Александр Мовсесян.

Профилактика возрастзависимых заболеваний. Факторы, снижающие риск возникновения: рака, болезней Альцгеймера, Паркинсона, возрастных нарушений зрения, сердечно-сосудистой, опорно-двигательной системы…



скачать книгу бесплатно

Такой же эффект существует между витамином Е и каротиноидами, между витамином Е и селеном. Считают, что альфа-токоферол необходим для поддержания селена в активном состоянии. В то же время селен снижает потребность в токофероле и сохраняет его уровень в крови. На основе вышесказанного можно сделать важный вывод, что полезнее получать как можно больше антиоксидантов вместе с пищей, а не просто принимать витамины, ибо в продуктах питания содержится много разнообразных антиоксидантов, а они «командные» игроки, создающие синергетический эффект.

Таким образом, только комплексное использование правильно подобранных антиоксидантов позволяет добиться максимального защитного эффекта при меньшей концентрации. Всемирная организация здравоохранения с целью получения необходимого уровня антиоксидантов рекомендует увеличить ежедневную дозу принимаемых фруктов и овощей с пяти до восьмидесяти порций, что особенно важно для профилактики раковых заболеваний. Однако не все фрукты и овощи обладают одинаковыми антиоксидантными свойствами. На Западе для оценки оксидативных свойств продуктов используют показатель способности абсорбции радикалов кислорода ORAC (oxygen radical absorbency capacity). Это показывает, насколько эффективно принимаемый продукт справляется с окислением. Рекомендуется потреблять не менее 6000 единиц ORAC в день. Ниже приведена таблица нутриентов, разработанная Департаментом сельского хозяйства США[4]4
  Холфорд П. Программа «Здоровье на 100 %». М., 2012. 400 с.


[Закрыть]
, в которой каждая порция содержит около 2000 единиц. Прием минимум трех из этих продуктов обеспечивает в день 6000 единиц ORAC.



Считается, что в тех фруктах и овощах, где более насыщенный цвет и в которых «больше вкуса», содержится и наиболее высокий уровень антиоксидантов. Черника, малина, клубника, голубика, ежевика несут очень высокий уровень антиоксидантов – антоцианов. По содержанию бета-каротина на первом месте стоит артишок, затем морковь, горох, шпинат и т. д. В черном шоколаде содержатся сразу два флавоноида, обладающие мощными антиоксидантными свойствами, – галловая кислота и эпикатехин, которые замедляют старение организма. Однако, несмотря на использование диеты с высокой ORAC, в некоторых ситуациях (возраст более 50 лет, болезненное состояние и т. д.) полезно дополнительно применять определенное количество добавок и поливитаминов. Английский диетолог Патрик Холфорд рекомендует следующую комбинацию:



В дополнение Холфорд также советует принимать ежедневно витамин А (3000 мкг) как из ретинола, так и из бета-каротина, витамин С (1500–2000 мг), витамин Е (100 мг) и селен (30– 100 мг), а также витамины группы B, цинк и магний.

Однако, прежде чем принимать решение об употреблении тех или иных добавок и витаминов, необходимо оценить степень оксидантного стресса в организме, так как антиоксидантная система здорового человека полностью самостоятельно поддерживает безопасный уровень свободных радикалов.

Диагностика окислительного стресса

Окислительный стресс – это дисбаланс между образованием и нейтрализацией свободных радикалов системой антиоксидантной защиты. Свободные радикалы постоянно образуются как побочный эффект и при нормальном метаболизме в клетках. Около 2 % всего поглощенного кислорода превращается в свободные радикалы. Чтобы оценить степень оксидативного стресса, необходимо выбрать специальные маркеры, которые появляются в биологических жидкостях при окислении белков, молекул ДНК, липидов, углеводов. В качестве таких маркеров широкое распространение получили малоновый диальдегид, тирозин и его производные, 8-гидрокси-2-дезоксигуанозин. Можно также определять степень окислительного стресса по соотношениям глутатиона восстановленного к окисленному, цистеина к цистину, нитрата к нитриту, убихинола к убихинону. Дополнительно можно оценивать содержание глутатиона, цистеина, мочевой кислоты, количество измененных нуклеотидов и т. д.

