Занимательная токсикология

Григорий Фрумин

Занимательная токсикология

Введение

«В истории человечества токсикология – одна из более древних наук. История токсикологии, ее происхождение и развитие непрерывно связаны с историей развития общества. Токсикология в отличие от других отраслей медицины все время меняет своë содержание: она тесно связана с химией, ботаникой, фармакологией, судебной медициной, гигиеной и рядом других наук. В давние времена лекарства и яды, а вместе с ними и различные другие продукты примитивной химической технологии обозначались одним и тем же словом. Таково древнегреческое слово фармакон и латинское слово медикамен (медикаментум). Такое же значение имеет старорусское слово зелье, обозначаемое не только лекарство и яд, но также румяна, белила, краски, порох и др. (др. русское слово – снадобье, также характеризующееся многозначностью)». [38].

В старину на Руси знатоков лечения травами называли знатели, ведуны, лечуны, лекарицы, колдуньи, зелейинки, обоянники и лихие бабы.

Основоположником научной токсикологии считают Мэтью Джозеф Бонавентура Орфила (1787–1853). В 1829 г. он опубликовал «А treatise on Poisons» («Трактат о ядах»), где разделил яды на три группы: раздражающие (ирританты), наркотические кислоты и наркотические вещества. Также Орфила привëл определение яда, трактовав его как «вещество, которое в малом количестве, будучи приведëнным в соприкосновение с живым организмом, разрушает здоровье или уничтожает жизнь» [48].

В настоящее время общепринятого определения предмета токсикология не существует. Самым простым является, непосредственно вытекающее из названия науки: toxicon – яд, logos – наука. Токсикология – наука о ядах и интоксикациях (отравлениях) [32].

«Яды – это вещества, которые даже в небольших дозах при попадании в организм могут вызвать заболевание или смерть. Яды могут производиться животными, рыбами, птицами, микроорганизмами, изначально существовать в природе или синтезироваться человеком. То есть к ядам относят вещества как живой, так и неживой природы» [19] (рис. 1).

«Яды известны с незапамятных времен. Вначале люди смазывали наконечники своих стрел ядовитым соком растений и разили нападавших на них хищников. Вскоре человек отобрал у природы ещë одну тайну: он обнаружил, что те же снадобья обладают целебными свойствами. С тех пор понятия «лекарство» и «яд» неразрывно связаны между собой, олицетворяя две противоположные силы – добра и зла, жизни и смерти» [16].

Рис. 1. Обложка книги С. Зейналовой «Яды: вокруг и внутри»

Античные греки хорошо понимали опасность знаний о ядах и возможностях тех, кто владеет этими знаниями. Поэтому в медицинском этическом кодексе, известном как клятва Гиппократа, было оговорено, что врач не имеет права давать яды больному и никаких средств беременным женщинам для изгнания плода.

В Книге книг Библии неоднократно упоминаются различные яды. На древнееврейском языке слово «яд» звучало как «рааль». В тексте священной Книги яд часто называют словом «желчь».

«Выдающийся ученый эпохи Возрождения Парацельс – Филипп Ореолус Теофаст Бомбаст фон Гогенхейм (1493-1541) в своей оправдательной речи, сказанной им по поводу обвинения в отравлении больных ядами (солями металлов, которые он применял в качестве лекарств), постулировал одно из основных положений токсикологии: «Что не ядовито? Всë есть яд, и ничто не лишено ядовитости. И только доза делает вещество неядовитым». Он также является автором одной из первых монографий по профессиональным заболеваниям горнорабочих и плавильщиков. Эта книга была опубликована в 1567 г., уже после его смерти (Парацельс погиб в возрасте 48 лет от ран, полученных во время драки в Зальцбургской таверне)» [34].

