Генетика молодости. Как замедлить старение и сохранить ресурс организма

Гены защиты и восстановления ДНК

В репарации участвует множество генов, каждый из которых обеспечивает определённую часть работы. Одни помогают распознавать повреждения, другие участвуют в их устранении, третьи регулируют защиту от факторов, способных эти повреждения вызывать. Начнём с системы исправления окислительных повреждений ДНК. В процессе обычного клеточного обмена веществ возникают реактивные соединения кислорода. Они могут изменять гуанин — одну из четырёх букв генетического кода. Если повреждённый гуанин сохраняется, при последующем копировании ДНК может возникнуть ошибка.

Для устранения такого изменения клетка использует фермент, который кодируется геном OGG1. Он распознаёт определённые окислительные повреждения и запускает их исправление. У OGG1 обнаружены распространённые наследственные варианты, влияющие на свойства фермента. В экспериментальных исследованиях одна из его форм показала меньшую способность устранять некоторые повреждения окисленного гуанина. Для генетики старения это интересно, поскольку окислительные повреждения возникают в клетках постоянно. Однако удаление повреждённого основания — лишь часть работы. После него клетке необходимо восстановить правильную структуру ДНК, а для этого несколько белков должны действовать согласованно.

Именно здесь важен XRCC1. Белок, который кодирует этот ген, помогает организовать взаимодействие ферментов репарации. Благодаря ему клетка может эффективнее координировать восстановление повреждённых участков и одноцепочечных разрывов ДНК. Распространённые варианты XRCC1 неоднократно изучались в связи с особенностями репарации. В отдельных исследованиях обнаруживались различия в способности клеток восстанавливать повреждения, хотя результаты не всегда совпадали. Таким образом, OGG1 и XRCC1 участвуют в связанных этапах сохранения генетического материала. Первый помогает устранять определённые окислительные повреждения, второй обеспечивает согласованную работу системы восстановления (рис. 11).

Рисунок 11. Защита ДНК от окислительных повреждений и их исправление

Но у клетки есть ещё одна возможность защитить свою ДНК — уменьшать последствия воздействия реактивных молекул ещё до того, как они успеют вызвать серьёзные изменения. С этим связан ген NFE2L2, который кодирует белок NRF2. NRF2 участвует в регуляции клеточного ответа на окислительный стресс. При его активации увеличивается образование ряда защитных белков, помогающих клетке справляться с реактивными молекулами и поддерживать нормальное состояние. В отличие от OGG1 и XRCC1, NRF2 не исправляет повреждения ДНК непосредственно. Его роль заключается в управлении более широкой системой клеточной защиты.

Исследователи обнаружили распространённые варианты NFE2L2, связанные с различиями в активности гена. Один из них в функциональных экспериментах сопровождался сниженной экспрессией NFE2L2. Это делает ген интересным для изучения индивидуальных особенностей ответа на окислительный стресс. Три рассмотренных гена позволяют увидеть разные стороны одного процесса: обнаружение повреждений, их исправление и регулирование клеточной защиты. При этом работа этих систем зависит не только от отдельных генетических вариантов, но и от состояния клетки и характера повреждающего воздействия. В Атласе мы будем ориентироваться на следующие варианты (табл. 11).

Все три варианта можно искать по rs-номерам в сырых генетических данных, если они присутствуют в исследованной лабораторией панели. Такие результаты позволяют познакомиться с отдельными наследственными особенностями клеточной защиты, но не измеряют накопленные повреждения ДНК и не дают готового прогноза скорости старения. Гораздо более непосредственное практическое значение имеет снижение воздействия факторов, которые способны повреждать генетический материал.

Практика. Как уменьшить генотоксическую нагрузку

Мы не можем полностью исключить повреждения ДНК, возникающие в ходе нормальной работы клеток. Но можем уменьшить дополнительное воздействие внешних факторов, многие из которых присутствуют в повседневной жизни. Причём самые действенные меры связаны с изменением окружающей среды, и очередная антивозрастная добавка для этого не нужна.

1. Проверьте, каким воздухом вы дышите дома.

Если окна квартиры выходят на оживлённую магистраль, рядом находится промышленная зона или воздух регулярно загрязняется дымом, стоит задуматься о системе очистки воздуха. Мелкодисперсные частицы PM2,5 способны проникать глубоко в дыхательные пути. Загрязнённый воздух также содержит соединения, связанные с окислительным стрессом и повреждениями клеток. Один из вариантов — приточная вентиляция с фильтрацией, например бризер. При выборе важно учитывать эффективность фильтра против мелких частиц. HEPA-фильтры хорошо задерживают аэрозольные частицы, но не предназначены для удаления большинства газообразных загрязнителей. Для некоторых газов и запахов применяются сорбционные фильтры, например с активированным углём.

