Как микробы управляют нами. Тайные властители жизни на Земле

В начале 2000-х прогресс начал набирать обороты – исследователи провели секвенирование генов в образцах со всего тела человека. Джефф Гордон, микробиолог-новатор, с которым мы познакомимся позже, доказал, что микробы отвечают за накопление жира и создание новых кровеносных сосудов, а также что у людей, страдающих ожирением, микробы в кишечнике не такие, как у стройных[76]. Да и сам Релман назвал микрофлору «крайне важным органом». Эти первопроходцы привлекли как соратников из всех остальных областей биологии, так и внимание газет и журналов, а еще финансирование для крупных международных проектов, исчисляющееся миллионами долларов[77]. На протяжении столетий микробиом человека таился на задворках биологии, а отстаивать его необходимость пытались лишь бунтари и мятежники. Теперь же он стал частью истеблишмента. История микробиома – это рассказ о том, как представления о науке и организме перемещаются с периферии в центр внимания.

У входа в Королевский зоопарк «Артис» в Амстердаме стоит двухэтажное здание, на стене которого изображена огромная шагающая фигура человека. Человек этот составлен из маленьких пушистых шариков – оранжевых, бежевых, желтых и голубых – и символизирует микробиом человека. Он словно машет прохожим, приглашая их в «Микропию» – первый музей в мире, полностью посвященный микробам[78].

Этот музей открылся в сентябре 2014 года после двадцати лет разработок. Его стоимость – 10 миллионов евро. Логично, что его открыли именно в Нидерландах: всего в 65 километрах от этого места стоит город Делфт, где Левенгук впервые представил миру невидимое царство бактерий. Первое, что я вижу, проходя через турникет в «Микропии», – точная копия одного из его прекрасных микроскопов. Этот скромный и незамысловатый микроскоп помещен в стеклянную банку, а вокруг него разложены образцы того, что в свое время, должно быть, рассматривал Левенгук, – в том числе перцовые настойки, ряска из пруда неподалеку и зубной налет.

Оттуда я вместе с приятелем и небольшой семьей захожу в лифт. Поднимая взгляд вверх, мы видим на потолке экран с видеотрансляцией, а на нем – себя. Лифт поднимается, и видео постепенно увеличивает наши лица, все сильнее и сильнее, вот уже видны ресничные клещи, клетки кожи, бактерии и, наконец, вирусы. На втором этаже двери лифта открываются, и мы видим знак, состоящий из мелких огоньков, мерцающих, словно живые. «Если приглядитесь как следует, вам откроется новый мир – куда более прекрасный и удивительный, чем вы можете себе представить, – написано на знаке. – Добро пожаловать в «Микропию».

Мы тут же получаем возможность взглянуть на этот новый мир своими глазами через ряд микроскопов, наведенных на личинки комаров, водяных блох, круглых червей, слизевиков и прудовых бактерий. Бактерии увеличены в 200 раз, и я с удивлением размышляю: ведь самодельный микроскоп Левенгука на первом этаже мог так же! Сам Левенгук, наверное, тоже видел эти чудеса, хоть и без особых удобств. Ему приходилось щуриться в крошечную линзу, а я могу просто прижаться глазом к специальному окуляру с подушечкой для комфорта и смотреть на четкий цифровой дисплей.

За микроскопами находится экран, демонстрирующий биогеографию человеческого микробиома в натуральную величину. Посетители встают перед камерой, та сканирует их туловище и выдает изображение всех микробов на нем – получается этакий микробный аватар. Его кожа подсвечена белыми точками, внутренние органы обозначены яркими цветами. Аватар повторяет движения посетителя: машет рукой, пританцовывает вместе с ним. Двигая руками, посетитель указывает на разные органы и открывает данные о микробах на коже, в желудке, кишечнике, в волосах, во рту, в носу и много где еще. Там можно узнать, кто где живет и чем занимается. В этой инсталляции представлены десятки лет исследований и открытий – от Кендалла до Розбери, от Розбери до Релмана. Собственно говоря, весь музей – это дань уважения истории. Тут можно найти ряд лишайников – это симбиотические ассоциации грибов и зеленых водорослей, благодаря которым ученые в XIX веке впервые осознали важность симбиоза. Тут можно полюбоваться на молочнокислых бактерий, столь обожаемых Мечниковым, – это увеличенные в 630 раз крошечные сферы, которые весьма изящно шевелятся.

