Занимательная токсикология

Парадоксальные эффекты широко распространены в физиологии многих биообъектов в самых разнообразных условиях, а также в химических системах. В литературе довольно полно описан один из частных случаев бифазной зависимости «доза-эффект», так называемое явление гормезиса. Гормезис представляет собой двухфазный ответ на воздействие ксенобиотика – стимуляция эффекта при низкой концентрации и ингибирование – при высокой концентрации (рис. 4).

Рис. 4. Типы кривых «доза—эффект», отражающие наличие гормезиса

«Парадоксально, что парадоксальные эффекты не всегда поддаются воспроизведению». Иногда в повторных экспериментах, проводимых с целью воспроизведения парадоксальных эффектов, выявляемые провалы на кривых «доза – эффект» фиксируются при разных концентрациях действующего ксенобиотика [14].

Хотя парадоксальный эффект имеет место при действии химических веществ на биологические системы разных уровней организации (организменный, клеточный, субклеточный), механизм его в большинстве случаев неясен, и в настоящее время чёткое объяснение природы этого феномена отсутствует. Тем не менее, для ряда случаев механизм парадоксальных реакций установлен. Так, например, выяснено, что некоторые ферменты в процессе взаимодействия с ядом могут существенно отличаться по своей чувствительности к ингибитору или к промежуточным продуктам, которые накапливаются в результате ингибирования. В этих условиях активность биохимической системы, связанной с метаболизмом данного яда, может парадоксально реагировать в ответ на увеличение дозы ингибитора.

Во всех биологических организмах, представляющих собой открытые динамические системы, действует закон Арндта–Шульца: «Наличие целого каскада взаимосвязанных реакций в биологических системах позволяет даже незначительному раздражению вызвать максимальную ответную реакцию в организме. Сильные и сверхсильные раздражения, а также слабые раздражения, повторяемые слишком часто, скорее блокируют ответ на раздражение».

Для примера отметим, что с биотическими концентрациями ртути издавна работают в гомеопатии, в которой утверждается, что две фазы действия лекарства определяются дозой. Например, в обычных терапевтических дозах атропин вызывает сухость слизистых, тогда как в крайне малых дозах он повышает их секрецию. Этот фармакологический принцип, открытый в 1870-х годах двумя исследователями Hugo Schulz (академический ученый) и Rudolf Arndt (психиатр и гомеопат), получил название Закон Арндта-Шульца. Например, в очень низких концентрациях йод, бром, хлорид ртути и мышьяковая кислота (H3AsO4) стимулируют рост дрожжей, в средних дозах – подавляют, а в больших дозах – убивают клетки.

Другой вариант парадоксального эффекта. Большинство людей (около 90%) при употреблении крепкого чая или кофе обычно чувствуют прилив бодрости; зачастую это даже мешает уснуть. Однако примерно у 10% эти напитки, напротив, вызывают сонливость.

Глава 3. Токсический удар по биосфере и человеку

«Осознать зло – значит немедленно начать бороться с ним»

М. Кольцов

«Начало серьезных научных исследований по проблеме глобального загрязнения природной среды обычно связывают с работами Дж. Форрестера и группы Д. Медоуза. Однако здесь необходимо существенное уточнение. По-видимому, самым сильным импульсом к обострению интереса к этой проблеме послужила книга Рэйчел Карсон «Безмолвная весна». Вышедшая первым изданием в 1962 г., за очень короткий срок она выдержала множество изданий. В течение 1962 г. эта книга только в США была издана 6 раз (!). И хотя она посвящена только одной проблеме химизации – все более широкому применению химических веществ для борьбы с вредителями сельского хозяйства, Р. Карсон усмотрела в этом огромную опасность для будущего всего человечества. Она высказала мнение о том, что со временем ядовитые химические вещества настолько пропитают поверхность земли, что сделают ее непригодной для всякой жизни, и тогда весна – время пробуждения природы – станет «безмолвной», поскольку не будет больше ни птиц в лесах и на полях, ни рыбы в реках, и над всем человечеством нависнет смертельная опасность» [15].