В наибольшей степени подвержены воздействиям свободных радикалов липиды, находящиеся в мембранах клеток и содержащие ненасыщенные связи. Маркерами окисления липидов являются альдегиды, диальдегиды, изопростаны, метилглиоксаль, производные гексеналя и ноненаля. Отношение окисленных липопротеидов низкой плотности к липопротеидам низкой плотности, а также уровни аутоантител против окисленных липопротеинов низкой плотности используются в качестве плазменного липопротеинового биомаркера окисления. Однако наиболее информативным и широко используемым маркером является малоновый диальдегид (МДА), который образуется при перекисном окислении липидов в случае разрыва молекул полиненасыщенных жирных кислот. МДА создает нерастворимые липид-белковые комплексы в результате взаимодействия с аминогруппами белков и образования оснований Шиффа. Повышенная концентрация в крови МДА является наглядным показателем степени окисления липидов мембран. Хотя МДА находится во многих биологических жидкостях (в том числе сыворотке и плазме крови, моче, выдыхаемом воздухе и даже в клетках), наиболее надежно оценивать его содержание в сыворотке крови. Содержание МДА в сыворотке повышается при заболеваниях печени, почек, легких, панкреатите, атеросклерозе, сепсисе, холецистите, при высоких физических нагрузках и т. д.

Не менее серьезными последствиями для здоровья чревато не только окисление липидов, но и окисление белков. Как известно, белок – это полимер, в котором аминокислоты объединены в одну цепочку. Чтобы белки начали выполнять свои функции, эта цепочка должна быть соответствующим образом расположена в пространстве. Белки, образующиеся из 20 аминокислот, выполняют множество самых разнообразных и важных функций, среди них: метаболическая, сигнальная, транспортная, двигательная, рецепторная, иммунная, управленческая и т. д. Когда нарушается конформация белка, а при окислении пространственная укладка его изменяется, белок перестает выполнять возложенные на него функции со всеми вытекающими отсюда последствиями. Однако в клетках постоянно происходит распад белковых молекул и замена их новыми; причем заменяются как нормальные, так и модифицированные (окисленные) белки.

Но существуют и белки, которые практически не обновляются (например, белки, управляющие активностью ДНК) или обновляются очень медленно (те, что находятся в стенках кровеносных сосудов, головном мозге, сердечных мышцах). В этих белках повреждения накапливаются, – в частности, это относится к карбонильным группам. Карбонильные группы измененных белков могут взаимодействовать с аминогруппами других белков с образованием шиффовых оснований, которые легко гидролизируются. Еще один механизм сшивания белков основан на способности гидроксила атаковать сульфгидрильные группы. Практически любые аминокислоты с неалифатическими остатками – такие, как метионин, фенилаланин, пролин, аргинин, – могут являться участниками описанных процессов в белках. Модификация белков может осуществляться и активными формами азота: так, продукт взаимодействия углекислого газа и пероксинитрита нитрует ароматические аминокислоты и их производные, например катехоламины. В этом случае для оценки степени повреждения, нанесенного активными формами азота, используется образующийся в результате нитрования тирозина 3-нитротирозин.

Вообще, тирозин используется как один из распространенных показателей окисления белков. В организме человека присутствует только L-тирозин, содержащийся в составе белков и ферментов. В результате воздействия свободных радикалов на тирозин он окисляется и образуются его производные: 3-хлортирозин, 3-бромтирозин, дитирозин, 3-нитротирозин, 3,5-дихлортирозин, 3,5-дибромтирозин. Эти соединения особенно активно появляются в биологических жидкостях при воспалительных процессах, атеросклерозе, болезнях Альцгеймера и Паркинсона и др. Можно также оценивать степень окисления белков по концентрации специальных продуктов, которые создаются в биологических жидкостях при окислении белков. Среди них – карбонильные и битирозиновые продукты окисления белков, концентрация окислительно-модифицированного фибриногена, концентрация модифицированного альбумина, степень нарушения связывающей способности сывороточного альбумина, продукты неферментативного гликирования белков и флуоресценции остатков триптофана и т. д.