Я поражен тем, насколько беззастенчиво и правдиво до зрителей доносится вся эта информация и как быстро и легко они признают существование мира микробов. Никто не шарахается, не хмурится, не морщит нос. На красной платформе в форме сердца парочка целуется перед устройством под названием Kiss-o-Meter («Поцелуеметр»), которое подсчитывает, сколькими бактериями эти двое обменялись. Девушка с интересом разглядывает образцы фекалий горилл и капибар, рыжих панд и валлаби, львов и муравьедов, слонов и ленивцев, хохлатых павианов и многих других – их собрали в зоопарке по соседству, запечатали в герметичные банки и накрыли оргстеклом. Группа подростков не сводит глаз с чашек Петри с подсветкой, где в агаровой среде растут плесневые грибы и бактерии, некоторые из которых были собраны на предметах повседневного пользования. Если приглядеться, можно различить отпечатки ключей, мобильных телефонов, компьютерных мышек, пультов от телевизора, зубных щеток, дверных ручек и даже прямоугольный контур банкноты. Подростки удивленно глазеют на оранжевые точки клебсиеллы, голубые коврики энтерококка и серые кляксы стафилококка, напоминающие штрихи карандашом.

Семья, с которой я ехал в лифте, любуется красивым изображением древа жизни Карла Везе, которое занимает всю стену. Здесь животные и растения сместились в небольшой кружок в углу, а на стволе и ветвях вовсю доминируют бактерии и археи. Отец семейства, скорее всего, родился еще до того, как о существовании архей вообще стало известно, а сегодня его дети узнают о них, находясь в одной из главных достопримечательностей Амстердама.

В «Микропии» представлены три с половиной века, во время которых мы узнавали о микробах все больше, а отношение к ним постоянно менялось. Здесь они не какие-нибудь второстепенные персонажи и не жестокие злодеи. Здесь они захватывающие, прекрасные, стоящие нашего внимания. Здесь они – настоящие звезды. Джордж Элиот в романе «Миддлмарч» писала: «Большинству из нас великие первооткрыватели становятся известны лишь тогда, когда они, засияв новыми звездами, уже правят нашими судьбами». Она могла бы так сказать не только об ученых, открывших для нас мир микробов, но и о самих микробах.

Глава 3

Телостроители

«То, что нам нужно, размером где-то с мячик для гольфа», – объясняет Нелл Бекиэрес[79].

Я стою в лаборатории Висконсинского университета в Мадисоне, уставившись на небольшой аквариум. По-моему, он пустой – ничего размером с мячик для гольфа я точно не вижу. Собственно говоря, я там вообще ничего не вижу, только песок на дне. Бекиэрес опускает руку в воду – и тут из песка вдруг что-то вырывается и выпускает густое облако чернил. Это самка гавайского моллюска Euprymna scolopes, размером с мой большой палец. Бекиэрес зачерпывает воду с ней в миску, и она продолжает стрелять во все стороны чернилами, побледнев от возбуждения, растопырив щупальца и неистово махая плавниками. Вскоре она успокаивается, подбирает под себя щупальца и, замерев на месте, меняет форму – теперь она напоминает не дротик, а большую мармеладную горошину. Кожа тоже меняется: крохотные цветные пятнышки моментально расширяются и превращаются в темно-коричневые, красные и желтые круги в переливающуюся крапинку. Она больше не белая – ее окраска больше напоминает осенний пейзаж, написанный Жорж-Пьером Сера.

«Когда они коричневые, как сейчас, они довольны, – улыбается Бекиэрес. – Коричневый – это хорошо. Самцы обычно злее – все чернила выстреляют, пока успокоятся. Бывает, пульнут тебе на лицо или на грудь водой – а ты потом верь, что они не специально».

Я впечатлен. Из этой самки прямо-таки сочится индивидуальность. И выглядит она просто прекрасно.

Других животных в миске нет, но моллюск не одинок. Под мантией у него расположены две камеры – органы свечения, а в них – уйма люминесцентных бактерий Vibrio fischeri, подсвечивающих его тело снизу. При флуоресцентном лабораторном освещении их свет кажется слабым, но на отмели среди рифов вокруг Гавайских островов его видно куда лучше. Считается, что свечение этих бактерий по ночам походит на падающий сверху лунный свет и скрывает силуэт моллюска от глаз хищников. Тени E. scolopes не отбрасывает.