Если установка приточной вентиляции невозможна, можно использовать правильно подобранный очиститель воздуха с HEPA-фильтром. При этом он очищает уже находящийся в помещении воздух и не заменяет вентиляцию. Полезно также следить за показателями качества воздуха, особенно в дни выраженного смога или задымления. В такие периоды открытые окна не всегда улучшают условия в квартире: иногда безопаснее использовать фильтрацию и проветривать помещение после снижения концентрации загрязнителей.

2. Не допускайте пассивного курения.

Табачный дым содержит канцерогенные соединения, способные взаимодействовать с ДНК. И воздействию этих веществ подвергается не только сам курящий человек. Курение на кухне, возле вытяжки или у открытого окна не обеспечивает полноценной защиты остальных жильцов. Особенно важно исключать присутствие табачного дыма в помещениях, где находятся дети. Сюда же относится воздействие дыма при использовании кальянов и других устройств, связанных с горением табака или угля.

3. Обратите внимание на приготовление пищи.

Во время интенсивной жарки, особенно при перегревании масел и подгорании продуктов, образуются аэрозоли и химические соединения, часть которых обладает токсическими свойствами. Если вы часто готовите на высокой температуре, имеет смысл проверить эффективность кухонной вытяжки. Наиболее полезны модели, которые отводят загрязнённый воздух наружу; вытяжки, лишь пропускающие его через фильтр обратно в помещение, справляются хуже. Небольшая, но интересная деталь: приготовление пищи на задних конфорках обычно позволяет вытяжке эффективнее захватывать образующиеся загрязнения. Старайтесь также не доводить масло до дымления и не допускать регулярного обугливания продуктов.

4. Узнайте о радоне в жилых помещениях.

Радон — радиоактивный газ природного происхождения, который может поступать в здания из грунта. Он не имеет запаха и цвета, поэтому человек способен годами находиться в помещении с повышенной концентрацией, ничего об этом не подозревая. Особенно актуальна проблема для отдельных геологических районов, а также зданий с подвалами и помещениями, расположенными близко к грунту. При распаде радона образуются радиоактивные продукты, которые при вдыхании могут повреждать ДНК клеток дыхательных путей. Длительное воздействие повышает риск рака лёгкого, особенно у курящих людей. Уровень радона можно измерить специальными приборами или с помощью аккредитованных лабораторий, проводящих радиационные обследования помещений.

Если концентрация окажется повышенной, решение зависит от конструкции здания. Иногда требуется герметизация путей поступления газа, установка специальной вентиляции или другие инженерные меры. Это один из немногих внешних факторов повреждения ДНК, который можно непосредственно измерить в собственном доме и при необходимости уменьшить.

5. Сократите воздействие продуктов горения и бытовых аэрозолей.

Источниками загрязнения воздуха в квартире могут становиться не только автомобильные выхлопы, но и некоторые привычные домашние занятия. Горящие ароматические свечи, благовония, дым от камина и интенсивное использование аэрозольных средств способны увеличивать концентрацию частиц и химических соединений в воздухе. Это не означает, что любой запах представляет генетическую опасность. Но уменьшение ненужного воздействия дыма и продуктов горения — разумная мера, особенно если в помещении проводят много времени дети. При использовании красок, растворителей и других химических средств важно следовать инструкциям по безопасности и обеспечивать достаточную вентиляцию.

6. Защищайте кожу от ультрафиолета.

Исследование Мартинкорены, с которым мы познакомились в этой главе, особенно хорошо показывает значение солнечного воздействия. Ультрафиолет оставляет характерные изменения в ДНК клеток кожи, которые можно обнаружить даже спустя годы. Поэтому защита от солнечных ожогов, отказ от соляриев, использование подходящей одежды и фотозащитных средств при значительном УФ-облучении — это ещё и профилактика конкретных повреждений генетического материала.

7. Учитывайте генотоксическое действие алкоголя.

При метаболизме этанола образуется ацетальдегид. Он способен взаимодействовать с ДНК и нарушать её структуру. Особенно важна эта связь для оценки онкологических рисков: полностью безопасный в отношении рака уровень употребления алкоголя не установлен. Сокращение его употребления уменьшает воздействие ацетальдегида. Здесь нет необходимости искать специальные препараты для «детоксикации ДНК». Значительно важнее уменьшить поступление вещества, из которого образуется повреждающий метаболит. Перечисленные меры объединяет один принцип: чем меньше ненужных повреждающих воздействий получает организм, тем меньше дополнительная нагрузка на системы, поддерживающие сохранность генетического материала.

При этом важно не путать снижение воздействия токсичных факторов с обещанием обратить вспять уже накопленные мутации. На сегодняшний день не существует обычной профилактической процедуры или добавки, которая могла бы очистить клетки человека от всех приобретённых изменений ДНК. Изучение этих изменений помогает учёным лучше понимать биологию старения. Наш геном не остаётся абсолютно неизменным на протяжении жизни: в разных тканях постепенно появляются собственные наборы соматических мутаций. Большинство из них не оказывает заметного влияния, но часть способна затрагивать важные клеточные процессы. Именно сохранение стабильности генетического материала, несмотря на постоянное возникновение повреждений, остаётся одной из ключевых задач живой клетки.