Окислительный стресс, приводящий к изменениям молекул ДНК и РНК, носит, как правило, мутагенный характер и является одной из причин онкологических заболеваний и преждевременного старения. Со временем накапливается достаточное количество продуктов окислительной модификации нуклеотидов, в частности 8-гидрокси-2-дезоксигуанозин (8-ОН-2-ДГ), который является одним из основных маркеров окислительного повреждения ДНК. Другими менее часто используемыми маркерами являются 5-гидрокси-2-дезоксицитидин и 5-гидрокси-2-дезок сиуридин. Однако в организме существует механизм обнаружения и замены поврежденных нуклеотидов на нормальные. Этот процесс называется репарацией ДНК; если бы такого механизма не было, это приводило бы к повсеместному и раннему образованию опухолей. Эффективно функционирующие процессы репарации удаляют поврежденные нуклеотиды из молекулы ДНК, и они затем выводятся из организма с мочой.

Идентификация поврежденных нуклеотидов подтверждает существование процессов, приводящих к их образованию, а количество измененных нуклеотидов в моче является критерием изменений молекул ДНК и РНК. По некоторым оценкам, общее число ежесуточных повреждений ДНК в одной клетке составляет примерно десять тысяч. В рамках Европейского комитета в настоящее время осуществляются работы по стандартизации нарушений ДНК. Так, принято уровень 8-гидрокси-2-дезоксигуанозин нормировать в диапазоне 0,5–5 повреждений на 106 повреждений гуанозиновых оснований. Следует отметить, что активные формы азота также индуцируют модификацию ДНК главным образом через образование нитрозаминов, а пироксинитрит дезаминирует азотистые основания ДНК. Но что еще более важно, активные формы азота усиливают окислительную модификацию ДНК.

Таким образом, основными маркерами окислительного стресса являются малоновый диальдегид, производные тирозина, 8-гидрокси-2-дезоксигуанозин, а также отношения глутатиона восстановленного к окисленному, убихинола к убихинону, цистеина к цистину (при окислении цистеин переходит в цистин), восстановленной формы мочевой кислоты к окисленной (мочевая кислота может находиться в енольной и в кетонной формах, в енольной мочевая кислота является антиоксидантом), аскорбиновой кислоты к дезоксиаскорбиновой кислоте. Как правило, при болезнях окислительно-восстановительный баланс организма нарушается. Несмотря на то что в организме человека, как показано ранее, имеется многоуровневая антиоксидантная система защиты от свободных радикалов, при воздействии неблагоприятных факторов количество свободных радикалов может значительно возрасти и стать избыточным. Это свидетельствует о том, что антиоксидантная система не справляется с нейтрализацией АФКА, окислительный стресс нарастает и требуется принятие дополнительных мер с помощью антиоксидантной терапии.

Гликирование

Давайте посмотрим, что нам известно, и попытаемся как можно лучше это сформулировать.

Нильс Бор

Под гликированием понимают процесс взаимодействия молекулы сахаров, находящихся в кровотоке, с аминогруппами лизина и аспарагина в составе белков. В результате этого взаимодействия образуются конечные продукты гликирования (КПГ), перекрестные сшивки внутри белковой молекулы и сшивки между различными белками. К сожалению, все эти химические соединения очень опасны для здоровья. Как мы уже писали выше, когда нарушается структура белка, он теряет свою функциональность, а дееспособность клеток во многом зависит именно от работоспособности огромного количества разнообразных белков. КПГ разрушительно действуют на коллаген и нуклеиновые кислоты, без которых невозможен синтез новых белков. Гликированные белки прилипают к внутренним стенкам кровеносных сосудов, индуцируя дисфункцию эндотелия и в конечном счете васкулярную дисфункцию, то есть способность клеток должным образом расширяться и сокращаться. Васкулярная дисфункция рано или поздно будет способствовать образованию бляшек на стенках кровеносных сосудов, что затруднит приток крови ко многим жизненно важным органам.

Важно не путать гликирование и ферментативное гликозилирование. Образующиеся на основе использования ферментов гликопротеины выполняют важные и необходимые для организма специфические функции – например, гиалуроновая кислота и хондроитин сульфат. Но когда глюкоза взаимодействует с белками без участия ферментов, образуются конечные продукты гликирования, наносящие организму вред.

