Генетика молодости. Как замедлить старение и сохранить ресурс организма

Если буквы в вашем файле не совпали с обозначениями из научной таблицы, стоит проверить, по какой цепи приведены данные. При сравнении генетических результатов важно использовать одинаковую ориентацию последовательности. В Атласе мы будем придерживаться указанных для каждого варианта обозначений [33]. Чтобы не перегружать книгу техническими подробностями, в дальнейшем я буду приводить преимущественно те варианты, для которых можно понятно объяснить связь с определённым возрастным процессом. Здесь стоит сказать и о том, как обращаться с самими файлами. Сырые генетические данные содержат чувствительную информацию о человеке и его родственниках. Поэтому хранить их лучше в защищённом месте, а перед загрузкой на сторонний сайт стоит ознакомиться с условиями обработки и хранения данных.

Теперь у нас есть всё необходимое для знакомства с генетикой старения. Мы знаем, где получить результаты тестирования, как найти интересующий вариант по rs-номеру и прочитать сочетание букв. Научились различать аллели риска и защитные варианты. В следующих главах мы будем постепенно разбирать гены, участвующие в возрастных изменениях организма. Там же станет понятнее, какие биологические процессы связаны с обнаруженными наследственными особенностями и какое практическое значение имеют результаты исследований. Атлас в конце книги поможет быстро вернуться к нужному варианту и свериться с обозначениями, не перечитывая каждый раз объяснения.

Теперь можно переходить к самому интересному — к механизмам старения. И начнём мы с теломер, которые уже несколько десятилетий привлекают внимание исследователей продолжительности жизни.

Раздел II. Механизмы старения

Почему наши клетки стареют? Ответ на этот вопрос во многом скрыт в ДНК, ведь именно гены содержат инструкции для создания белков, обеспечивающих работу клеток. На протяжении жизни клетки постоянно сталкиваются с повреждениями и нуждаются в восстановлении. За сохранность генетического материала отвечают специальные ферменты, работу которых определяют соответствующие гены. Другие гены участвуют в регуляции клеточного деления, энергетического обмена и защитных реакций. От согласованности этих процессов зависит способность клеток сохранять свои функции.

С возрастом в этой системе происходят изменения. Повреждения накапливаются, эффективность некоторых механизмов восстановления снижается, меняется работа клеточных сигнальных путей. Постепенно эти нарушения отражаются на состоянии тканей и органов. Особый интерес для генетики долголетия представляют наследственные варианты, влияющие на работу клеточных механизмов. Именно их изучение помогает понять, почему одни люди дольше сохраняют здоровье и какие биологические процессы могут стать мишенями для замедления старения. Сегодня исследователи уже умеют воздействовать на некоторые из этих механизмов и в экспериментах добиваются увеличения продолжительности жизни лабораторных организмов. Чтобы понять значение таких открытий, познакомимся с основными механизмами клеточного старения и генами, которые участвуют в их регуляции.

Глава 4. Теломеры и клеточное старение

Представьте обычный шнурок. На его концах находятся небольшие пластиковые наконечники, которые не дают нитям распускаться. Если наконечник потеряется, шнурок постепенно начнёт разрушаться, хотя остальная его часть ещё вполне пригодна для использования. У наших хромосом тоже есть защитные наконечники. Они называются теломерами и представляют собой особые участки ДНК, расположенные на концах хромосом. Их задача — защищать генетический материал при клеточном делении.

Каждый раз, когда клетка готовится разделиться надвое, она должна скопировать свою ДНК. За эту работу отвечают специальные ферменты, но у них есть одна особенность: они не могут полностью воспроизвести самые концы линейных молекул ДНК. Поэтому после деления хромосомы могут становиться немного короче. Природа предусмотрела своеобразный запас прочности. На концах хромосом располагаются повторяющиеся последовательности из шести нуклеотидов — TTAGGG. У человека они могут повторяться тысячи раз, образуя теломерные участки. Вместе со специальными белками эти участки защищают хромосомы от разрушения и не позволяют клетке принять их естественные концы за повреждения ДНК.

По мере многократных делений теломеры во многих клетках постепенно укорачиваются. Когда некоторые из них становятся критически короткими и перестают надёжно защищать концы хромосом, клетка может прекратить делиться. Она либо запускает программу гибели, либо переходит в состояние клеточного старения — сенесценции (рис. 7).

