этом является сам холестерин, который по механизму отрицательной обратной связи снижает скорость его синтеза. Блокирование рецепторного захвата холестерина и его внутриклеточного синтеза при высоком содержании внутриклеточного холестерина и соответствующая активация рецепторного захвата холестерина при его недостатке в клетке составляют первый механизм метаболизма холестерина. Здесь важно подчеркнуть, что рецепторно-опосредуемый эндоцитоз обеспечивает не только внутриклеточный баланс холестерина, но и поддержание нормального уровня ЛПНП в крови, препятствуя тем самым развитию атеросклероза.
Мы сочли уместным представить читателю довольно сложную картину регулирования холестерина. Разумеется, что нет необходимости оставлять в своей памяти «окаймленные ямки» и другие тонкости рассмотренного процесса метаболизма ЛПНП, однако читателю важно здесь уяснить, что нарушение рецепторного механизма метаболизма холестерина является ключевым фактором в становлении атеросклеротического процесса. Отметим, что рассмотрение этого механизма выходит за рамки кажущейся «теории» и имеет практический смысл, в чем читатель сможет убедиться при дальнейшем чтении книги, в частности при рассмотрении лекарственных препаратов из серии статинов.
Когда рассмотренный механизм стал достоянием медицинской общественности? Оказывается, что совсем недавно, если учесть, что «атеросклероз» как самостоятельное заболевание существует почти два века назад.
Рассмотренный выше механизм метаболизма холестерина в составе ЛПНП посредством рецепторно-опосредуемого эндоцитоза стал известным благодаря блестящим работам американских исследователей: генетика Майкла Брауна и врача Джозефа Гольдштейна, которые за исследования в области обмена холестерина при наследственной (семейной) гиперхолестеринемии и открытие рецепторов ЛПНП в 1985 году получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
Таким образом, природа предусмотрела совершенный механизм метаболизма холестерина. У «здоровых» (с позиции содержания холестерина) людей этот механизм с определенной степенью совершенства реализуется, у «больных» (подверженных гиперхолестеринемии) этот механизм нарушен.
Кто же является нарушителем этого процесса? Чем отличаются указанные здесь «здоровые» и «больные» люди? Внимательный читатель уже догадался: конечно же, генами, поскольку указанные выше исследователи получили высокую награду за исследования в области наследственной гиперхолестеринемии. И читатель прав. Однако прежде чем выяснить причастность генов к развитию атеросклероза, поговорим немного о самих генах.
Гены и наследственная гиперхолестеринемия
Часто в разговорах на тему здоровья можно услышать глубокомысленную фразу: «Гены решают все…». Однако далеко не все представляют, что стоит за этим выражением. Краткое рассмотрение вопроса о генах нам представляется целесообразным из тех соображений, что, во-первых, это интересно и познавательно, во-вторых, гены, оказывается, имеют непосредственное отношение к «поломке» рассмотренного выше процесса метаболизма ЛПНП, а, таким образом, и к развитию атеросклероза.
Стало известно (60-е годы XX века), что носителем генетической информации является ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) – макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов. ДНК находится в ядре клеток хромосом, а также в митохондриях. Здесь речь пойдет о ядерной ДНК. Что собой представляет эта молекула? Она состоит из двух длинных цепей химических звеньев, скрученных, как коса, в двойную спираль. При этом четыре вида звеньев в ДНК подчиняются строгому закону: звену одного какого-то типа в первой цепи соответствует звено определенного типа во второй цепи. Эти повторяющиеся звенья именуются нуклеотидами. В состав ДНК входят 4 типа нуклеотидов: аденин (А), тимидин (Т), гуанин (G) и цитозин (С). Во всех молекулах ДНК одиночной клетки содержатся более 3 млрд. пар нуклеотидов. Геном человека – это совокупность наследственного материала, заключенного в клетке. Состоит из 23 пар хромосом, находящихся в ядре, при этом на каждую пару хромосом приходится по одной молекуле ДНК. Найдено, что на долю генов приходится только около 3% общей длины ДНК человека. Внегенные участки ДНК ранее называли «мусорными». Однвко сегодня функциональная роль этой «мусорной» части ДНК, составляющей около 97% общей длины цепи ДНК, пересматривается.
Ген – это участок цепочки ДНК, который кодирует определенный белок. Гены не организованы в одну длинную последовательность, а состоят из участков, называемых экзонами. Они отличаются от других участков цепи тем важнейшим свойством, что именно на генах образуются «инструкции» для производства белков, которые управляют всей жизнью организма. Полагают, что ДНК человека содержит около 30 тысяч генов.