Согласно данным ВОЗ, ежегодно на Земле свыше 50 наименований химических соединений производится в количестве более 1 млн. т.

Среди множества химических веществ выделяют те, которые производятся в крупных масштабах (больше 1000 кг/год) и которые представляют особую опасность для различных экосистем. Эту группу веществ называют приоритетными загрязняющими веществами окружающей среды [52].

Для обоснованного выбора приоритетных химических веществ обычно придерживаются определенных требований, изложенных в Международной Программе по Химической Безопасности. Приоритетными считают вещества, имеющие следующие характеристики:

♥      широкое распространение вещества в окружающих человека микросредах и уровни его воздействия, способные вызвать неблагоприятные изменения в состоянии здоровья населения;

♥      устойчивость токсического вещества к воздействию факторов окружающей среды, его накопление в организме, включение в пищевые цепи или в природные процессы циркуляции веществ;

♥      частота и тяжесть неблагоприятных эффектов, наблюдаемых в состоянии здоровья населения при воздействии токсического агента, при этом особенно важны необратимые или длительно протекающие изменения в организме, приводящие к генетическим дефектам, или другие нарушения развития у потомства;

♥      постоянный характер действия;

♥      изменение (трансформация) химического вещества в окружающей среде или организме человека, приводящее к образованию продуктов, имеющих большую, чем исходное вещество, токсичность для человека;

♥      большая величина популяции населения, подверженного действию химического вещества (вся популяция, профессиональные контингенты или подгруппы, имеющие повышенную чувствительность к воздействию данного токсиканта).

В 1980-х гг. Агентством по охране окружающей среды США (EPA) и ответственными органами стран Европейского сообщества был составлен список приоритетных загрязняющих веществ, включавший около 180 химических соединений. Анализ этого списка показывает, что около 60% приоритетных загрязняющих веществ относится к хлор- и бромсодержащим соединениям.

Странами ООН, участвующими в мероприятиях по улучшению и охране окружающей среды, согласован общий перечень наиболее важных (приоритетных) веществ, загрязняющих биосферу. К их числу обычно относят соединения тяжëлых металлов, пестициды, полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), хлорорганические соединения (ХОС), нефтепродукты, фенолы, детергенты, нитраты. Из этого перечня приоритетных загрязняющих веществ наиболее опасными являются тяжёлые металлы, полиароматические углеводороды и хлорорганические соединения.

3.1. Тяжёлые металлы

С конца 1960-х гг. в специальной научной литературе появился термин «тяжёлые металлы», который сразу же приобрел негативное звучание. С этим термином связано представление о чем-то токсичном, опасном для живых организмов: будь то человек, животные или растения. Однако надо иметь в виду, что многие из причисляемых к этой группе элементов жизненно необходимы (эссенциальны) для различных живых организмов.

Обычно к тяжелым металлам относят группу химических элементов, имеющих плотность более 5 г/см3. Для биологической классификации правильнее руководствоваться не плотностью, а атомной массой, т.е. относить к тяжёлым металлам все металлы с относительной атомной массой более 40 а.е.м.

Набор тяжëлых металлов (ТМ) во многом совпадает с перечнем «микроэлементов». Под микроэлементами подразумеваются такие химические элементы, облигатные (обязательные) для растительных и живых организмов, содержание которых измеряется величинами порядка n⋅10-2– n⋅10-5%. Также их называют «следовые», «малые», «редкие», «рассеянные». Из приоритетных металлов наибольшее внимание уделяется четырëм, называемым «большой четверкой», это – свинец, ртуть, кадмий и мышьяк.

Свинец. Ежедневное поступление свинца в организм человека колеблется от 70 до 400 мкг. Основной источник поступления соединений свинца в организм – пища, преимущественно растительная. Поступление свинца в организм человека с питьевой водой составляет лишь несколько процентов от того количества свинца, которое вводится с пищей и воздухом. Основной источник свинца в воде – сплавы, используемые при соединении водопроводных труб.

