Лучшая половина. О генетическом превосходстве женщин

Однако в начале ХХ века на смену чрезвычайной узости взглядов, характерной для прежнего подхода к вопросу происхождения различий между мужчинами и женщинами, пришло понимание хромосомных основ пола, и произошло это в результате открытий, сделанных первыми женщинами-учеными. Одной из них была Нетти Стивенс.

Изучая хромосомы мучного червя, Стивенс увидела то, что раньше не было никем замечено. И самка, и самец мучного хрущака имеют по двадцать хромосом (как вы помните, у человека сорок шесть хромосом). Но у самцов одна из двадцати хромосом оказалась намного меньше остальных. То, что обнаружила Стивенс, было Y-хромосомой.

В своем поистине эпохальном труде 1905 года Стивенс постулировала, а затем описала хромосомную детерминацию пола. Ею было впервые отмечено, что у женщин есть комплект половых хромосом XX, а у мужчин – X Y. И Стивенс справедливо решила, что именно это различие направляет полы по их уникальным путям развития.

Во время учебы в колледже я ни разу не слышал о Стивенс. На лекциях мне рассказывали о другом человеке, а именно – об Эдмунде Бичере Уилсоне, современнике Стивенс, знаменитом генетике, которого расхваливали как создателя концепции системы определения половых хромосом. В учебниках не упоминалось, что Бичер имел доступ к результатам исследований Стивенс еще до их публикации. Кроме того, его статья (практически дублировавшая научные данные Стивенс) подозрительно быстро, в августе 1905 года, появилась на страницах «Журнала экспериментальной зоологии», в редакционный совет которого Бичер – по некоему случайному совпадению – входил.

Еще одна исследовательница, чьи заслуги оценены не в полной мере, – это английский генетик Мэри Ф. Лайон. Ее работа имела важнейшее значение и безусловно заслуживает упоминания в рамках нашего ознакомительного курса. Лайон буквально потрясла основы генетики, когда в 1961 году опубликовала в Nature свою коротенькую статью. Эта одна-единственная страница коренным образом изменила наше понимание генетики, а выдвинутые Лайон гипотезы и сделанные ею выводы все еще изучены не до конца. Лайон занималась цветом шерсти у мышей, и ее наблюдения легли в основу нашего представления о генетических различиях между мужчинами и женщинами. Она описала «инактивацию Х-хромосомы», подразумевая под этим следующее: одна из двух Х-хромосом в женских клетках (причем выбор той или иной хромосомы случаен) инактивируется и «замолкает» в самом начале развития – еще до того, как мать осознает, что беременна.

Удивительно, но, хотя с момента публикации пророческой статьи Лайон прошло уже более пятидесяти лет, мы так до сих пор и не можем полностью разобраться во всех стадиях инактивации (или сайленсинга) Х-хромосомы. Каким образом клетка в начале жизни делает выбор между двумя Х-хромосомами? Это что, соревнование? И как именно подавляется инактивация X у генетических мужчин, имеющих набор XY?

Сложность, в частности, заключается в том, что этот загадочный процесс скрыт от наших глаз. Считается, что инактивация происходит примерно на том этапе развития, когда клеток еще всего двадцать, – то есть сразу после внедрения этой группы клеток (яйцеклетки) в слизистую матки. Ответ могла бы дать работа с человеческими эмбрионами in vivo, но это чревато возникновением многих этических проблем.

Уже на этой самой ранней стадии беременности группа клеток, из которой в конечном итоге сформируется ребенок, имеет хромосомный пол – либо XX, либо X Y. Но процесс инактивации X запускается только в каждой из женских XX-клеток. И они проводят всю инактивацию X в матке, скрываясь от любопытных взоров ученых. Вот почему мы пока знаем об инактивации Х-хромосомы в клетках человека далеко не все.

Однако нам известно, что клетки человека используют ген, кодирующий РНК, называемый X-инактивным специфическим транскриптом, или XIST; его обнаружили на Х-хромосоме. XIST формирует своеобразные «леса», сверху донизу покрывающие ту Х-хромосому, которая вскоре будет инактивирована. На этой ранней стадии развития Х-хромосомы не инактивированы и обе экспрессируют XIST, но в конечном итоге будет подавлена и «замолчит» только одна из них. Внутри же мужских клеток процесс инактивации Х-хромосомы происходить не должен, так как мужские клетки в норме имеют не более одной Х-хромосомы.