Снизу этих моллюсков, может, и не видно, зато сверху заметить их очень легко. Нужно всего-то прилететь на Гавайи, дождаться ночи и отправиться на мелководье, вооружившись налобным фонариком и сетью. Если у вас хорошая реакция, с полдюжины за ночь вы точно поймаете. Они, кстати, прекрасно питаются и размножаются в неволе и не требуют особого ухода. «Если уж посреди Висконсина они выжили, значит, выживут где угодно», – заверяет зоолог Маргарет Макфолл-Най, заведующая этой лабораторией. Элегантная, спокойная и уравновешенная, Макфолл-Най вот уже почти тридцать лет изучает гавайских эупримн и их люминесцентных бактерий. Она превратила их в символ симбиоза, а сама в процессе стала символом идеального микробиолога. Коллеги описывают ее по-разному – как смелую бунтарку, увлеченную скейтбордистку и неутомимую защитницу микробов, причем ставшую ей еще до того, как слово «микробиом» вошло в моду. «Когда Маргарет говорит о «новой биологии», кажется, будто она капс не выключила», – поделился со мной один биолог. И она не всегда была такой – ее изменил моллюск[80].

В аспирантуре Макфолл-Най изучала рыб, в организме которых тоже обитали светящиеся бактерии. Она была от них в восторге, но при этом в смятении. Выяснилось, что в лаборатории эти рыбы не размножаются, так что все особи, с которыми она работала, были уже заселены бактериями. Из-за этого Маргарет не могла ответить ни на один из интересующих ее вопросов. Что происходит, когда рыба и бактерия встречаются впервые? Как они устанавливают друг с другом связь? Почему организм-хозяин не заселяют другие микробы? А потом коллега спросил у нее: «Слушай, ты вот об этом моллюске слыхала?»

Гавайская эупримна была уже давно известна эмбриологам, а микробиологи знали о ее светящихся бактериях, но вот их парт-нерство никто никогда не исследовал – а Макфолл-Най именно оно и интересовало. Чтобы ее изучить, Маргарет тоже понадобился партнер, достаточно хорошо разбирающийся в бактериях, чтобы дополнить ее знания и опыт в зоологии. Им стал Нед Руби. «Кажется, я был третьим микробиологом, к которому она обратилась за помощью, и первым, кто согласился», – говорит он. Маргарет и Нед образовали профессиональный союз, который вскоре перерос в романтический. Невозмутимый «инь» серфера Руби идеально дополнил пылкий «ян» деятельной Макфолл-Най. У них, как выразился один из их друзей, «настоящий симбиоз». Сейчас они руководители лабораторий по соседству друг от друга и гордые хозяева головоногих питомцев.

Здесь животные обитают в аквариумах, выставленных в ряд в узком коридоре. Места хватает ровно на 24 особи. Как только приезжает новая партия, Бекиэрес, менеджер лаборатории, выбирает букву, и студенты по ней подбирают животным имена. Самку, с которой мы познакомились выше, зовут Йоши. В соседних аквариумах живут Йаху, Изольда, Йардли, Ира, Ив, Иосиф, Йокель и мистер Йук[81]. У самок каждые две недели свидания с самцами. После спаривания их рассаживают по аквариумам с трубами из ПВХ, в которые они откладывают сотни яиц. Через несколько недель из них вылупляются малыши-моллюски. Сейчас на полке у аквариумов стоит пластмассовая чаша, а в ней шевелятся несколько десятков этих малышей, каждый длиной всего несколько миллиметров. Десять самок гавайской эупримны способны произвести на свет до 60 000 детенышей в год – вот первая причина, по которой они отлично подходят для разведения в лаборатории. Вторая заключается в том, что свежевылупившиеся моллюски стерильны. В природных условиях V. fischeri населят их за пару часов, а в лаборатории Макфолл-Най и Руби имеют возможность этот процесс контролировать. Пометив клетки V. fischeri светящимися белками, они могут следить за тем, как бактерии добираются до светящихся органов моллюска. У них есть возможность увидеть, как начинается партнерство.