Воздействие свинца и его соединений на человека приводит к изменению его нервной системы, проявляющееся в головной боли, головокружениях, повышенной утомляемости, раздражительности, в нарушении сна, ухудшении памяти, мышечной гипотонии, потливости. У работниц свинцовых производств в возрасте 21-40 лет со стажем 6–20 лет отмечены нарушения менструальной функции. Нарушение детородной функции проявляется в большей частоте преждевременных родов, выкидышей и внутриутробной смерти плода, что связано с проникновением свинца в плод. Новорожденные дети медленно растут, высока их смертность. У детей с уровнем свинца в крови от 250 до 550 мкг/л имеют место нарушения в поведении, умственная отсталость; при 600 мкг/л – дебильность.       Сравнительно недавно ученые США пришли к заключению, что свинцовая интоксикация — причина агрессивного поведения школьников и снижения их способности к обучению.

Разница между средними концентрациями свинца, безвредными для человека, и теми, что вызывают симптомы отравления, – самая минимальная среди тяжëлых металлов.

В организме человека в среднем содержится 120 мг свинца. Десять лет необходимо для того, чтобы количество накопленного в костях свинца уменьшилось лишь наполовину.

Некоторые исследователи считают, что негативные последствия от загрязнения среды свинцом имеются и в русской истории. Так, русские цари Михаил и Алексей Романовы и их семьи использовали свинцовый водопровод. Он был построен в Москве английскими мастерами по велению Михаила Романова, решившему оборудовать кремлевские строения по последнему слову европейской техники. Царь умер в 1645 г. от свинцового отравления (по описанным симптомам). Свинцовое отравление сильно повлияло на жизнь его сына – царя Алексея Романова и его детей. Он и его первая жена М.И. Милославская родились и жили в Москве, вторая жена Н.К. Нарышкина жила в столице не с рождения и в меньшей мере испытала на себе, как мы теперь говорим, негативное экологическое влияние крупного города. Из шести родившихся у Алексея Михайловича сыновей, только один – Петр (будущий царь Петр I, сын Н. К. Нарышкиной) был относительно здоровым, все другие сыновья были хилыми и болезненными, из них трое – не пережили отца (они умерли в 2, 4, 16 лет), два других были тяжелобольными людьми и умерли в относительно молодом возрасте.

Другим примером опасного использования свинца является кремлевский сад матери Петра I – Н. К. Нарышкиной. Сад был устроен по последнему слову техники того времени: на каменных сводах покоились свинцовые плиты, на них был насыпан небольшой слой земли, где и были посажены, росли и плодоносили фрукты и ягоды, предназначенные для царского стола [53].

Печальную роль сыграл свинец и в истории Древнего Рима. При археологических раскопках было установлено, что скелеты римских рабовладельцев содержат больше свинца, чем кости рабов. И все потому, что рабы пользовались деревянной посудой и воду пили прямо из колодцев, а рабовладельцы использовали для напитков свинцовые сосуды.

Свинец (наряду с другими тяжелыми металлами – кадмием и ртутью) отрицательно влияет на реакцию палочек глазной сетчатки. Поэтому повышенное содержание свинца в организме человека вызывает ухудшение сумеречного зрения. Вследствие этого положение водителей и их пассажиров становится опасным: на автодорогах в организм водителя попадает больше остатков выхлопных газов. Для шофëра нарушение сумеречного зрения может иметь катастрофические последствия. В этом случае источник свинца – этилированный бензин, который содержит в качестве добавки тетраэтилсвинец Pb(C2H5)4.

Тетраэтилсвинец рассматривается как биоцид. Например, зайцы, не находя сорняков на интенсивно обрабатываемых сельскохозяйственных угодьях, поедают траву с обочин автомагистралей. Однако такая трава сильно загрязнена свинцом и зайцы становятся его накопителями. И если даже они от этого не погибают, то все же становятся не очень проворными и гибнут под колесами автомашин, пытаясь перебежать дорогу. Расчёты показали, что трех таких зайцев в одну неделю вполне достаточно, чтобы человек мог заболеть в результате свинцового отравления.