Так какая же из двух женских Х-хромосом замолкает? Чаще всего верх одерживает та, которой удастся перехитрить XIST, – она-то и остается активной. Например, у меня были пациентки с поврежденной или аномальной Х-хромосомой, и в их клетках оказывалась выключена преимущественно именно эта поврежденная Х-хромосома. «Строительные леса» XIST сжимают Х-хромосому, которая в конечном итоге конденсируется и замолкает, превращаясь в тельце Барра. В каждой женской клетке в конце концов остаются одна активная Х-хромосома и одна молчащая Х-хромосома в виде тельца Барра[6]. Как известно, после жесткого поединка двух бойцов ММА на ногах может устоять только один участник – вот и в клетке торжествует победу лишь одна «уцелевшая» X-хромосома. Если же шансы на инактивацию у Х-хромосом равны, то сайленсинг рассматривается как рандомный и ситуацию можно сравнить с подбрасыванием монетки. В итоге инактивированная Х-хромосома (или тельце Барра) становится недоступной для женской клетки. По крайней мере, мы так думали.

На протяжении почти пятидесяти лет, отделяющих нас от даты публикации статьи Лайон об инактивации Х-хромосомы, предполагалось, что генетический механизм женской клетки не способен получить доступ к тельцу Барра (напоминаю, что это выключенная Х-хромосома). Оказалось, однако, что Лайон была права не на все сто процентов: инактивированная X-хромосома выключена не полностью и помогает клетке выжить. В каждой из своих триллионов клеток женщины используют две Х-хромосомы: примерно четвертая часть генов на «молчащей» Х-хромосоме на самом деле активна и доступна для женских клеток. Это явление назвали «бегством от инактивации Х-хромосомы».

В следующих главах я покажу, что наличие еще одной Х-хромосомы придает каждой клетке дополнительную генетическую мощность, то есть женщины получают преимущество перед мужчинами. Суть тут вот в чем: если вы женщина и, подобно 3,5 миллиарда других генетических женщин-землянок, унаследовали в каждой из ваших клеток по две Х-хромосомы, то у ваших клеток есть выбор. И когда вам приходится туго, этот выбор буквально помогает выжить.

Как и каждый том из комплекта геномных энциклопедий, упомянутых мною ранее, каждая хромосома содержит генетические инструкции на все случаи жизни. Нужно еще немного панкреатической липазы, чтобы помочь расщепить жир в том фисташковом мороженом, которое вы только что съели? Да без проблем. Клетки вашей поджелудочной железы немедленно воспользуются указаниями гена PNLIP, обнаруженного на хромосоме 10. А как насчет лактозы в этом же мороженом? Будет сделано! Выстилающие ваш кишечник клетки получат инструкции от гена LCT, находящегося на хромосоме 2, по производству именно того количества лактазы (фермента, расщепляющего лактозу, молочный сахар), которое вам требуется, чтобы не страдать от вздутия живота.

Так почему же Х-хромосома так важна? Главным образом потому, что человеческая жизнь без нее невозможна. Никто никогда не рождался без хотя бы одной Х-хромосомы. Но вдобавок к тому, что она вообще делает нашу жизнь возможной, она еще и дает нам фундамент для «возведения» мозга и поддержания его деятельности, а также участвует в создании нашей иммунной системы. Это внушительный генетический том инструкций по управлению развитием и многими важнейшими функциями человеческого организма.

Люди – не единственные существа на Земле, чей пол определяется набором половых хромосом. Впервые я стал работать с медоносными пчелами более двадцати лет назад, и первоначально мой научный интерес был вызван очень простым вопросом: что происходит с медоносной пчелой, когда она заболевает?

Медоносные пчелы должны собирать пыльцу и нектар с многочисленных цветов, зачастую расположенных далеко от улья. И на этом пути они открыты воздействию всех видов микробов.

В отличие от позвоночных животных, таких как люди, медоносные пчелы в случае вторжения микробов не производят белки антител, чтобы бороться с инфекцией, а ловко используют методы химической войны. Медоносные пчелы – это «сами себе фармацевты», умеющие изготавливать для самолечения в случае микробной инфекции собственные фирменные антибиотики. (Некоторые из этих антибиотиков, к примеру, апидецин, могут даже проникать в любимый нами мед.) Цель моих исследований как раз и состояла в том, чтобы выяснить, годятся ли антибиотики, которые делают медоносные пчелы, для лечения людей с инфекциями.

Как генетик я был очарован процессом размножения и генетикой медоносных пчел. В отличие от многих других животных – скажем, птиц, которые используют нечто похожее на систему XX и X Y, – у медоносных пчел есть свой, уникальный способ «задавания» пола. Я вспомнил об этом, когда однажды, открыв улей, увидел, как пчелиная матка откладывает яйца, – и, скажу я вам, несушка из нее была что надо: ведь пчелиные матки откладывают около 1500 яиц в день!