Обычно процесс гликирования начинается с повышения резистентности к инсулину. Инсулин способствует открытию клеток и доставке в них глюкозы. Но если уровень глюкозы длительное время повышен и организм не может с ним справиться, то чувствительность клеток к инсулину начинает уменьшаться; данный процесс приводит к тому, что у клеток возникает тенденция не пропускать внутрь глюкозу, а это приводит к дефициту энергии в организме и к хронической усталости. Так как глюкоза не попадает в клетки и продолжает циркулировать в крови, то ее становится там все больше, в ответ организм продуцирует еще больше инсулина, в результате чувствительность к нему еще больше падает. Но самое неприятное то, что при длительном повышенном содержании глюкозы в крови увеличивается количество реакций гликирования, то есть скорость образования КПГ пропорциональна уровню и длительности экспозиции глюкозы.

Процесс гликирования проходит несколько стадий. Как только что показано, первой стадией является повышение резистентности к инсулину. На второй стадии образуются гликированные белки, то есть сахара соединяются с аминокислотой, происходит дегидратизация сахара с образованием воды, после быстрой потери которой полученный продукт превращается в так называемые основания Шиффа, имеющие двойную связь углерода с азотом, а азот связан с арильной или алькильной группой. Таким образом, третья стадия характеризуется формированием оснований Шиффа. После «перегруппировки Амодори» основания Шиффа приобретают кольцевую структуру, и на четвертой стадии происходит образование так называемых продуктов Амодори и различных карбонильных соединений. Основания Шиффа и продукты Амодори относят к ранним продуктам гликирования. И только на пятой стадии, в результате множества в большинстве необратимых модификаций, которым подвергаются эти продукты (окисление, конденсация, структурные перестройки), образуется разнообразная группа веществ, получившая обобщенное название «конечные продукты гликирования», приносящих непоправимый вред в первую очередь неделящимся клеткам (например, клеткам нервной системы) или долгоживущим клеткам – таким, как клетки хрусталика и сетчатки глаза. Что касается других, делящихся, клеток, то накопленные КПГ не наносят им особого вреда, так как после очередного деления этих клеток они будут удалены вместе с ними.

Вообще говоря, в первую очередь гликируются долгоживущие белки: альбумины, липопротеиды низкой плотности, коллаген, гемоглобины, кристаллины. КПГ также представляют повышенную опасность для коронарных артерий, почечных клубочков, кожного коллагена и эластина и т. д. КПГ способствуют возникновению воспалительных процессов, оксидативного стресса, сахарного диабета, повреждений кожного покрова, сердечно-сосудистых заболеваний, катаракты, почечной недостаточности, атеросклероза сосудов, повышенного артериального давления, повышения холестерина низкой плотности. Кроме того, отдельные КПГ могут создавать сшивки (ковалентные связи с аминогруппами других белков). Появляется все больше научных данных, свидетельствующих о том, что пусковым механизмом даже таких заболеваний, как рак и болезнь Альцгеймера, также являются соединения белков с глюкозой. Дело в том, что гликирование может деструктивно влиять не только на белки, но и на липиды и ДНК, что в конечном счете и может привести к образованию опухолей вследствие мутаций оснований ДНК.

Гликированные белки могут образовываться не только эндогенно, но и поступать экзогенным путем вместе с пищей – например, с поджаренными продуктами, содержащими коричневую корочку. Раньше считалось, что КПГ в пище не усваиваются и не представляют опасности для организма, однако в дальнейшем выяснилось, что это не так, и оказалось, что они после усвоения накапливаются в большом количестве, умножая повреждения, наносимые эндогенно образующимися КПГ. И не только в жареных продуктах содержатся КПГ; к их образованию (хотя и в разной степени) приводит практически любая термообработка – жарка в духовке, во фритюре, кипячение, тушение, подогрев в микроволновке и т. д.

Кроме термической обработки, на возможность формирования конечных продуктов гликирования оказывает прием продуктов с высоким гликемическим индексом. Значительное количество КПГ имеют любые жиры и сыры. Меньше всего КПГ находится в овощах, фруктах, зерновых и бобовых, сырых орехах, молоке. Правда, как недавно выяснилось, фруктоза гликирует белки на порядок активнее, чем глюкоза, поэтому широко известный совет принимать в пищу фрукты без ограничений, мягко говоря, не оправдан. Более того, рекомендация ежедневно съедать не менее пяти фруктов и овощей в последнее время несколько видоизменилась: фрукты теперь не упоминаются. Объективности ради следует отметить, что не все соединения, образующиеся в виде КПГ, оказывают неблагоприятный эффект на обмен веществ, существуют и относительно безвредные. Но имеются и весьма токсичные, которые называют гликотоксинами: они содержатся в пище, приготовленной при высокой температуре (более 120 градусов), и аккумулируются в тканях. Организм человека не может полностью их удалить, только 33 % токсинов выводится с мочой, остальные усваиваются желудочно-кишечным трактом, остаются в тканях и могут нанести вред.

