Антианемия. Практическое руководство для тех, кто лечит и лечится от дефицита железа

Я называю фолиевую кислоту белой королевой нашей шахматной партии. Королеву или ферзя всегда переоценивают начинающие игроки. Точно так же переоценивают необходимость назначить фолаты пациенту сразу после обнаружения анемии. Это маскирует дефицит витамина В12. Так белая королева защищает белого короля – анемию.

6. Референсные значения и нормы

Итак, мы поговорили об анемии и латентном дефиците железа, об исследованиях уровня ферритина, витамина В12 и фолиевой кислоты в крови. Чтобы погрузиться в диагностику причин анемии, нам осталось узнать еще только одну важную деталь. Нам нужно научиться отличать референсные интервалы в бланке с результатами анализов от норм.

А теперь представьте, что вы только что получили из лаборатории результаты анализов. Вы смотрите в бланк и видите три колонки. Первая – название параметра, который был исследован, например гемоглобин. Вторая – значение этого параметра, то есть цифра вашего гемоглобина. Третья – референсный интервал. Но чаще третья колонка называется нормой. И вот это путает все карты не только пациенту, но и врачу. Потому что, видя слово «норма», большинство нормальных людей воспринимают это так: если мой результат/результат пациента вписался в интервал нормы, то у меня/у пациента этот показатель в порядке. Но это, к сожалению, не всегда так. Давайте разберемся, что такое референсные значения на самом деле и как их определяют.

Чтобы определить референсный интервал, проводят специальное исследование. Для такого исследования отбирают группу условно здоровых людей. Пусть это будет группа женщин 18 – 50 лет, для которой ученые хотят определить референсный интервал ферритина.

Для начала они должны убедиться, что эти женщины не болеют никакими хроническими или острыми болезнями, в том числе анемией. Спрашивают ли участниц исследования, сильно ли они устают к вечеру, выпадают ли у них волосы, есть ли непреодолимая тяга к сладкому или немотивированная раздражительность? То есть выясняют ли у них подробно, есть симптомы дефицита железа или нет? Маловероятно. Они условно здоровы, для определения референсных значений ферритина этого достаточно.

Теперь им всем измеряют уровень ферритина. Из всех полученных результатов вычисляют среднюю цифру. К ней справа и слева прибавляют два стандартных отклонения (термин из статистики) и получают референсный интервал ферритина для этих женщин.

А теперь представьте, что это исследование проводят в стране, где, по официальной статистике ВОЗ, дефицит железа встречается более чем у 40% женщин репродуктивного возраста. То есть в России. Все эти женщины со скрытым дефицитом железа, но еще без диагноза могут попасть в исследование референсных значений. Вот так и появляются референсные интервалы, которые ставят вас в тупик.

Зачем же тогда референсные интервалы нужны, если они такие ненадежные ориентиры? Дело в том, что референсные интервалы не предназначены для определения нормальности параметра. Они предназначены для того, чтобы калибровать прибор, который измеряет нужный параметр в крови. Потому что он не может работать, если ему не задать ориентиры.

Много лет назад метод исследования, который я описала выше, действительно использовали, чтобы определить норму. Чтобы хоть примерно понимать, гемоглобин 125 г/л или холестерин 6 ммоль/л – это хорошо или плохо? С тех пор в медицине накопилось гигантское количество новых данных о здоровье человека. Появились новые виды анализов, например анализ на сывороточный ферритин или на уровень витамина Д. И после того как они появились, мы начали собирать данные по ним старым добрым способом – измеряя референсные интервалы для разных групп. Однако каждый пласт новых данных помогал нам понять что-то новое. Так, исследователи дефицита железа у женщин заметили, что чем ниже ферритин, тем больше вероятность, что женщина будет страдать от хронической усталости и жаловаться на нарушение памяти и внимания. И тогда исследователи задали себе вопрос: где тот уровень ферритина, ниже которого появляются эти жалобы?