Хорошей иллюстрацией тезиса Парацельса является следующий пример. «В США врач посоветовал одной больной регулярно пить морковный сок. Окраска моркови, зависит от каротина, который в организме превращается в жирорастворимый ретинол – витамин А, необходимый для нормального состояния зрения, эластичности кожи, суставов и т.п. Будучи уверена, как в действенности, так и полной безвредности снадобья, пациентка постепенно «вошла во вкус» и довела дозу напитка до 1,5 литра в день. Жирорастворимый ретинол стал все в больших количествах накапливаться в ее организме. Наступило тяжелое поражение печени и поджелудочной железы; однако больная не связала это с приëмом морковного сока и продолжала употреблять его в том же количестве. Это привело к ухудшению состояния и к смерти» [23].

Мало кто знает, что выдающийся физиолог И.П. Павлов начинал свою деятельность как фармаколог при кафедре терапии, руководимой С.П. Боткиным, и, более того, пять лет заведовал кафедрой фармакологии в Военно-медицинской академии. Ученые под руководством И.П. Павлова, изучавшие особенности воздействия кофеина (C8H10N4O2) на человека, установили, что под действием кофеина активизируются процессы возбуждения нервных импульсов в головном мозге. Также при определëнной дозировке кофеин способствует повышению двигательной и интеллектуальной активности. Но в повышенных дозах тот же самый кофеин способен вызвать истощение нервных клеток.

Смертельная доза зависит от массы человека, индивидуальной восприимчивости к кофеину: варьирует от 150 до 200 мг на 1 кг массы. Так, если ваша масса 75 кг, то смертельны 15 г кофеина.

С утверждением Парацельса перекликаются слова великого поэта древности Рудаки (умер в 941 г.):

Что ныне снадобьем слывет, то завтра станет ядом.

И что ж? Лекарством этот яд опять сочтут больные.

Глава 1. Танцы вдоль кривых

Очевидно, что далеко не все вещества являются опасными для биосферы (таковыми признаны примерно 53500 соединений), но ясно и то, что безвредных веществ вообще нет и быть не может. Все зависит от дозы (концентрации) вещества в среде, времени и условий взаимодействия организма и яда.

Одной из важнейших характеристик химических веществ, загрязняющих окружающую среду, является их токсичность. Токсичность – это способность химического соединения оказывать вредное действие немеханическим путем.

Различают токсическую и летальную дозы. Первая характеризует минимальное количество токсического вещества, вызывающего появление устойчивых признаков отравления, вторая – минимальное количество токсичного вещества, способного вызвать смертельный исход.

Еще в начале XIX в. основоположник научной токсикологии Матео Жозе Бонавентура Орфила (1814) писал: «Яд – вещество, которое в малом количестве, будучи приведëнным в соприкосновение с живым организмом, разрушает здоровье или уничтожает жизнь». Также определял «яд», спустя практически сто лет, и один из пионеров отечественной токсикологии профессор Российской военно-медицинской академии Косоротов Д.П. (1907): «Ядами называются вещества, которые, будучи введены в организм в малых количествах, в силу своих химических свойств, могут причинить расстройство здоровья или самую смерть».

Уместно вспомнить изящное утверждение Парацельса о ядах или, другими словами, о переходе количества в качество.

Вряд ли кто-нибудь назовёт поваренную соль ядом. Однако если принять еë в количестве нескольких столовых ложек и запить несколькими глотками воды, то наступит смертельное отравление, мучительная смерть. Жидкая часть крови в силу физико-химических свойств соли начнёт поступать, «всасываться» в полость желудочно-кишечного тракта. Сердцу нечего будет перекачивать из большого круга кровообращения в малый. Обычная поваренная соль окажется сильным ядом.

Одно время полкилограмма поваренной соли натощак было излюбленным видом самоубийства в Китае.

Другие примеры. Кислород (О2) применяют для эффективного лечения состояния гипоксии, но высокие концентрации кислорода могут вызвать тяжелую кислородную интоксикацию. Боевое отравляющее вещество иприт в разведении с вазелином 1:1000 – мазь «псориазин».

«Из змеиных ядов делают такие ценные болеутоляющие препараты, как випратокс, випрасал, випраксин. Эти мази лечат полиартриты, невралгии. Змея, как пишут в отзывах о диссертациях, «внесла свой весомый вклад» в анестезиологию. Успокаивающее свойство змеиных ядов применили и для лечения эпилепсии. Припадки проходят легче, и число их снижается» [28] (рис. 2).