В отличие от покровителей Аристотеля, лишь мечтавших о возможности влиять на пол своего будущего отпрыска, пчелиные матки овладели искусством выбора пола миллионы лет назад. Пчелиная матка способна сама принять высочайшее решение о том, какое ей отложить яйцо – то, которое превратится в самку (рабочую пчелу), или то, откуда появится самец (трутень).

Вот как это работает: если матка отложит яйцо (с шестнадцатью хромосомами) и ничего с ним больше не сделает, то из него вылупится трутень[7]. Но если она захочет получить самку рабочей пчелы, то ей придется добавить в яйцо небольшую порцию спермы, которая хранится в ее теле. Сперма проникает в яйцо и оплодотворяет его. Сперматозоид, оплодотворивший яйцеклетку, добавляет от себя еще шестнадцать хромосом – и их в общей сложности становится тридцать две. Именно столько хромосом требуется, чтобы создать рабочую медоносную пчелу. В сравнении с женщинами, обладающими дополнительной копией Х-хромосомы, у самок медоносных пчел генетических возможностей больше. И каждая из этих шестнадцати дополнительных хромосом предоставляет самкам бóльший генетический выбор, чем самцам.

Включите-ка ваше воображение. В отличие от женщин, которые имеют только одну дополнительную Х-хромосому по сравнению с мужчинами, самки пчел распоряжаются целым комплектом дополнительных хромосом. Впрочем, учитывая, сколько обязанностей возложено на самку рабочей пчелы, совсем не удивительно, что у нее так много запасного генетического материала. Во-первых, самки медоносных пчел тратят огромное количество времени и энергии на поддержание улья в чистоте, так как он должен быть максимально свободен от микробов. Во-вторых, они, зачастую рискуя жизнью, охраняют вход в улей, защищая его от грабителей.

Наконец, они обязаны отыскать источники питания, необходимые улью для выживания. Ну, а затем начинается удивительный процесс превращения нектара в мед, требующий многодневных интенсивных усилий. Первый шаг к созданию меда – это добавление в добытый нектар ферментов для его переваривания. А чтобы ускорить переваривание, крылья самок рабочих пчел должны делать 11 400 взмахов в минуту. Крылышки жужжат, помогая обезвоживать жидкий нектар и, в конечном итоге, превращать его в мед. До сих пор, несмотря на все свои научные достижения, люди так и не смогли успешно воспроизвести этот процесс.

Со временем самка медоносной пчелы, развиваясь, переходит от обязанностей уборщицы к обязанностям охранницы, а затем ей позволяется покидать улей, чтобы разыскивать пыльцу и нектар. Для получения одного фунта меда (чуть меньше полукилограмма) пчеле требуется совершить около двух миллионов вылетов к цветам и пролететь в общей сложности около девяноста тысяч километров. Не говоря уже о том, что в одних только Соединенных Штатах самки медоносных пчел в процессе сбора нектара – причем еще и уклоняясь от атак многочисленных опасных для пчел хищников – умудряются опылить 80 процентов фруктов, овощей и семенных культур. Вдобавок они успевают пообщаться со своими коллегами-рабочими пчелами, в сложном танце передавая им информацию об источниках пищи. А не так давно выяснилось, что самкам медоносных пчел не чужда даже математика: австралийские и французские исследователи научили их выполнять арифметические операции, такие как сложение и вычитание. Прежде считалось, что никакое насекомое на такое не способно, поскольку для этого требуется наличие сложных когнитивных навыков. Но самке медоносной пчелы счет оказался под силу.

Вы спросите, чем же тогда заняты трутни? Ответ прост: ничем.

Трутни не обслуживают улей, не способны обеспечить себя пищей и существуют лишь благодаря заботе рабочих пчел. Они даже не в состоянии защитить улей, потому что жала, как у самки, у самца пчелы нет, а его совокупительный орган пригоден только для секса – дела, в котором трутень и впрямь хорош.

Сперма, благодаря которой на свет появляются самки, – это смесь, полученная от трутней из другого улья, занимавшихся (обычно в процессе полета) сексом с пчелиной маткой. Половой полет матки происходит только один раз в жизни, и во время него она спаривается примерно с пятьюдесятью самцами. Добытую сперму матка хранит в специальном органе, называемом сперматекой, причем сперма, без снижения ее оплодотворяющей способности, может оставаться там в течение нескольких лет: матка использует ее лишь тогда, когда хочет произвести самок.

В общем, нет ничего странного в том, что незадолго до зимы многих пчел-самцов выгоняют из улья. Работницы не хотят заботиться о них в эти суровые месяцы. Вне же улья большинство трутней быстро погибает от голода, воздействия внешней среды или нападения хищников.