Так началась эра функциональных норм. Теперь рекомендации по нормам разрабатывают профильные медицинские организации. Например, ассоциация американских врачей-кардиологов разработала нормы холестерина, опираясь на современные данные по связи уровня холестерина и риска инфаркта у человека. Международная ассоциация врачей-эндокринологов разработала нормы витамина Д. А Центр акушерства и гинекологии имени В. И. Кулакова разработал рекомендации по нормам ферритина для беременных и родивших женщин в России.

Идеальны ли эти рекомендации? Окончательно ли утверждены эти нормы? Скорее всего, нет. Мы будем идти вперед и делать новые исследования, которые дадут новые данные и пищу для размышлений. И, вероятно, снова изменят наши представления о нормах гемоглобина и ферритина в крови.

Пока просто помните, что референсные значения в большинстве случаев не имеют отношения к современным нормам. Они зависят от чувствительности лабораторного прибора и страны, где проведены исследования для определения интервала. Исключение, когда в лабораторном бланке есть специальный текст, который указывает, что нормы, приведенные в нем для ориентира, взяты из рекомендаций какой-то профильной ассоциации. Обычно эти приписки есть для витамина Д, глюкозы и холестерина. Остальные показатели редко имеют их, включая уровень гемоглобина, ферритина и витамина В12 в крови. Однако далее в этой книге я приведу текущие клинические рекомендации, которые помогут вам сориентироваться и в них.

За то, что с референсными интервалами все так сложно, мы будем называть их конем нашей шахматной партии. Потому что у коня сложный ход, буквой «Г», и его не сразу удается освоить начинающим игрокам в шахматы. Причем наш конь пока не определился, белый он или черный. То есть он помогает нам с вами бороться с королем-анемией или мешает?

Мешает – это когда референсы принимают за нормы и говорят, что раз результаты ферритина пациента укладываются в этот интервал, то никакого дефицита железа у него нет, что бы там ни говорили клинические рекомендации. Помогает, когда врач и пациент ориентируются на нормы, которые предлагают профессиональные ассоциации в своих рекомендациях. А значит, диагноз дефицита железа будет установлен вовремя. И это поможет нам победить короля-анемию.

Подведем итог:

• анемия – это всегда снижение уровня гемоглобина в крови, а оно не бывает скрытым, только явным;

• дефицит железа без анемии, он же латентный дефицит железа или скрытый дефицит железа, – существует;

• сывороточный ферритин – название анализа для определения уровня железосодержащего белка ферритина в крови, который является лучшим на сегодня тестом для диагностики дефицита железа;

• дефицит витамина В12 – вторая по распространенности причина анемии во всем мире, после дефицита железа;

• высокое содержание фолатов в крови может маскировать дефицит железа, ложно повышая его уровень в результатах анализов;

• референсные значения – это не нормы.

Мы познакомились с основными терминами, которые помогут нам говорить на одном языке. В конце этой книги вы найдете предметно-именной указатель, который подскажет, на какой странице искать описание каждого из этих и других терминов, если вы забудете, что они означают. Также мы расставили фигуры на воображаемой шахматной доске. Но прежде чем начать игру против белого короля-анемии, необходимо поставить правильный диагноз. Этим мы и займемся в следующей главе.

Глава 2.

Ищем следы дефицита железа в общем анализе крови

Знаете, какая самая большая проблема с дефицитом железа? У него нет специфических симптомов. То есть уникальных признаков или жалоб, которые не встречались бы при других болезнях и сразу делали бы диагноз очевидным для врача. У дефицита железа, выражаясь медицинским языком, нет типичной клинической картины.

Вот, например, с аппендицитом все проще. Большинству людей известно: если болит низ живота справа, нужно подозревать аппендицит. А каждый врач владеет навыком диагностировать типичную его форму буквально одной рукой.

С дефицитом железа не так. Вы же помните, почему мы назвали его черной королевой нашей шахматной партии? Как королева может перемещаться по доске практически в любом направлении и рубить фигуры в самых неожиданных местах, так дефицит железа может ударить по нервам, иммунитету, физической выносливости, красоте. Или даже замаскироваться под совершенно другую болезнь.