28-летняя жительница Калифорнии Дженнифер Стрэндж, счастливая мать троих детей, победила в конкурсе по скоростному потреблению воды, проводимом местной радиостанцией. С главным призом – игровой приставкой она отправилась домой. Увы, опробовать «игрушку» победительница не успела – через час Дженнифер почувствовала сильнейшую головную боль и мучительные спазмы в животе. На следующий день она была найдена в своём доме мёртвой. Так же скоропостижно скончались двое морских пехотинцев американской армии. Новобранцы после изнурительной тренировки выпили по нескольку литров жидкости.

Рис. 2. Обложка книги С.А. Корытина «Тигр под наркозом»

В обеих случаях причиной смерти стала водная интоксикация, или питьевая болезнь. Так врачи называют отравление чистой водой. Однако замечено, что симптомы питьевой болезни часто наблюдаются у спортсменов, завсегдатаев дискотек и ночных клубов, а также женщин, сидящих на диетах, которые «заливают» водой чувство голода. В группе риска также наркоманы. Наркотики увеличивают жажду, и человек незаметно для себя может выпить «критическую дозу» – больше двух литров жидкости за час [53].

Ассоциацией промышленных химиков США к ядам отнесены только те вещества, которые вызывают гибель в течение 48 ч половины или более животных в группе 10 белых крыс при введении им исследуемого вещества в желудок в количестве 50 мг или менее, а также в случае такого же эффекта в условиях воздействия на животных того или иного вещества в виде газа, пара, тумана или пыли при их концентрации 2 мг/л и ниже в течение 1 ч или менее.

Принято считать, что если смертельные дозы (концентрации) для обычных четырех типов лабораторных животных (мыши, крысы, морские свинки, кролики) различаются незначительно (≤3 раз), то существует высокая вероятность (≥70 %) того, что для человека эти дозы будут такими же.

Любая оценка химического вещества в плане его опасности для организма или риска применения в природных объектах вне зависимости от того, касается это окружающей среды или самого человека, складывается из двух независимых и равных по своему значению составляющих – экспозиции и токсичности (экотоксичности). Любая из них сама по себе не дает возможности оценить воздействие химического вещества на окружающую среду. В предельном случае «самое ядовитое» вещество при нулевой экспозиции совершенно безопасно, а «малоядовитое» вещество в большой концентрации (с большой долей вероятности) может оказаться токсичным.

Количественной мерой токсичности являются величины, обратные дозам или концентрациям химического вещества, вызывающим токсический эффект, например, 1/ЛД50 или 1/ЛК50. Чем больше величины 1/ЛД50 или 1/ЛК50, тем токсичнее данное вещество.

Все дозы или концентрации веществ, вызывающие тот или иной эффект при воздействии на различные биообъекты, условно делят на две зоны: зону смертельных величин (ЛД, ЛК) и зону величин несмертельных (эффективных, действующих – ЕД, ЕК).

В общем случае вероятность токсического эффекта (Р) является сложной функцией дозы (Д) или концентрации (К) и времени (τ):

P = f (Д,τ) (1)

Если зафиксировать один из параметров (Д или τ), то получим две другие функции:

P = f (Д) при τ = const (2)

P = f (τ) при Д = const (3)

Все наблюдаемые варианты дозовых зависимостей (аппроксимационные кривые) распределены на три группы: S-образные кривые (а), показательные (экспоненциальные) кривые (б) и сложные зависимости (парадоксальные эффекты) (в) (рис. 3) [52].

Для некоторых токсикантов, например, таких раздражающих веществ, как фосген, сероводород, сернистый газ, токсический эффект существенно зависит от фактора времени. Это так называемые хроноконцентрационные яды (от chronic – длительный и concentration – концентрация). К ним относятся также многие яды, нарушающие обмен веществ – блокирующие ферментные системы, а также вещества, которые медленно насыщают организм, например, ароматические углеводороды. Другую группу составляют так называемые концентрационные яды – вещества, при воздействии которых токсический эффект от времени почти не зависит (например, цианистый водород, многие летучие наркотики и др.) и определяется, главным образом, концентрацией вещества.