А начинается оно с физики. Снаружи органы свечения покрыты слизью и пульсирующими ресничками – их еще называют «цилии». Реснички создают завихряющийся поток, в который попадают частицы размером с бактерию, но не крупнее. Микробы, в том числе V. fischeri, вязнут в слизи. Теперь физика сменяется химией. Если одна клетка V. fischeri коснется моллюска, ничего не произойдет. Две клетки – все еще ничего. А вот если в контакт с моллюском вступят пять клеток, они включат целый ряд его генов. Одни из них производят смесь антибактериальных веществ, которые никак не вредят V. fischeri, зато создают враждебную среду для остальных микробов. Другие выделяют ферменты, расщепляющие слизь моллюска, производя тем самым вещество, которое привлекает еще больше V. fischeri. Таким образом, V. fischeri вскоре начинает доминировать в слизистом слое, хотя поначалу другие бактерии численно превосходили ее в тысячу раз. Она и только она способна превращать наружные ткани моллюска в пейзаж, привлекающий сородичей и отталкивающий соперников. Она напоминает главных героев научно-фантастических рассказов, терраформирующих суровые планеты, превращая их в комфортные дома, – только она «терраформирует» животных.

Изменив моллюска снаружи, V. fischeri начинает продвигаться внутрь. Она проскальзывает в одну из нескольких пор, спускается по длинному каналу, протискивается сквозь узкий проход и, наконец, оказывается перед несколькими лакунами, которые заканчиваются тупиками. Прибытие бактерии изменяет моллюска еще сильнее. Лакуны устланы клетками, похожими на колонны, – они увеличиваются в размерах и заключают прибывающих микробов в крепкие объятия. Пока бактерии устраиваются на новом месте, дверь за ними захлопывается. Вход в лакуну сужается. Каналы сокращаются. Реснички вянут. Светящийся орган достигает зрелости. В него заселились нужные бактерии (весь этот путь проделывают только V. fischeri) – и больше в него не сможет заселиться никто.

И, собственно, что? Вряд ли кому-то нужно знать столько интимных деталей жизни какого-то малоизвестного животного. Однако все эти детали подчеркивают один немаловажный факт, на который Макфолл-Най сразу обратила внимание. В 1994 году, завершив первый этап изучения эупримн, она написала: «Результатом этих исследований стали первые экспериментальные данные, показывающие, что определенный бактериальный симбионт может играть в развитии животного ведущую роль».

Другими словами, микробы формируют организмы животных.

Как? В 2004 году научная группа Макфолл-Най выяснила, что в основе трансформирующих способностей V. fischeri лежат две молекулы с ее наружной оболочки – пептидогликан и липополисахарид. Это было неожиданно. Эти молекулы тогда были известны лишь в контексте патологий. Их относили к патоген-ассоциированным молекулярным паттернам (PAMP) – это характерные вещества, оповещающие иммунную систему животного об инфекции. Но ведь V. fischeri – не патоген. Она состоит в родстве с бактерией, вызывающей холеру у людей, но моллюску она не вредит никак. Так что Макфолл-Най заменила в аббревиатуре патогенное «П» на более общее микробное «М» и назвала эти молекулы MAMP – микроб-ассоциированные молекулярные паттерны. Новый термин символичен для науки о микробиоме в целом. Он говорит миру, что эти молекулы – не только признак заболевания. Да, они могут спровоцировать тяжело протекающий воспалительный процесс, но они же могут положить начало восхитительной дружбе животного и бактерии. Без них орган свечения не сможет развиться полностью. Без них моллюск выживет, но так никогда и не достигнет полной зрелости.

Сейчас нам известно, что многие животные, от рыб до мышей, растут под влиянием партнеров-бактерий, причем часто под эгидой тех же MAMP, что формируют светящиеся органы моллюска[82]. Благодаря этим открытиям мы можем взглянуть на развитие – процесс превращения животного из одной клетки во взрослую, приспособленную к жизни особь – в новом свете.