В 2019 году в Швейцарии служба медицинской статистики опросила одну тысячу женщин, которым в последние 2 года был установлен диагноз «дефицит железа». Исследователи спрашивали их о том, какие именно симптомы беспокоили женщин, когда они впервые обратились к врачу за помощью, какой диагноз им был установлен на основе этих симптомов, какое лечение они получали.

96% женщин с дефицитом железа жаловались на чувство постоянной усталости, 41% – на недостаток энергии. Это были самые частые симптомы дефицита железа, по данным того исследования. При этом 35% пациенток сообщили, что при первом обращении к врачу получили неверный диагноз на основе этих самых симптомов. Наиболее часто это были следующие диагнозы: депрессия, эмоциональное выгорание, тревожное расстройство, синдром хронической усталости. 46,8% женщин, которым установили неверный диагноз, лечили от этой несуществующей болезни некоторое время до того, как диагностировали дефицит железа. В том числе использовались фармакологические препараты, такие как антидепрессанты.

Остановимся на этом моменте. В благополучной с точки зрения медицины Швейцарии третья часть пациенток с дефицитом железа при первом обращении к врачу получают какой угодно диагноз, кроме дефицита железа. И почти половина из них лечатся от него ненужными лекарствами. Почему так происходит? Возможно, все дело в ловушках мышления.

Врач знает, что специфических симптомов у дефицита железа нет, и ему начинает казаться, что симптомы вообще можно не брать в расчет, а ориентироваться только на данные лабораторных анализов. Есть даже мнение, что анемия и дефицит железа – это лабораторный диагноз. То есть единственными проявлениями дефицита будут изменения в анализах. Я не разделяю это мнение. На мой взгляд, симптомы дефицита железа очень важно знать и помнить. Ведь именно симптомы становятся поводом для пациента обратиться к врачу. А для врача – назначить правильное обследование. Если ни врач, ни пациент не будут знать о том, что одной из самых частых причин хронической усталости и недостатка энергии у женщины является дефицит железа, то до нужных анализов дело так и не дойдет. Дефицит железа не будет диагностирован. Женщина продолжит страдать от его симптомов и получать ненужные лекарства.

Знать симптомы дефицита железа очень важно, чтобы поставить верный диагноз, поэтому мы уделим им особое внимание далее. Но и лабораторные исследования, безусловно, важны. Ведь чтобы понять, можно ли записать симптомы конкретного пациента на счет дефицита железа, нужно уметь найти его признаки в анализах. Давайте же начнем с самого простого и доступного из них.

3 главных признака дефицита железа

в общем анализе крови

Общий анализ крови (ОАК), или complete blood count (CBC) по-английски, – это мой самый любимый анализ. Расширенная вариация этого анализа называется клиническим анализом крови, но в рутинной практике его чаще всего тоже называют общим анализом крови.

В старые добрые времена существовал небольшой специальный бланк для общего анализа крови, который использовали во всех лабораториях страны. Именно туда лаборант своей теплой рукой вписывал цифру вашего гемоглобина, а также количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов – то есть трех основных видов клеток крови. Это был очень простой и понятный бланк.

Сегодня лабораторный бланк с результатами общего анализа крови может выглядеть пугающе. Поверьте, даже профессиональные гематологи порой нервничают, глядя на него. Иногда это большая таблица на листе формата А4 с десятком английских аббревиатур. Иногда длинный список из названий клеток крови и их разнообразных параметров. Не нужно бояться этого бланка. Он на нашей стороне. Ведь он содержит массу полезной информации. Давайте рассмотрим три главных признака дефицита железа, которые можно обнаружить в общем анализе крови.

Первый признак дефицита железа – снижение MCV

Каждый день в костном мозге, ярко-красной субстанции, расположенной внутри костей человеческого скелета, рождаются красные клетки крови – эритроциты. Задача этих клеток – перемещать по организму кислород, который мы вдыхаем с воздухом, и удалять из организма углекислый газ, который образуется в процессе обмена веществ. Эритроцит выполняет эту работу с помощью белка гемоглобина, который содержит в себе железо. Именно молекулы железа в гемоглобине присоединяют к себе молекулы кислорода в легких и отдают их тканям тела.