Рисунок 7. Укорочение теломер и остановка клеточного деления

Интересно, что сенесцентная клетка не обязательно погибает. Она способна продолжать существовать в ткани, хотя уже не участвует в её обновлении привычным образом. Позднее мы отдельно поговорим о таких клетках и их влиянии на стареющий организм. При этом ограничение делений необходимо и для защиты от опухолевого роста. Если бы клетки могли бесконечно размножаться, не реагируя на повреждения генетического материала, риск опасных изменений был бы значительно выше. Получается, что теломеры участвуют в поддержании тонкого равновесия между обновлением тканей и защитой организма.

Теломеры и теломераза

Ещё в 1961 году американский биолог Леонард Хейфлик заметил необычное явление. Он выращивал нормальные человеческие клетки в лаборатории и обнаружил, что они могут делиться лишь ограниченное число раз [34]. Клетки получали питательные вещества и находились в благоприятных условиях, но после нескольких десятков делений прекращали размножаться. Это явление назвали пределом Хейфлика. Долгое время учёные пытались понять причину такого ограничения. Позднее изучение теломер помогло объяснить один из механизмов, определяющих способность клетки к дальнейшим делениям.

Но возникала новая загадка. Если при делении концы хромосом постепенно укорачиваются, как клетки могут сохранять свои теломеры на протяжении многих поколений? Особенно это важно для клеток, участвующих в размножении и развитии нового организма. Ответ на этот вопрос удалось найти благодаря работам Элизабет Блэкбёрн и её аспирантки Кэрол Грейдер. Блэкбёрн изучала концевые участки хромосом у одноклеточного организма Tetrahymena. Он оказался чрезвычайно удобен для таких исследований, поскольку его клетки содержали множество концов хромосом. Учёные уже знали, что на них расположены повторяющиеся последовательности ДНК, но механизм поддержания их длины оставался загадкой.

В 1984 году Кэрол Грейдер начала искать фермент, способный достраивать эти повторы. Она проводила эксперименты с клеточными экстрактами, пытаясь обнаружить неизвестную активность, которая могла бы объяснить сохранение теломер. И вот 25 декабря 1984 года, в Рождество, Грейдер пришла в лабораторию проверить результаты очередного опыта. На полученной плёнке она увидела характерный рисунок из полос, каждая из которых соответствовала добавлению новых повторов ДНК [35]. Это были первые экспериментальные свидетельства существования фермента, способного удлинять теломеры. Позднее открытие подтвердили, а сам фермент получил название теломераза. В 2009 году Элизабет Блэкбёрн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытия, объяснившие, как теломеры и теломераза защищают хромосомы [36].

Теломераза оказалась удивительным молекулярным механизмом. Она способна добавлять новые теломерные повторы к концам хромосом, компенсируя часть потерь, возникающих при делении клеток [37]. У человека теломераза особенно активна в клетках зародышевой линии, некоторых стволовых клетках и определённых клетках иммунной системы. В большинстве обычных соматических клеток взрослого организма её активность невысока или практически отсутствует. Самое интересное, что работа теломеразы, как и поддержание всей теломерной системы, определяется генами.

Гены, отвечающие за сохранность теломер

Длина теломер заметно различается у людей уже в раннем возрасте. На протяжении жизни эти различия могут сохраняться, хотя фактическая длина теломер зависит и от происходящих в организме процессов. Генетики давно подозревали, что наследственность участвует в регулировании теломерной системы. Исследования близнецов подтвердили значительный наследственный вклад, а современные методы анализа ДНК позволили обнаружить конкретные гены, связанные с длиной теломер. В 2013 году международная группа исследователей под руководством Вероники Кодд опубликовала работу, в которой были выявлены семь генетических областей, ассоциированных с длиной теломер лейкоцитов. Позднее, в исследовании 2021 года с участием более 470 тысяч человек, учёные обнаружили уже почти две сотни таких областей [38, 39]. Среди множества найденных генов нас особенно интересуют четыре.

1. TERT — главный компонент теломеразы

Ген TERT содержит инструкцию для создания белковой части теломеразы, которая непосредственно участвует в достраивании теломерных повторов. Без этого белка теломераза не способна выполнять свою основную работу. Поэтому TERT стал одним из первых генов, привлёкших внимание исследователей клеточного старения. Особенности его работы имеют большое значение для поддержания теломер в активно делящихся клетках. При этом определённые распространённые варианты в области TERT связаны с различиями в длине теломер у людей.