Если осторожно отделить оплодотворенную яйцеклетку – человека, моллюска, да кого угодно – и рассмотреть ее под микроскопом, можно увидеть, как она разделяется на две части, затем четыре, затем восемь. Клеточный шарик растет, деформируется, искажается. Клетки обмениваются молекулярными сигналами, указывающими, какие ткани и органы нужно создавать. Начинают формироваться части тела. Зародыш растет и будет расти, пока ему хватает питательных веществ. Весь процесс кажется автономным – словно очень мощная компьютерная программа выполняется сама собой. Однако гавайская эупримна и другие животные говорят, что развитие – это нечто большее. Оно продвигается по инструкциям генов животного, но также и микробных генов. Оно является результатом непрерывных переговоров между несколькими видами, лишь один из которых в их процессе развивается. Это развертывание целой экосистемы.

Чтобы понять, нуждается ли животное в микробах для нормального развития, проще всего их у него забрать. Одни попросту погибают: комар Aedes aegypti, переносчик лихорадки денге, доживает до стадии личинки, но дальше не развивается[83]. Другие легче переносят стерильность. Гавайская эупримна, например, просто перестает светиться по ночам – в лаборатории Макфолл-Най ей, может, и без разницы, а вот в естественных условиях без маскировки она станет легкой добычей. Ученые вырастили стерильные версии почти всех стандартных лабораторных животных, включая рыбок, мушек и мышек. Животные эти выживают, но все-таки они другие. «Стерильное животное – несчастное создание, ведь ему, по всей видимости, постоянно требуется искусственный заменитель микробов, которых у него нет, – писал Теодор Розбери. – Он – что ребенок, которого держат за стеклом, защищая от всех трудностей внешнего мира»[84].

Лучше всего странности биологии стерильных животных заметны в кишечнике. Правильно функционирующему кишечнику для всасывания питательных веществ требуется большая площадь поверхности, поэтому его стенки покрыты множеством длинных ворсинок, по форме напоминающих палец. Ему нужно непрерывно регенерировать клетки стенок, так как проходящий по нему поток еды отшелушивает и уносит их вместе с собой. Ему необходима обширная сеть прилежащих кровеносных сосудов, чтобы переносить питательные вещества по организму. Еще он должен быть недоступным для чужеродных молекул и микробов – его клетки должны плотно прилегать друг к другу, чтобы в вышеупомянутые сосуды не попало ничего лишнего. Без микробов каждая из этих важнейших характеристик оказывается под угрозой. Если рыбки данио-рерио или мыши будут расти без бактерий, их кишечники не смогут как следует развиться, ворсинки в них окажутся более короткими, а стенки – менее прочными. Сеть кровеносных сосудов будет скорее напоминать редкие тропинки на окраине, чем оживленные городские улицы, а регенерационный цикл перейдет на пониженную передачу. Большинство из этих дефектов можно исправить, просто предоставив животным необходимых микробов или даже отдельные микробные молекулы[85].

Сами по себе бактерии облик кишечника непосредственно не меняют. Напротив, они работают через хозяев. Они не рабочая сила, а скорее руководство. Лора Хупер продемонстрировала это, введя стерильным мышам обычную кишечную бактерию Bacteroides thetaiotaomicron – для друзей просто B-theta[86]. Она выяснила, что микробы активировали множество мышиных генов, отвечающих за всасывание питательных веществ, создание неприступного барьера, расщепление токсинов, формирование кровеносных сосудов и созревание клеток. Другими словами, микробы объяснили мышам, как наладить работу кишечника с помощью своих же генов[87]. Биолог Скотт Гилберт называет этот процесс совместным развитием. Вот какой путь проделала наука. Когда-то считалось (да и сейчас эта живучая идея не сдает позиций), что микробы – это лишь угроза, а оказывается, они помогают нам стать теми, кто мы есть[88].

Скептики, вероятно, возмутятся и скажут, что мыши, данио-рерио и гавайские эупримны в микробах не нуждаются: стерильная мышь все так же выглядит как мышь, бегает как мышь и пищит как мышь. Убрав бактерии, мы получим все то же животное. Однако стерильные животные обитают в неприхотливой среде – в пузырьках с управляемым микроклиматом, изобилием пищи и воды, полным отсутствием хищников и каких-либо инфекций. В жестоких природных условиях они мало протянут. Выжить они смогут, но, скорее всего, недолго. Они способны развиваться сами, но с партнерами-микробами им будет гораздо проще.