Великобритания запретила рыболовам и охотникам использование свинцовых грузил и дроби. Было установлено, что в местах интенсивной охоты и рыболовства лебеди-шипуны заглатывают упавший на дно свинец, принимая его за безобидный и необходимый для пищеварения гравий. В желудке птиц кусочки свинца механически растираются гравием, измельчённый токсичный металл растворяется пищеварительным соком и разносится кровью по всему организму. Птицы медленно, мучительно погибают от свинцового отравления. По этой причине популяция лебедей на внутренних водоёмах Англии сокращалась каждый год в среднем на 3000 особей.

Ртуть. При вдыхании пары ртути хорошо адсорбируются и аккумулируются в мозге, почках, яичках. Острое отравление вызывает разрушение легких. В тканях организма элементная ртуть превращается в ион, который соединяется с молекулами, содержащими сульфгидрильные группы (SH–группы), в том числе и с макромолекулами белков. Хроническое отравление ртутью заключается в постоянном нарушении нервной системы, вызывает усталость, а при более высоких уровнях отравления вызывает характерный ртутный тремор, когда мелкая дрожь каждые несколько минут прерывается весьма заметным трясением. Персонаж «Алисы в стране чудес» Льюиса Кэрролла сумасшедший Хаттер – яркий пример жертвы профессионального заболевания от отравления нитратом ртути Hg(NO3)2, используемой при обработке меха.

«Давным-давно турецкие шляпники при изготовлении шляп смачивали войлок, из которого делались головные уборы, в верблюжьей моче. Говорят, волокна войлока от этого становились мягче и быстрее сбивались. Про этот плохо пахнущий секрет однажды прознали французские болванщики, так ещë звали фетровых мастеров. Во Франции с верблюдами неважно, поэтому вместо верблюжьей мочи ремесленники стали использовать человеческую. Если быть более точными – свою собственную. И вот средневековые мастера как-то заметили, что у одного из них фетр получался особенно удачным, значит – и шляпы его продавались лучше других. Оказалось, что этого, как выяснилось, чересчур темпераментного в любви товарища недавно лечили от сифилиса – нитратом ртути, как тогда полагалось. И следы этого вещества оставались у него в моче. Тут ремесленники и догадались, что ртуть действует на войлок куда лучше, чем человеческие отходы. И шляпники стали использовать ее для обработки войлока… Времена стояли дикие, техники безопасности и химзащиты не было и в помине. Очень скоро самой распространенной болезнью шляпников стало отравление ртутью, последствиями которого являются помешательство и слабоумие. Так что шляпники – и правда – отличались сумасшествием» [42] (рис. 5).

Если за один раз человек вдохнул 2,5 г паров ртути – для него это смертный приговор. Примерно столько ртути и содержится в обычном медицинском градуснике.

Органические соединения ртути, такие как хлорид метилртути CH3HgCl, высокотоксичны вследствие их летучести. В загрязнённой воде, содержащей ртуть, микроорганизмы легко переводят неорганические соединения ртути в монометилртуть CH3Hg+. В организме рыб большая часть ртути находится именно в этой форме, которая может сохраняться годами. В организме человека время полужизни ртути составляет от нескольких месяцев до нескольких лет. Токсический эффект может быть скрытым. Симптомы отравления могут проявиться лишь через несколько лет.

Рис. 5. Обложка книги К. Привалова «Яды: полная история от мышьяка до «Новичка»

Трагедия у р. Минамата показала, что органические соединения ртути по характеру их токсичности следует рассматривать особо и что в этом случае доминируют поражения головного мозга: на это указывает не только столь типичное для болезни Минамата ограничение полей зрения, вплоть до угрозы полной слепоты, но и нарушенная координация движений, из-за которой больные напоминают «дышащих деревянных кукол».