Обычно используют наиболее статистически значимые величины доз или концентраций, приводящие к гибели 50% биообъектов (ЛД50, ЛК50).

Экспериментальное определение ЛД50 или ЛК50 требует затрат большого количества лабораторных животных и времени. Кстати, ежегодно в нашей стране (по крайней мере, до последнего времени) для экспериментальных медицинских исследований использовалось около 20000000 мышей, крыс, морских свинок и кроликов.

Числовые значения ЛД50 или ЛК50 зависят от многих факторов: природы химического вещества (его состава и строения), вида биообъекта (человек, собака, крыса и т.д.), пола и возраста биообъекта, способа воздействия на организм, продолжительности воздействия, температуры и т.п.

Вредные вещества могут проникать в организм человека из окружающей среды тремя основными путями: ингаляционным (при дыхании), пероральным (при приеме воды или пищи) и кожно-резорбтивным (при контакте с кожей).

При прочих равных условиях для данного биообъекта токсичность вещества определяется его химической природой. Для иллюстрации приводим табл. 1, в которой представлены значения средних смертельных доз некоторых химических веществ для человека и лабораторных животных [46].

При анализе данных, приведённых в табл. 1, обращает на себя внимание различная чувствительность к одному и тому же веществу различных биообъектов. Незнание этого факта может привести к серьёзным ошибкам.

В журнале Science была опубликована заметка о реакции самца слона на диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД). Авторы хотели изучить весьма своеобразное состояние, наблюдаемое у самцов слона и известное под названием «муст». Находящийся в состоянии муста самец становится очень свирепым и опасным, но это не имеет отношения к периоду половой активности (и вопреки распространенному мнению состояние муста не означает, что слону нужна самка). Вскоре после опубликования этой заметки в одном из писем к редактору журнала расчёт дозы ЛСД был назван «слоноподобной ошибкой». Авторы при определении дозы ЛСД для слона исходили из количества препарата, которое приводит в ярость кошку и, увеличив его пропорционально массе слона, сделали вывод, что ему следует ввести дозу 297 мг. Длинное описание того, чем это закончилось, можно свести к следующему: после инъекции 297 мг ЛСД слон начал трубить и метаться, а затем остановился и закачался; спустя 5 минут он упал, у него начались судороги и дефекация, и он погиб.

Значения ЛД, определенные в опытах над животными, нельзя пересчитывать по отношению к людям (пересчет к 70 кг). Очень часто смертельные дозы для людей значительно ниже, чем для животных. В 1938 г. такого рода пересчет повлек за собой гибель около 100 человек при применении диэтиленгликоля.

Латинское название какао – источника всего шоколадного – Theobroma cacao. Оно происходит от греческих слов theo («Бог») и broma («пища»), что означает «пища богов». Это название, в свою очередь, дало имя растительному алкалоиду – теобромину, который, наряду с кофеином, содержится в какао. На человека теобромин оказывает мягкое стимулирующее действие и поднимает настроение. А вот братья наши меньшие вполне могут отравиться шоколадом. Наибольшую опасность теобромин представляет для кошек (особенно для котят) – ЛД50 примерно 200 мг/кг, и для собак – ЛД50 примерно 300 мг/кг. Для человека ЛД50 около 1000 мг/кг.

Кстати, шоколад содержит фенилэтиламин – вещество, синтезируемое нашим организмом, которое повышает настроение и работоспособность, активирует многие физиологические процессы. Это вещество мозг вырабатывает, например, когда человек влюбляется. Мы едим шоколад, так как хотим почувствовать себя счастливыми, влюбленными, активными.