2. TERC — молекулярный шаблон

Для работы теломеразы недостаточно одного белка. Ей необходимо знать, какую последовательность нуклеотидов следует добавлять к концу хромосомы. Эту задачу выполняет РНК-компонент, который образуется на основе гена TERC. Если сравнить теломеразу со строителем, то TERT выполняет работу, а TERC предоставляет образец, по которому достраивается теломерная ДНК. Наследственные изменения в области TERC также могут быть связаны с длиной теломер. А редкие патогенные варианты способны серьёзно нарушать работу теломерной системы.

3. RTEL1 — помощник при копировании ДНК

Теломерные участки имеют сложную пространственную структуру. Чтобы правильно скопировать их при клеточном делении, необходимо временно расплетать определённые участки ДНК. В этом участвует белок, кодируемый геном RTEL1. Он помогает устранять структуры, которые могут мешать копированию теломер, и тем самым поддерживает стабильность хромосом. В генетических исследованиях были обнаружены варианты RTEL1, связанные с длиной теломер лейкоцитов.

4. OBFC1 — защита и поддержание теломер

Ген OBFC1, также известный как STN1, кодирует белок, входящий в состав комплекса CST. Этот комплекс участвует в регуляции процессов, связанных с копированием и поддержанием теломерной ДНК. Благодаря его работе клетка может правильно завершать важные этапы воспроизведения концов хромосом. Варианты в области OBFC1 также обнаружили среди генетических маркеров, связанных с длиной теломер. Все четыре гена выполняют разные задачи, но работают на сохранение одной системы. Одни обеспечивают достраивание теломер, другие помогают правильно копировать и защищать их ДНК. В нашем Атласе мы будем использовать уже знакомую таблицу из четырёх столбцов (табл. 10).

В этой таблице аллелем риска назван вариант, который в соответствующих исследованиях был связан с меньшей длиной теломер. Например, для TERC таким аллелем является T, а для TERT — A. По указанным rs-номерам можно проверить, какие варианты присутствуют в вашем генетическом тесте, если лаборатория исследовала эти позиции. Наследственные различия помогают объяснить часть индивидуальных особенностей длины теломер. Но интерес учёных не ограничивается распространёнными вариантами. Существуют редкие патогенные изменения в генах теломерной системы, которые способны значительно нарушать её работу. Они обнаруживаются при отдельных наследственных заболеваниях, сопровождающихся, например, фиброзом лёгких или нарушениями кроветворения [40, 41].

Такие случаи особенно наглядно показывают, насколько важна нормальная работа теломер для здоровья тканей. Но здесь возникает интересное противоречие. С одной стороны, укорочение теломер ограничивает способность клеток делиться. С другой — большая длина теломер далеко не всегда означает преимущество для организма.

Длина теломер и продолжительность жизни

В 2003 году исследователи из Университета Юты изучили длину теломер у людей старше шестидесяти лет и сопоставили результаты с последующей продолжительностью жизни. Оказалось, что участники с более короткими теломерами в среднем имели более высокие риски некоторых причин смерти [42]. Позднее подобные связи изучали в крупных популяционных исследованиях. Короткие теломеры лейкоцитов действительно нередко ассоциируются с возрастными заболеваниями и повышенной смертностью [43]. Но затем учёные обнаружили другую сторону этой закономерности. Генетически обусловленная большая длина теломер в отдельных исследованиях оказалась связана с повышенным риском некоторых опухолей. В этом есть биологический смысл: клетка с большим запасом делений потенциально способна дольше размножаться, а опухолевые клетки часто активируют теломеразу, чтобы поддерживать собственное существование [44].

Получается, что организму важнее слаженная работа системы, регулирующей клеточное деление, чем максимальная длина теломер любой ценой. И всё же возможность искусственно удлинять теломеры заинтересовала учёных задолго до появления коммерческих антивозрастных программ. В 2012 году группа испанской исследовательницы Марии Бласко опубликовала результаты эксперимента, в котором лабораторным мышам доставляли ген TERT с помощью специального вирусного вектора [45]. У животных, получивших терапию в возрасте одного года, медианная продолжительность жизни увеличилась примерно на 24%. У двухлетних мышей эффект также наблюдался, хотя был менее выраженным (рис. 8).

Рисунок 8. Продолжительность жизни мышей после генной терапии теломеразой

Работа вызвала большой интерес. Эксперимент показал, что воздействие на теломерную систему способно влиять на продолжительность жизни лабораторных животных. Спустя несколько лет американская предпринимательница Лиз Пэрриш решила испытать подобную идею на себе. В 2015 году она публично рассказала, что прошла экспериментальную генную терапию. Одно из вмешательств было направлено на повышение активности теломеразы. Позднее Пэрриш сообщила об увеличении длины теломер в клетках крови.