Причиной возникновения болезни послужил продолжительный выброс компанией «Chisso» в воду залива Минамата ртути, которую донные микроорганизмы в своём метаболизме преобразовывали в метилртуть. Это соединение ещё более токсично и, как и ртуть, склонно накапливаться в организмах, в результате чего концентрация этого вещества в тканях организмов возрастает с повышением их положения в пищевой цепочке. Так, в рыбе в заливе Минамата содержание метилртути составляло от 8000 до 36000 мкг/кг, в устрицах – до 85000 мкг/кг, в то время как в воде её содержалось не более 680 мкг/л. По мнению специалистов, «болезнью Минамата» в той или иной степени были поражены 100 тысяч жителей префектур Кумамото и Кагосима. В самом поселке Минамата у 28% жителей нарушены функции органов чувств, у 25% отсутствует координация движений, у 29% – дефекты слуховых органов, у 13% – пороки органов зрения. С 1955 по 1958 гг. 6% детей Минамата родились с церебральным параличом.

Наиболее известные примеры массового отравления ртутью были вызваны именно CH3Hg+. В 1953 г. в Японии у 121 жителя побережья в бухте Минамата было зафиксировано заболевание, сопровождавшееся ломотой в суставах, нарушением слуха и зрения. Это заболевание, вошедшее в литературу под названием «болезнь Минамата», закончилась смертью для почти трети больных. В дальнейшем в 1959 г. удалось установить, что эта болезнь вызывается употреблением в пищу рыбы, отравленной ртутью в форме хлорида CH3HgCl, сбрасываемого химическим предприятием прямо в воды залива. Концентрация ртути была настолько велика, что рыба погибала; поедавшие эту рыбу птицы падали прямо в море, а отведавшие отравленной пищи кошки передвигались, «кружась и подпрыгивая, зигзагами и коллапсируя». К 1954 г. популяция кошек в этих местах заметно снизилась. Однако до 1959 г. никаких замеров ртутного загрязнения вод залива в этом районе не проводилось (мониторинг отсутствовал). И только благодаря старинному японскому обычаю сохранять высушенную пуповину своих новорожденных удалось доказать, что загрязнение залива ртутью началось еще в 1947 г. Интенсивное расследование позволило установить, что на ацетиленовом производстве ртутные отходы сбрасывались в реку, впадающую в бухту Минамата. При этом ртуть, о чëм первоначально и не подозревали, микробиологическим путем превращалась в метилртуть, которая через планктон, моллюсков и рыб в конце концов попадала в пищу. В этом цикле ртуть постепенно концентрировалась и в конце пищевой цепи, дойдя до человека, достигала токсической концентрации. Подобного рода биоаккумуляция возможна только тогда, когда загрязняющее вещество поступает в организм быстрее, чем выводится из него. Но вплоть до 1968 г. сбрасывание стоков в залив не было приостановлено. Эта трагедия была занесена в Книгу рекордов Гиннеса как самое сильное загрязнение моря. В музее болезни Минамата установлен мемориал (рис. 6).

Особо подчеркнем, что подобные вещества представляют опасность для организмов вследствие их устойчивости и липофильности (взаимодействию с жирами), обусловливающими большой период полувыведения (время, в течение которого выделяется или разрушается половина усвоенного организмом вещества). Для большинства тканей организма человека период полувыведения ртути 70–80 дней.

Рис. 6. Мемориал в музее болезни Минамата

Для человека болезнь Минамата начинается с онемения конечностей и лица, нарушения чувствительности кожи и двигательной активности рук, к примеру, при письме. Затем нарушается координация движений, слабость, дрожь и неуверенность походки, а также нарушения речи, слуха, зрения. И на заключительной стадии – общий паралич, деформация конечностей, особенно пальцев, затрудненное глотание, конвульсии и смерть. Трагично и то, что дети, рожденные у мало пострадавших матерей, погибали от церебрального паралича и становились идиотами.

Другой пример, связанный с отравлением ртутью. Ирак закупил у Мексики протравленное метилртутью зерно в качестве посевного материала. Однако местное население использовало это зерно для выпечки хлеба. В результате было госпитализировано 6530 и 495 человек погибли (1971–1972 гг.). Симптомы были те же, что и при болезни Минамата.

Соединения ртути, в том числе метилртуть в значительных объемах попадает в водные объекты. Ртуть аккумулируется планктонными организмами, являющимися пищей для ракообразных, а последние поедаются рыбами. Щуки, выловленные в Балтийском море у побережья Швеции, содержали до 5,7 мг/кг метилртути, и когда этой рыбой кормили кошек, то они погибали от ртутного отравления через 2–3 месяца. Приëм всего лишь одного грамма ртутной соли приводит к летальному исходу.