Если строение гена отличается от «стандарта», то можно говорить о его мутации. Эта мутация найдет свое отражение в структуре и функции белка, которым управляет данный ген. В случае, когда синтезированный под управлением дефектного гена измененный белок играет ключевую роль в том или ином обменном процессе, может развиться генетически детерминированная болезнь. Важнейшей характеристикой мутантного гена является его способность или неспособность к доминированию. Соответственно различают доминантные и рецессивные гены. Если ген доминантный, то контролируемый им признак (болезнь) обязательно проявится не только при гомозиготном, но и при гетерозиготном наследовании. Если ген рецессивный, то при гетерозиготном наследовании он, как правило, не проявляет себя.
Таким образом, весь набор генов распределен в 46 хромосомах, содержащихся в каждой соматической клетке. Расшифровка генома – это выяснение, в каком порядке расположены звенья полимерной цепи. Именно от этого порядка зависит вся наша биологическая индивидуальность вплоть до различных болезней, к которым мы предрасположены. Очевидно, что геномы различных людей отличаются друг от друга. Однако оказалось, что из миллиардов генетических букв, из которых состоит ДНК человека, 99,9% – одни и те же у всех людей. Получается, что всего от одной десятой доли процента генома зависит, кто мы есть – здоровые или больные, сильные или слабые, оптимисты или пессимисты и т. д. Как ДНК кодирует белки? Какую «грамматику» она использует? Как мы уже отмечали выше, «буквами» в ДНК-тексте служат нуклеотиды. Поскольку их всего 4 типа, то иногда геном человека именуют «энциклопедией, написанной четырьмя буквами». У одного человека кусочек цепочки ДНК представлен одним чередованием звеньев (нуклеотидов), у другого – другим чередованием. Суть в том, что последовательность звеньев в цепочке может быть любой, но эта последовательность строго связана с последовательностью звеньев в другой (парной) полимерной цепочке: напротив А должно быть Т, напротив Т должно быть А, напротив С должно быть G, а напротив G должно быть С. Одиночная замена одного какого-то нуклеотида в данной точке ДНК на другой нуклеотид на языке генетиков называют снипсом. Снипсы являются своего рода биологическими маркерами, помогающими найти гены, связанные с тем или иным заболеванием.
Отметим, что за открытие структуры ДНК американцы Дж. Уотсон, Ф. Крик и англичанин М. Уилкин получили в 1962 году Нобелевскую премию. В историческом масштабе открытие структуры ДНК сопоставимо с открытием структуры атома. Если последнее привело к появлению квантовой механики, то открытие структуры ДНК дало начало молекулярной биологии. ДНК назвали главной молекулой живой природы. Почему столь велико значение этого открытия? Потому что гены, составляющие основу человеческого генома, управляют нашей жизнью от момента зачатия до последнего вздоха, без них не функционирует ни один наш орган: не работает мозг, не бьется сердце, не течет кровь. Раскрытие структуры ДНК имеет огромнейшее значение, потому что человек получил научную основу для того, чтобы познать самого себя.
Очевидно, что важнейшим вопросом в области генетики после открытия структуры ДНК является изучение роли генов – какой ген чем управляет. В настоящее время определено около 1000 генов, связанных с различными болезнями человека. Найдены снипсы, связанные с некоторыми видами рака, различными аутоиммунными заболеваниями, диабетом и т. д. Например, часто встречающееся такое наследственное заболевание, как синдром Дауна, связывают с патологией в 21-й паре хромосом, при этом этот признак болезни ребенка в настоящее время регистрируется на стадии беременности матери. Одним словом, в этой области достигнуты существенные успехи. Что дальше? Можно ли «больной» ген заменить на «здоровый», подобно тому как заменяют деталь в автомобиле? Эту задачу должны решить специалисты нового направления – генной терапии. Полагают, что и эта задача, возможно, будет в будущем решена. Сегодня ДНК-анализ перешел в разряд исследований, доступных каждому, свидетельством чего являются частые «высокоморальные» телевизионные передачи, связанные с дележом имущества и необходимостью идентификации личности-наследника. Именно последовательности нуклеотидов ДНК конкретного человека составляют его ДНК-профиль, или «генетический паспорт», который можно использовать для идентификации личности.
В завершение этого раздела отметим, что каждый из нас, будучи здоровым, является гетерозиготным носителем определенных «плохих» генов. Среди родственников одной семьи имеется много одинаковых генов, то есть, они являются гетерозиготными носителями по одному и тому же патологическому гену. Поэтому при родственном браке может проявиться наследственность двух однотипных гетерозигот и рождение ребенка-гомозигота. Яркие примеры неблагоприятного влияния родственных браков на потомство являют собой королевские династии. Печальным последствием таких браков являлось появление на свет неполноценных людей. По этой же причине угасла династия египетских фараонов, в которой из поколения в поколение заключались браки между родными братьями и сестрами.
Разумеется, что мы рассмотрели самые приблизительные представления о работе генов и их мутациях, необходимые для обсуждения роли генов в развитии атеросклероза.