Глава 6. Аутофагия: как клетка обновляет себя

В нашем организме существует удивительная система, благодаря которой клетки способны разбирать собственные изношенные компоненты и использовать полученные вещества повторно. Она работает в печени, мышцах, нервной ткани и практически во всех остальных клетках. Без неё организм не смог бы поддерживать нормальную работу тканей на протяжении всей жизни. Эта система называется аутофагией. Название происходит от греческих слов, означающих «самопоедание». Звучит необычно, но речь идёт об одном из важнейших процессов клеточного обновления.

Внутри любой клетки постоянно образуются тысячи белков. Одни выполняют свою работу годами, другие существуют совсем недолго. Постепенно некоторые белки повреждаются, теряют правильную форму или становятся ненужными. Изнашиваются и отдельные клеточные структуры, включая митохондрии, которые обеспечивают организм энергией. Накапливать всё это бесконечно клетка не может. Ей необходимо своевременно удалять повреждённые компоненты, чтобы они не мешали работе здоровых. Именно здесь включается аутофагия.

Клетка окружает определённый участок собственного содержимого специальной мембраной, образуя небольшой пузырёк — аутофагосому. Затем он соединяется с лизосомой, внутри которой находятся ферменты, способные расщеплять различные вещества. Белки разбираются на аминокислоты, а другие компоненты — на более простые соединения, часть которых клетка может использовать повторно (рис. 12).

Рисунок 12. Этапы аутофагии

Это позволяет не только избавляться от ненужных структур, но и экономно распоряжаться внутренними ресурсами. Аутофагия особенно важна для клеток, которые живут очень долго. Например, многие нейроны сохраняются на протяжении десятилетий и не могут просто заменить себя новым поколением клеток. Им необходимо поддерживать качество собственных белков и органелл, поскольку накопление повреждённых компонентов со временем способно нарушать их функции. В молодом организме различные механизмы клеточного обновления обычно работают достаточно эффективно. С возрастом их регуляция может изменяться, и отдельные повреждённые структуры начинают накапливаться. Именно поэтому нарушение аутофагии рассматривают как один из важных процессов, связанных с клеточным старением.

Открытие, которое изменило представления о клетке

Само явление аутофагии учёные заметили ещё в 1960-х годах. Но долгое время оставалось непонятным, каким образом клетка выбирает компоненты для переработки, создаёт вокруг них специальные мембраны и управляет этим процессом. Разобраться помог японский исследователь Ёсинори Осуми. В конце 1980-х годов Осуми решил изучать аутофагию на обычных пекарских дрожжах. Выбор был необычным: большинство учёных, интересовавшихся сложными клеточными механизмами, предпочитали работать с клетками животных. У дрожжей было важное преимущество. Их генетическую информацию можно было изменять, а затем наблюдать, как это отражается на работе клеток.

Осуми предположил, что аутофагия существует и у дрожжей, хотя раньше её не удавалось увидеть достаточно отчётливо. Для проверки он использовал клетки, в которых были нарушены ферменты, расщепляющие содержимое вакуоли — структуры, выполняющей у дрожжей функции, сходные с лизосомами клеток человека. Затем исследователь поместил дрожжи в условия недостатка питательных веществ. Через несколько часов под микроскопом стало видно, что вакуоли заполнились маленькими пузырьками. Клетки доставляли туда собственные компоненты, но из-за отсутствия необходимых ферментов не могли их расщепить. В результате пузырьки накапливались и становились хорошо заметны [51]. Впервые учёные получили удобный способ наблюдать аутофагию непосредственно.

Осуми пошёл дальше. Он начал искать генетические изменения, при которых этот процесс переставал работать. Исследователь изучал дрожжевые клетки с различными мутациями и выделял те, которые больше не могли нормально осуществлять аутофагию [52]. Так удалось обнаружить первые гены, необходимые для работы этой системы. Впоследствии они получили обозначение ATG — autophagy-related genes, то есть гены, связанные с аутофагией. Оказалось, что за клеточным обновлением стоит целая группа белков, каждый из которых участвует в определённом этапе процесса. Позднее исследователи обнаружили сходные механизмы у животных и человека.

В 2016 году Ёсинори Осуми получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие механизмов аутофагии. Его работа стала важной для биологии старения. Впервые появилась возможность подробно исследовать не только само явление аутофагии, но и гены, которые обеспечивают её нормальную работу [53, 54]. Однако клетка не может бесконтрольно перерабатывать собственные компоненты. Аутофагия должна согласовываться с другими процессами, прежде всего с синтезом новых белков и доступностью питательных веществ. Здесь мы подходим к одной из самых известных сигнальных систем современной геронтологии — mTOR.