Отравление ртутью в настоящее время практически не встречается, однако раньше, два – три века назад, это было довольно частым явлением. Как правило, тогда использование ртути и ее соединений требовалось для изготовления зеркал, одежды и лечения сифилиса.

Кадмий. В среднем в организме человека содержится около 10 мг кадмия. Ежедневно с пищей, водой и воздухом в организм поступает до 0,2 мг кадмия. При этом большая часть поступает с пищей, меньшая – с водой и воздухом. К характерным болезням горожан, связанных с поступлением кадмия, относятся гипертония, ишемическая болезнь сердца, почечная недостаточность. Курильщики или занятые на производстве с использованием кадмия рискуют заболеть эмфиземой лëгких, а некурящие – бронхитами, фарингитами и другими заболеваниями органов дыхания. Наиболее серьёзным последствием интоксикации кадмием является развитие почечной недостаточности.

В одной сигарете содержится от 1,2 до 2,5 мкг кадмия. Мировое производство табака, по данным Л.Г. Бондарева, составляет примерно 5,7 млн т в год [12]. Одна сигарета содержит около 1 г табака. Следовательно, при выкуривании всех сигарет, папирос и трубок в мире в окружающую среду выделяется от 5,7 до 11,4 т кадмия, попадая не только в лëгкие курильщиков, но и в лëгкие некурящих людей.

На опасность кадмия указывает химический символ этого элемента: «Cd» курильщикам следует читать как аббревиатуру английского Cancer disease – раковое заболевание. Более четверти летальных исходов онкологических больных происходит от рака легких. Среди заболевших 80-90% – курильщики. Табак – растение, в наибольшей степени аккумулирующее соли кадмия из почвы – до 2 мг/кг, что во много раз превышает предельно допустимое содержание кадмия в основных продуктах питания (рыба – 0,1 мг/кг, мясо – 0,05 мг/кг, хлеб – 0,02 мг/кг, молоко – 0,01 мг/кг, фрукты – 0,03 мг/кг).

Особо подчеркнём, что кадмий опасен в любой форме. 30-40 мг могут оказаться смертельными. Поэтому даже питье лимонада из сосудов, материал которых содержит кадмий, чревато опасностью. Из организма кадмий выводится очень медленно (примерно 0,1% в сутки), вследствие чего может происходить хроническое отравление. Самые ранние симптомы хронического отравления кадмием – белок в моче, дисфункция половых органов, нарушение нервной системы, острые костные боли в спине и ногах.

Известна история, как цинковый рудник в Японии загрязнил речку Дзинцу. Около 150 человек умерло от атрофии костного скелета. Эта трагедия вошла в историю отравлений тяжёлыми металлами под названием «болезнь итаи-итаи» (японский эквивалент выражения «ох-ох»). Название болезни происходит от боли в спине и ногах, сопровождающейся декальцификацией скелета (обычно у старых женщин), которое приводит к ломкости костей (известен случай с 72 переломами у одного человека). Болезнь протекает с деформацией скелета, снижением роста, тяжёлыми болями в пояснице, в мышцах ног, утиной походкой, легкостью возникновения переломов при самых незначительных напряжениях, например, переломы ребер при кашле. Это заболевание приводит к смерти. В Японии оно могло возникнуть из-за употребления воды, загрязнённой кадмием, непосредственно при питье или при потреблении в пищу зерна (особенно риса), которое при выращивании поливали водой в течение многих лет. В США случаи заболевания итаи-итаи имели место в связи с потреблением сахарного горошка, который содержал большие количества кадмия.

Количество кадмия, попадающее в организм человека, зависит не только от потребления им кадмийсодержащих пищевых продуктов, но и в значительной степени от качества его диеты. В частности, даже весьма незначительная недостаточность железа может заметно увеличить аккумуляцию кадмия. Именно поэтому женщины, которые в результате менструаций регулярно теряют вместе с кровью железо, более подвержены отравлению кадмием, чем мужчины.