Одно из важнейших обобщений в токсикологии состоит в признании того, что большей дозе токсиканта соответствует, как правило, большая выраженность биоэффекта. Однако в середине 80-х годов XX столетия в работах ряда исследователей были получены неожиданные результаты при изучении закономерностей биоэффектов физиологически активных веществ в области малых и сверхмалых доз или концентраций (в интервале 10–5–10–17 моль и менее). При уменьшении концентрации вещества (на 1–2 порядка) эффект закономерно снижается, затем наступает «зона молчания» (при более низких концентрациях эффект не наблюдается), а далее при ещë более низких концентрациях, отличных от первоначальных на 4–6 порядков, эффект возникает снова. Это явление получило название эффекта сверхмалых доз (СМД) или сверхмалых концентраций (СМК). Такой эффект наблюдался при исследовании разнообразных химических агентов: регуляторов роста растений, противоопухолевых препаратов, нейропептидов и гормонов, иммуномодуляторов, антиоксидантов и других как белковых, так и небелковых соединений.

Большинство лекарств при передозировке проявляют токсическое действие, то есть становятся ядами. Но есть обратные примеры, когда яд стал лекарством. Два самых ярких примера – яд кураре и ботулотоксин.

Индейцы Гвианы добывали кураре из коры ядовитого растения Strychnos toxifera (Стрихноса ядоносного) и смазывали им наконечники стрел для охоты. Если такой стрелой даже легко ранить жертву, яд проникает в кровь, быстро вызывает паралич и смерть от удушья. Основное действующее вещество кураре – тубокурарин, он блокирует передачу нервного импульса к мышцам, что и приводит к параличу. А развивающийся паралич дыхательных мышц – к остановке дыхания. В то же время не нарушается сознание, поэтому смерть от отравления кураре довольно мучительна. При этом тубокурарин очень легко разрушается в желудочно-кишечном тракте, поэтому мясо отравленных кураре животных можно спокойно употреблять в пищу.

Сейчас синтетические аналоги тубокурарина (миорелаксанты) очень широко используются в хирургической практике, позволяя расслаблять мышцы во время операций и «отключать» дыхательную мускулатуру для проведения искусственной вентиляции лëгких. Действие вещества прекращается через несколько часов и работа мышц полностью восстанавливается. Если пациент случайно отравился миорелаксантами, то его надо как можно быстрее подключить к аппарату ИВЛ и дождаться выведения вещества из организма. А в качестве антидотов используют вещества из группы ингибиторов холинэстеразы – неостигмин и физостигмин, которые, наоборот, усиливают нервно-мышечную передачу. Ими, кстати, тоже легко смертельно отравиться. Пример того, как один яд становится противоядием от другого.

С действием ботулотоксина человечество также знакомо далеко не первое столетие. Этот токсин вырабатывается бактериями Clostridium botulinum и вызывает смертельно опасное заболевание – ботулизм.

Ботулизм (лат. botulus – колбаса, ихтиизм – греч. ichthys – рыба, аллантиазис – греч. allantos – колбаса) – тяжелый пищевой токсикоз (пищевая интоксикация), развивающийся после употребления продуктов, содержащих ботулинический токсин. Заболевание характеризуется развитием парезов и параличей поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры в результате блокады токсином выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах.

Заболевание известно с древних времен (IX-X века) после употребления в пищу кровяной колбасы. В связи с этим византийский император Лев VI запретил употребление в пищу кровяной колбасы.

В 1793 г. в Германии после употребления в пищу копченой кровяной колбасы одновременно заболело 13 человек, из них 6 человек скончалось.       Аналогичные пищевые отравления колбасой с гибелью людей были описаны в Германии в 1795-1813 гг. Болезнь получила название ботулизм (лат. botulus – колбаса).

С 2007 г. в Российской Федерации ежегодно регистрируется около 200 случаев заболеваемости ботулизмом с числом пострадавших около 300 человек. Летальность при ботулизме составляет 10-11% от числа заболевших. В 2007 г. отмечено 15 летальных случаев, в 2010 г. зарегистрировано 26 летальных исходов. В 2011 г. зарегистрирован 91 случай ботулизма, при этом пострадало 160 человек (14 летальных случаев), в том числе 7 детей.