История получила широкую огласку, но научного подтверждения эффективности такого вмешательства у человека она не дала. Эксперимент проводился без контрольной группы, а результаты не позволяют установить, насколько безопасно длительное повышение активности теломеразы. Тем не менее работы в этом направлении продолжаются. Учёных интересует возможность воздействовать на возрастные изменения клеток, не нарушая естественные механизмы противоопухолевой защиты. Изучают и факторы, связанные с естественной динамикой теломер. Например, в 2004 году Элизабет Блэкбёрн и Элисса Эпель опубликовали исследование, в котором обнаружили связь между выраженным хроническим психологическим стрессом и меньшей длиной теломер у женщин [46].

В дальнейшем появились работы, посвящённые влиянию курения, физической активности и метаболического здоровья на теломерную систему. Мы подробнее познакомимся с этими факторами в практических разделах книги. А сейчас разберёмся, можно ли измерить длину собственных теломер.

Как измерить длину теломер

Для определения длины теломер существует специальное лабораторное исследование крови. В России его можно встретить под названиями «Исследование длины теломер», «Определение длины теломер» или «Генетическая диагностика клеточного старения (измерение длины теломер)». Такие исследования представлены, например, в лабораторных каталогах «Хеликс», «Ситилаб» и «ИНВИТРО». Наличие анализа в конкретном городе или медицинском офисе следует уточнять при записи. Обычно для обследования берут венозную кровь, из клеток которой выделяют ДНК. Затем лаборатория определяет длину теломерных участков специальным методом, например с использованием полимеразной цепной реакции.

В зависимости от технологии результат может быть представлен в относительных единицах или в виде оценки длины теломер. Некоторые лаборатории также предлагают сравнение с возрастными референсными значениями. Предположим, человеку 45 лет. Он сдаёт анализ и получает результат, согласно которому средняя длина теломер в исследованных клетках соответствует значениям, чаще встречающимся у более молодой возрастной группы. Такое сравнение позволяет оценить состояние теломер по отношению к выбранной лабораторией возрастной выборке. При этом показатели крови отражают прежде всего особенности исследованных клеток и не определяют точный возраст всех органов.

На результат также влияет метод измерения. Поэтому при повторном обследовании желательно использовать ту же технологию и учитывать особенности интерпретации конкретной лаборатории [47]. Важно различать два вида исследований:

Анализ длины теломер показывает их измеренную длину в исследованных клетках.

Генетический тест позволяет обнаружить наследственные варианты, которые в научных исследованиях связывали с длиной теломер.

Это разные характеристики одной биологической системы. Первая отражает измеренное состояние теломер, вторая — наследственные особенности механизмов, участвующих в их поддержании. Если у вас уже есть генетические данные, можно воспользоваться таблицей из этой главы и найти указанные варианты по rs-номерам. Более подробные сведения о них будут собраны в Атласе в конце книги. Теломеры стали одним из наиболее известных объектов исследования клеточного старения. Благодаря их изучению учёные смогли объяснить важные ограничения клеточного деления и обнаружить фермент, который поддерживает концевые участки хромосом.

Но сохранность генетической информации зависит не только от защиты концов хромосом. Повреждения могут возникать и внутри самой молекулы ДНК, а для их устранения в клетках существуют специальные системы восстановления.

Глава 5. Накопление повреждений ДНК

Можно ли прожить восемьдесят лет и сохранить ДНК в том же состоянии, в каком она была при рождении? Оказывается, нет. Даже если человек никогда не курил, правильно питался и избегал вредных воздействий, генетический материал в его клетках неизбежно претерпевает изменения. Мы привыкли воспринимать ДНК как постоянную основу организма. Именно в ней хранится информация, полученная от родителей, и инструкции, по которым клетки создают необходимые белки. Но сами молекулы ДНК существуют в непрерывно меняющейся химической среде. Их структура может повреждаться, а при копировании иногда возникают ошибки.

Рисунок 9. Здоровая ДНК и ДНК с повреждениями

Часть повреждений появляется в ходе обычного клеточного обмена веществ. Например, при использовании кислорода образуются реактивные молекулы, способные изменять отдельные основания ДНК. Другие повреждения возникают под действием солнечного ультрафиолета, табачного дыма, ионизирующего излучения и некоторых химических соединений. По оценкам исследователей, в одной клетке ежедневно могут происходить десятки тысяч событий, затрагивающих целостность ДНК. При этом организм продолжает нормально функционировать, потому что подавляющее большинство повреждений устраняется [48]. За этим стоит одна из самых сложных систем клеточной защиты — репарация ДНК.