Следует заметить, что глюкоза существует в двух формах – циклической глюкопиранозной и линейной карбонильной, причем в нормальных условиях на первую приходится примерно 99,999 %, и она связывается ферментами в рамках метаболических процессов. Образует шиффовы основания с аминогруппами как раз составляющая всего 0,001 % линейная карбонильная форма глюкозы, обладающая свойствами альдегида. Вследствие возможности внутримолекулярной перегруппировки Амодори из-за наличия гидроксильной группы на атоме углерода продуцируется целый ряд так называемых продуктов Амодори, которые в дальнейшем превращаются в токсичные и необратимые КПГ. В организме человека заложены средства борьбы с гликированием – это глиоксалазная система. Эта система представляет собой комплекс ферментов, предотвращающих образование КПГ, а также осуществляющих детоксикацию продуктов гликирования, таких как один из наиболее вредоносных ее продуктов – метил-глиоксаль, а также других реактивных альдегидов.

Как часть глиоксалазной ферментативной системы, глутатион участвует в реакции детоксификации метилглиоксаля. Глиоксалаза 1 трансформирует метилглиоксаль и восстановленный глутатион в лактоилглутатион. Глиоксалаза 2 гидролизует лактоил-глутатион на глутатион и молочную кислоту. Если глиоксалазная система не справляется с нейтрализацией КПГ, а с возрастом ее защитные функции ослабевают, то КПГ накапливаются, что может провоцировать целый ряд заболеваний, о которых говорилось выше. В некоторых исследованиях утверждается, что КПГ могут связываться с рецепторами RAGE и активировать их. В результате индуцируется активность сигнального пути ядерного фактора каппа В (NF-KB), стимулирующего возникновение системного воспаления, которое связывают с повышением риска онкологии. Предлагаемое блокирование рецепторов RAGE, например телмисартаном, позволяет избежать данных рисков, а учитывая, что гиперактивация рецепторов RAGE снижает эффективность глиоксалазной системы, блокирование этих рецепторов позволит сохранить дееспособность и глиоксалазной системы.

Гликированию препятствует также дипептид карнозин, способный как принимать воздействие карбонилирующих веществ на себя (вследствие сходства его химической структуры со структурой белков, что и используется для сшивок с сахарами вместо тканей организма), так и восстанавливать первоначальное состояние аминокислот, подвергшихся модификации с формированием карбонильных групп. В свою очередь, карбонильные группы нейтрализуются при участии глутатиона и глиоксалазной системы. Существуют также препараты, действующие на отдельные стадии формирования КПГ. Если нейтрализовать негативный результат каждой стадии, можно остановить весь деструктивный процесс, связанный с образованием сшивок и КПГ. Так, для снижения резистентности к инсулину используют хром (200–400 мкг в день), циннулин, N-ацетил-цистеин, корицу. Хром помогает инсулину эмпатировать сахар в клетки, увеличивает чувствительность к инсулину, уменьшает уровень сахара и жира в крови. Циннулин является экстрактом корицы, 3 г которой в день значительно уменьшает уровень сахара в крови. В отличие от корицы циннулин содержит очень мало кумарина, потенциально вредного вещества. N-ацетил-цистеин снижает резистентность к инсулину, уменьшает гликирование, вредное влияние гликирования на нервную систему, способствует улучшению кровоснабжения периферийных участков организма, затрудненного вследствие гликирования. Процесс присоединения сахаров к белкам и липидам, который происходит на второй стадии формирования КПГ, ингибирует пиридоксал-5-фосфат, являющийся активной формой витамина В6. Как показали исследования, в этой роли он более эффективен, чем карнозин и пиридоксамин, блокирует возможность образования сшивок внутри белковой молекулы, а также между разными молекулами белков, жирорастворимый бенфотиамин, обладающий намного большей биодоступностью, чем тиамин (витамин В1).



скачать книгу бесплатно

страницы: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12