Эритроциты, как и все клетки крови, начинают свое развитие со стадии стволовой клетки-предшественницы. Это своеобразная бабушка эритроцитов. Сначала она просто делится, затем ее потомки дифференцируются, то есть выбирают себе специализацию.

В клетках-предшественницах, которым только предстоит стать эритроцитами, гемоглобина нет. Он появляется по мере их созревания. Как яблоко краснеет, когда созревает ближе к осени, так и эритроцит заполняется гемоглобином и становится действительно красной клеткой крови ближе к своему «выпускному» из костного мозга.

При недостатке железа в организме количество гемоглобина, которое может синтезировать каждый будущий эритроцит, снижается. Ведь без железа нельзя построить молекулу гемоглобина, так же как без кирпичей нельзя построить кирпичную стену. Из-за недостаточного количества гемоглобина незадолго до «выпускного» в программе развития красных клеток крови происходит сбой. Предшественник эритроцита, будучи уже почти зрелым, делится пополам. Вскоре после этого он покидает костный мозг. Из-за дополнительного деления железодефицитные эритроциты имеют меньший размер, чем в норме. Представьте, что ребенок, играя с пластилином, разделил один крупный шарик для головы медведя на два. В результате он может слепить уже две головы медведя, но поменьше.

Мелкие, из-за дополнительного деления, и бледные, из-за сниженного количества гемоглобина, эритроциты – характерный признак дефицита железа. По-научному это называется микроцитоз и гипохромия эритроцитов. В современном общем анализе крови на микроцитоз указывает сниженный параметр MCV или средний объем эритроцита. Чем меньше железа остается в организме, тем мельче и бледнее становятся красные клетки крови. Тем меньше будет MCV. Измеряется MCV в фемтолитрах (фл, fl).

Значение MCV, которое может указывать на дефицит железа:

– менее 85 фл у детей старше 6 лет и взрослых;

– менее 80 фл у детей от 6 месяцев до 6 лет.

Второй признак дефицита железа —

повышение количества эритроцитов

Давайте теперь внимательно посмотрим на параметр – эритроциты (RBC, red blood cells) в общем анализе крови. При дефиците железа и даже при железодефицитной анемии количество эритроцитов обычно бывает повышено. Иногда это пугает врача и пациента гораздо больше, чем сам факт анемии. Я часто встречаюсь с мнением, что повышенный уровень эритроцитов у детей – это признак сгущения крови. И что лечить ребенка от дефицита железа в такой ситуации нельзя, ведь эритроцитов и так много, а станет еще больше, то есть кровь сделается еще гуще. Однако это заблуждение.

Повышение количества эритроцитов – это второе следствие дополнительного деления клеток-предшественниц перед «выпускным» из костного мозга. Помните, у вашего ребенка в руках уже два шарика пластилина. А из костного мозга вышли два маленьких эритроцита вместо одного нормального размера. Это не значит, что общее количество эритроцитов увеличится в два раза. Но оно будет заметно выше физиологического значения.

По мере лечения дефицита железа количество эритроцитов будет снижаться, а вовсе не расти, а их размер, наоборот, увеличится. Ведь в костный мозг будет поступать достаточно железа. А значит, ошибка в программе созревания эритроцитов будет исправлена и они перестанут дополнительно делиться пополам.

Количество эритроцитов, которое может указывать на дефицит железа:

– более 5,0 х 10¹²/л у детей старше 6 месяцев и взрослых женщин.

Этот признак может быть сложно уловить у мальчиков-подростков и молодых мужчин, у которых физиологическое количество эритроцитов из-за влияния половых гормонов и так заметно выше средних значений. А также у тех мужчин и женщин, которые курят. Их уровень эритроцитов может быть хронически повышен из-за гипоксии.