Ботулотоксин является самым сильным ядом: 1 г кристаллического токсина содержит 1012 смертельных для человека доз. Смертельная доза для человека составляет 1 нг/кг массы тела, то есть менее 1 мкг на человека.

Полулетальная доза составляет около 10-9 г/кг. У него очень сложный механизм действия: основной эффект – нейротоксический: нарушается передача импульсов по черепным нервам и прерывается работа мотонейронов спинного и продолговатого мозга. Всë это приводит к параличам различных групп мышц, включая дыхательные мышцы, остановке дыхания и смерти. Так как ботулотоксин – это белок, в качестве антидота используют специальную противоботулиническую сыворотку.

В России чаще регистрируются заболевания, связанные с употреблением консервированных в домашних условиях грибов, копчëной или вяленой рыбы, в европейских странах – мясных и колбасных изделий, в США – бобовых консервов, в Японии – рыбы и морепродуктов. В некоторых плотных пищевых продуктах отмечается неравномерное («гнездное») накопление токсина, поэтому часто встречаются вспышки, при которых заболевают не все лица, употреблявшие один и тот же продукт.

В конце 60-х годов ХХ века Alan Scot открыл лечебные свойства ботулинического токсина. В 1977 г. впервые применили ботулинический токсин в качестве лечебного средства у пациентов со страбизмом (косоглазием). После этого ботулотоксин стали применять для лечения блефароспазма (локальное неврологическое расстройство, при котором человек усиленно моргает и невольно зажмуривает глаза). В последующем препараты ботулинического токсина стали использоваться для лечения детского церебрального паралича, оро-мандибулярной дистонии, спастической кривошеи, ларингеальной дистонии, дистонии шейки матки, лицевого гемиспазма, гипергидроза. В косметологии ботулотоксин применяется для эстетической коррекции мимических морщин. В медицинской практике ботулинический токсин используется под торговыми названиями «Ботокс», «Диспорт», «Ксеомин», «Нейроблок», «Лантокс» и др.

Свойство ботулотоксина вызывать длительный стойкий паралич мышц используется в медицине. С его помощью разглаживают мимические морщины (тот самый ботокс) и лечат различные состояния, связанные со спастичностью мышц (особое стойкое патологическое повышение мышечного тонуса). Для этого очень маленькие количества ботулотоксина вводят в определëнные мышцы, вызывая их паралич. Он проходит через шесть-двенадцать месяцев, и тогда требуется новая доза ботулотоксина.

«Загадочная молекула века» – такой эпитет ботулинический токсин заслужил от мирового неврологического сообщества в 2000 г. С одной стороны, это причина тяжёлого инфекционного заболевания – ботулизма, с другой – высокоэффективный лекарственный препарат, который используют в клинической практике для лечения более чем 200 заболеваний [36].

Глава 2. Парадоксальные эффекты

Особый интерес в токсикологии и экотоксикологии вызывают так называемые парадоксальные эффекты. Уникальный аспект парадоксальных эффектов сводится к следующему: по мере уменьшения дозы или концентрации воздействующего яда токсичность его увеличивается, и наоборот: при увеличении дозы – эффект уменьшается. Парадоксальные эффекты выглядят провалами на кривых «доза–эффект». В ряде случаев кривые, описывающие парадоксальную зависимость, имеют два провала.

Парадоксальные эффекты реализуются гораздо чаще, чем фиксируются в научной литературе. Их не всегда удается наблюдать только потому, что они появляются ниже или выше границ изучаемых концентраций ксенобиотиков или в области промежуточных концентраций, которые не рассматривались. В других случаях, когда парадоксальные эффекты казались совершенно очевидными по экспериментальным данным, их просто не учитывали. Кроме того, парадоксальные эффекты могут выявляться в более отдалённое время, чем это определено рамками конкретного эксперимента. В результате они могут быть просто упущены. Однако, если увеличить время наблюдения за биообъектом, сравнимый эффект может быть достигнут при действии значительно более низких концентраций ксенобиотика.