Как клетка сохраняет генетическую информацию

Представьте книгу, которой пользуются ежедневно. Страницы постепенно изнашиваются, отдельные буквы стираются, а при переписывании иногда появляются опечатки. Если вовремя исправлять повреждения, содержание книги удаётся сохранить. Но некоторые ошибки всё же могут остаться в новых копиях. С генетическим материалом происходит нечто похожее. В наших клетках работают специальные белки, способные находить повреждённые участки ДНК и восстанавливать их. В зависимости от характера повреждения используются разные способы репарации.

Например, если химическое воздействие изменило один нуклеотид, клетка может удалить его и восстановить правильную последовательность. Для исправления более серьёзных повреждений, включая разрывы обеих цепей ДНК, существуют другие системы. Эта работа идёт постоянно. Большинство возникающих повреждений не успевает закрепиться в генетическом материале. Насколько важна репарация, хорошо показывает редкое наследственное заболевание — пигментная ксеродерма.

У людей с этим заболеванием нарушен один из механизмов восстановления ДНК после воздействия ультрафиолета. В норме клетка способна обнаруживать и удалять характерные повреждения, возникающие под солнечным излучением. Но при определённых наследственных изменениях эта система работает неправильно. У пациентов уже в детстве могут появляться выраженные повреждения кожи после пребывания на солнце, а вероятность развития опухолей кожи резко повышается. Из-за необходимости строгой защиты от ультрафиолета таких детей иногда называют «детьми ночи». Это один из наиболее наглядных примеров того, насколько сильно здоровье зависит от способности клеток сохранять генетический материал. При этом даже у человека с нормально работающими системами репарации часть изменений остаётся неисправленной.

Здесь важно различать повреждение и мутацию. Повреждение ДНК — это нарушение её структуры, которое клетка ещё может устранить. Мутация — уже закрепившееся изменение генетической последовательности. Если мутация возникает в обычной клетке организма, например в коже или печени, её называют соматической. Она не наследуется от родителей и обычно не передаётся детям человека, но может сохраняться в потомках той клетки, в которой возникла. Со временем таких изменений становится больше. Причём их накопление происходит даже в тканях, которые выглядят совершенно здоровыми [49].

В 2015 году в журнале Science появилась работа, заставившая исследователей по-новому взглянуть на генетическое состояние обычных клеток человека. Группа Иньиго Мартинкорены изучила образцы кожи век четырёх людей в возрасте от 55 до 73 лет. Эти люди проходили хирургические вмешательства, и у учёных появилась возможность исследовать небольшие фрагменты удалённой ткани [50]. Никаких опухолей в ней не было. Под микроскопом кожа выглядела нормальной. Исследователи выделили 234 небольших образца и изучили 74 гена, связанные с развитием опухолей. Они хотели узнать, сколько приобретённых мутаций уже присутствует в ткани, которая продолжает нормально выполнять свои функции.

Результаты оказались неожиданными. Учёные обнаружили тысячи соматических мутаций. Более того, по их оценкам, от 18 до 32% клеток исследованной кожи содержали мутации в генах, способных участвовать в развитии опухолей (рис. 10).

Рисунок 10. Доля клеток с приобретёнными мутациями в нормальной коже

Это не означало, что у людей уже был рак. Клетки с такими изменениями существовали в нормальной ткани, а сама кожа сохраняла свои функции. Получалось, что внешне здоровая кожа представляет собой своеобразную мозаику. Одни группы клеток содержат одни приобретённые мутации, другие — совершенно иные. Некоторые изменения возникают случайно, а некоторые позволяют клеткам размножаться активнее соседних. Примечательно, что многие обнаруженные мутации несли характерные следы ультрафиолетового воздействия.

Эта работа помогла понять важную закономерность: накопление мутаций само по себе ещё не означает болезнь. Но оно постепенно изменяет генетическую структуру тканей и создаёт условия, при которых отдельные клетки могут приобретать нежелательные свойства. Поэтому геномная нестабильность считается одним из фундаментальных механизмов старения. С возрастом в клетках накапливаются приобретённые изменения ДНК, а последствия некоторых из них могут влиять на работу тканей и повышать вероятность заболеваний. Насколько успешно организм справляется с повреждениями, во многом зависит от генетически определённых систем клеточной защиты.