Третий признак дефицита железа —

повышение уровня тромбоцитов в крови

Тромбоциты, или кровяные пластинки (Plt), тоже рождаются в костном мозге. И так уж вышло, что у эритроцитов и тромбоцитов общий предок. Та самая клетка-предшественница, которая является бабушкой эритроцитов, еще и бабушка тромбоцитов. Можно сказать, что эритроциты и тромбоциты – двоюродные братья.

Когда в организме не хватает железа, как мы уже с вами узнали, программа развития эритроцита нарушается. А вы прекрасно знаете, как может тревожиться бабушка, когда с ее любимым внуком что-то не так. Вот и представьте, что клетка-бабушка эритроцитов сильно беспокоится за внука-эритроцита. И потряхивать от беспокойства начинает всю семью. Родственная линия тромбоцитов в костном мозге раздражается, из-за чего тромбоцитов в крови становится больше. Эта ситуация называется реактивным тромбоцитозом.

Реактивный тромбоцитоз не опасен, не приводит к повышенному свертыванию крови, не требует специального лечения и постепенно проходит после начала приема препаратов железа. Чаще всего реактивный тромбоцитоз встречается у детей первых лет жизни с дефицитом железа. И часто он является ранним признаком дефицита, который заметен задолго до того, как снизится гемоглобин. У взрослых людей, наоборот, реактивный тромбоцитоз при скрытом дефиците железа – редкость. Поэтому в случае стойкого тромбоцитоза у взрослого человека стоит подозревать и другие болезни крови, помимо дефицита железа.

Количество тромбоцитов, которое может указывать на дефицит железа:

– более 400 х 10⁹/л у детей и взрослых.

Итак, мы рассмотрели три наиболее важных признака дефицита железа в общем анализе крови: снижение MCV, повышение количества эритроцитов и повышение количества тромбоцитов. Все ли три признака сразу должны обнаружиться, чтобы можно было заподозрить дефицит железа? Нет, это необязательно. Наличие этих признаков зависит от возраста и степени выраженности дефицита железа. Чаще всего все три можно встретить у ребенка раннего возраста с латентным дефицитом железа или анемией. У школьников и взрослых чаще заметны первые два: снижение MCV и повышение количества эритроцитов. Но бывает и так, что в общем анализе крови отклонений нет, а дефицит железа у человека есть. Как доказать его наличие в такой ситуации, мы обсудим в следующей главе. А сейчас посмотрим на крайнюю форму дефицита железа – анемию. Ведь ее-то как раз только общий анализ крови и позволяет выявить.

Признаки железодефицитной анемии

в общем анализе крови

Мы с вами договорились, что анемия – это когда гемоглобин снижен. Вспоминайте белого короля на нашей шахматной доске. Также мы обсудили, что у анемии могут быть разные причины. Самая частая причина анемии – дефицит железа. И диагноз железодефицитной анемии довольно легко подтвердить по общему анализу крови. Как это сделать?

Железодефицитная анемия – это последняя стадия дефицита железа, которая развивается после того, как запасы железа в организме совершенно истощаются. Прежде чем она возникнет, организм должен пройти стадию латентного дефицита железа. На пограничном этапе между латентным дефицитом железа и анемией средний объем эритроцитов, то есть MCV, уже давно будет снижен. Потому что костный мозг уже давно не получает достаточного количества железа и производит на свет мелкие и бледные эритроциты. Но он все еще умудряется держать общий уровень гемоглобина в крови в норме, забирая железо у всех остальных органов и систем в нашем теле. Только когда брать железо больше будет негде, гемоглобин начнет снижаться.

Таким образом, железодефицитная анемия – это всегда снижение гемоглобина в сочетании с мелкими и бледными эритроцитами. Если гемоглобин снижен, но MCV в норме или выше нормы, нужно исследовать другие причины анемии, кроме дефицита железа.