Почему? Зачем животным перекладывать ответственность за свое развитие на другие виды? Почему бы не делать все самим? «Думаю, это неизбежно, – говорит Джон Ролз, работавший со стерильными мышами и моллюсками. – Микробы – неотъемлемая часть жизни животного. От них не избавиться». Не забывайте, что животные возникли в мире, где уже на протяжении миллиардов лет обитали микробы. Они правили планетой задолго до того, как появились мы. А когда мы все-таки появились, у нас, разумеется, развились механизмы взаимодействия с окружающими нас микробами. Было бы глупо, если бы они не развились, – все равно что переехать в другой город, нацепив беруши, повязку на глаза и противогаз. К тому же развитие отношений с микробами оказалось не только неизбежным, но и полезным. Они кормили первых животных. Более того, их присутствие сигнализировало о том, где больше питательных веществ, где благоприятнее температура, где можно поселиться. Первые животные чувствовали эти сигналы и тем самым получали ценную информацию об окружающем мире. И как мы вскоре увидим, следы их взаимодействия в древности сохранились до сих пор.

Николь Кинг сейчас вдалеке от дома. Она руководит лабораторией в Калифорнийском университете в Беркли, но сейчас она в отпуске в Лондоне. Она планирует отвести восьмилетнего сына Нейта на дневной показ мюзикла «Билли Эллиот», но при условии, что он спокойно просидит полчаса с нами на скамейке в парке, пока мы обсуждаем малоизвестную группу существ под названием хоанофлагелляты. Кинг – одна из немногих ученых, которые их изучают. Она ласково называет их «хоаны», так что я тоже буду[89].

Их можно найти в воде где угодно – от тропических рек до морей подо льдами Антарктиды. Пока мы о них разговариваем, Нейт, до этого тихонько рисовавший что-то в блокноте, радостно взвизгивает и рисует одну для нас. Он чертит овал с изогнутым хвостиком и воротником из жестких волосков – похоже на сперматозоид в юбочке. Хвостик, дергаясь, отправляет бактерий и другие мелкие частицы к воротнику, они там застревают, поглощаются и перевариваются: хоаны – активные хищники. Рисунок Нейта замечательно передает их суть, в особенности тот факт, что хоаны одноклеточные. Они, как и мы с вами, эукариоты, и у них, в отличие от бактерий, есть бонусы в виде митохондрий и ядра. Однако, как и бактерии, они состоят из одной-единственной плавающей клетки[90].

Иногда эти клетки ведут общественный образ жизни. Salpingoeca rosetta, любимый вид Николь, часто формирует колонии-розетки. Ее сын может и их нарисовать – десятки хоан образуют хоровод, выставив жгутики наружу, словно какая-то волосатая малинка. Кажется, будто хоаны для этого сюда и приплыли, но на самом деле эта малинка – результат деления, а не встречи. Хоаны размножаются делением надвое, но иногда у пары дочерних клеток не получается разделиться полностью, и они так и остаются соединенными короткой перемычкой. Потом это происходит снова и снова, пока неразлучные хоаны не образуют сферу, покрытую одной оболочкой. Это и есть розетка. Эти знания были бы нам бесполезны, если бы не тот факт, что хоаны – ближайшие живущие ныне родственники всех животных на Земле[91]. Они связаны родством с каждой лягушкой, скорпионом, червяком, морской звездой, воробушком. Кинг пытается понять, как появились первые животные, и хоаны приводят ее в восхищение. А процесс, в результате которого появляются розетки и одна клетка становится многоклеточной гроздью, – тем более.

О том, как выглядели первые животные, мы почти ничего не знаем, ведь их мягкие тела не подвергались процессу окаменения. Они приходили и уходили, словно легкий порыв ветра, не оставляя ни единого следа. Зато мы можем строить на их счет вполне обоснованные предположения. Каждое современное животное – это многоклеточное существо, которое развилось из полого сгустка клеток, и ему для выживания нужно питаться, так что логично будет предположить, что эти черты были присущи и нашему общему предку[92]. Значит, возможно, эти розетки – современные образы первых животных. А процесс их создания – деление одной клетки в сплоченную колонию – воспроизводит эволюционный переход, в ходе которого появились сначала примитивные животные, а потом и белки, голуби, утки, дети и все остальные зверушки в парке, в котором мы с Кинг болтаем. Изучая этих безобидных малоизвестных одноклеточных созданий, она практически вплотную подбирается к покрытому тайной зарождению всего нашего царства животных.