Что же все-таки считать низким гемоглобином? Споры об этом не умолкают. Ниже я привожу наиболее приемлемые для большинства спорщиков критерии. Железодефицитная анемия – это:

– гемоглобин ниже 120 г/л; MCV менее 85 фл – для женщин и девочек-подростков;

– гемоглобин ниже 130 г/л; MCV менее 85 фл – для мужчин и мальчиков-подростков;

– гемоглобин ниже 120 г/л; MCV менее 85 фл – для детей старше 6 лет;

– гемоглобин ниже 120 г/л; MCV менее 80 фл – для детей от 6 месяцев до 6 лет.

Для детей от 0 до 6 месяцев нормы гемоглобина сильно варьируют, так как первые месяцы жизни – это период физиологического снижения гемоглобина. Такое состояние чаще всего не требует лечения. Однако показатель MCV ниже 80 фл и тромбоцитов выше 400 т/мкл может служить признаком дефицита железа и в этом возрасте. Этот показатель помогает принять решение о дополнительном обследовании и лечении в случаях, когда на гемоглобин трудно ориентироваться.

С чем можно спутать железодефицитную анемию

Помните сериал про доктора Хауса, который работает в отделении диагностики и вечно изводит свою команду неподобающими для руководителя выходками? Если вы когда-нибудь хотели оказаться на его месте и так же бойко сыпать названиями болезней, добро пожаловать на дифференциальный диагноз! Киношный доктор Хаус может выяснить, чем болеет пациент, по одному симптому. А мы с вами научимся это делать по одному общему анализу крови.

Выше мы уже познакомились с термином «микроцитоз». Это когда эритроциты становятся мелкими и бледными, а MCV снижается. Микроцитарная анемия – это анемия с бледными и мелкими эритроцитами. Железодефицитная анемия – это всегда микроцитарная анемия. Но не всякая микроцитарная анемия является железодефицитной. С чем же можно перепутать дефицит железа, если смотреть только на результат общего анализа крови? Хорошая новость: таких болезней всего две. Плохая: у них довольно непростые названия. Несмотря на это, вам обязательно стоит прочитать остаток этой главы, если вы врач любой специальности или пациент, у которого есть анемия, похожая на железодефицитную по всем признакам, которые мы обсудили выше. При этом железо от нее упорно не помогает.

Наследственный микросфероцитоз

Наследственный микросфероцитоз, или болезнь Минковского-Шоффара. Это тоже анемия с мелкими эритроцитами, только она возникает не из-за дефицита железа, а из-за поломки в генах и передается по наследству от родителя ребенку. Из-за генетического дефекта важный белок, который входит в состав оболочки эритроцита, работает неправильно. Поэтому свойства оболочки меняются, а вместе с ними меняются размер и форма эритроцитов.

Вернемся ненадолго к пластилину в руках того самого ребенка, который лепит головы для медведей. Представим, что пластилин у него обычный, советский. Если его размять и согреть в руках, то из него можно слепить что угодно. Но оставьте кусок такого пластилина на холодном подоконнике на ночь, и утром он будет каменным. Так вот, эритроциты у здоровых людей как бы сделаны из теплого советского пластилина. Они, с одной стороны, остаются такой формы, какой задумала природа, – как монетки, с другой стороны, при необходимости могут сложиться пополам или свернуться в рулетик, чтобы протиснуться через самые тонкие кровеносные сосуды, но не сломаются и не повредятся при этом.

У людей с наследственным микросфероцитозом эритроциты застыли, как замерзшие кусочки пластилина. Да к тому же они больше не похожи на монетки. Они выглядят как маленькие шарики, то есть микросферы. Поэтому и название такое – микросфероцитоз. А еще они плохо меняют свою форму. Поэтому, когда протискиваются через крошечные кровеносные сосуды, то просто лопаются.

Если эритроцит разрушился в кровеносном сосуде, то в кровь попадает гемоглобин, который раньше был внутри эритроцита. Этот процесс разрушения эритроцитов называется гемолиз. Свободный гемоглобин, который попал в кровь в результате гемолиза, вреден для организма, поэтому специальные ферменты быстро превращают его в билирубин. Билирубин – это пигмент желтого цвета. Чем больше эритроцитов разрушается, тем больше гемоглобина превращается в билирубин и тем более желтым становится человек. То есть у него возникает желтуха.