Теперь, когда нам стало понятно, почему в сложной жизни трудолюбивой самки пчелы так важно наличие генетических вариантов, пора вернуться в мир людей – с осознанием того, что лишняя Х-хромосома дает женщинам преимущество генетического разнообразия, которое помогает более эффективно справляться с трудностями. В конечном счете биологические проблемы решаются именно женщинами, так как их генетический инструментарий предоставляет им большее количество решений. Если каждая Х-хромосома содержит около тысячи генов, то это означает, что женщины могут полагаться на клетки, которые используют разные копии каждого из этих генов.

Как правило, это не точная копия, а иная версия каждого из генов, находящихся на Х-хромосоме. Чтобы было понятнее: если вам нужна любая старая отвертка, вы, конечно же, попросите мужчину достать ее из мужского генетического набора инструментов. Но если вам одновременно понадобятся две особые отвертки – скажем, «Филлипс» и «Робинсон», – то вам лучше обратиться к женщине, потому что у нее есть и та, и другая.

Несмотря на генетическое превосходство женщин, девочек каждый год рождается меньше, чем мальчиков. На первый взгляд, разница в цифрах не слишком заметна, но на нее, однако, следует обратить внимание. В Соединенных Штатах на каждые 100 девочек приходится 105 мальчиков, и схожая картина наблюдается во всем мире. Можно было бы считать это доказательством того, что мужчины представляют собой более сильный пол, но на самом деле так происходит потому, что женщину создать сложнее.

Как обнаружила Мэри Лайон, все клетки, которые в итоге дают начало женскому эмбриону, должны пройти через многоаспектный процесс, вмещающий в себя частичное отключение и безопасное сохранение одной из Х-хромосом. По мнению генетиков, эту задачу можно назвать едва ли не самой сложной во всем процессе развития. И именно на этом этапе женские клетки делают выбор между двумя хромосомами.

Таким образом, создать женщин очень трудно. Их даже можно уподобить алмазам, для создания которых требуются высокое давление и огромное количество энергии, приложенное на глубине примерно ста шестидесяти километров[8]. (И кстати, женщин, как и алмазы, очень трудно сокрушить, но об этом я расскажу позднее, в главах, посвященных жизнестойкости и выносливости.) Но что произойдет, если сайленсинг Х-хромосомы не сработает так, как запланировано? Исследования с участием других млекопитающих показывают, что если Х-хромосома не будет инактивирована должным образом и не превратится в тельце Барра во всех начальных клетках генетической самки, то беременность, к сожалению, прервется. Никогда еще в наш мир не приходил человек с двумя полностью активными Х-хромосомами во всех клетках. Но если случайно инактивируются обе X-хромосомы, то итог будет столь же печальным. Вот почему на самых ранних стадиях беременности погибает больше женских эмбрионов – причем нередко даже до того, как женщина вообще осознает, что беременна.

Клетки, из которых состоит мужской эмбрион, гораздо проще. Ни в одной из них Х-хромосома не должна быть инактивирована, чтобы превратиться в тельце Барра. Так что, как я и говорил, мужчин создать легче – в конце концов, у них всего одна Х-хромосома.

Вы думаете, что на этом рассказ о генетическом превосходстве женщин заканчивается? Вовсе нет – он только начинается. Мало того что женщины имеют больше генетических возможностей для выбора внутри каждой клетки – они еще и обладают способностью к кооперации клеток, которые делятся между собой разнообразными генетическими знаниями. Это клеточное взаимодействие происходит одновременно и внутри триллионов женских клеток, и между ними, когда им приходится работать сообща, объединяя свою коллективную генетическую мудрость ради преодоления тех или иных препятствий.

Эта-то замечательная клеточная кооперация и создает благодатную почву для возникновения уникальной жизнестойкости, которой обладают только женщины.

Глава 2. Жизнестойкость: почему женщин труднее сломать

Врач Барри Дж. Маршалл уже впадал в отчаяние. Несколько лет назад он и патологоанатом Робин Уоррен разработали теорию о том, что язвенная болезнь[9] и даже рак желудка вызываются микробом, однако проблема заключалась в том, что у них было очень мало сторонников. Не желавший сдавать своих позиций медицинский истеблишмент начала 1980-х годов считал, что ему виднее. Да кем себя возомнили эти безвестные выскочки из захолустья Западной Австралии, не проводившие серьезных научных исследований и не имеющие публикаций?!

Задолго до того, как Уоррен и Маршалл начали в 1981 году работать вместе, медицинские эксперты выдвинули предположение, что гастрит и язвенная болезнь возникают из-за стрессов и неправильного питания, включающего острые блюда. И эту укоренившуюся догму практически никто не подвергал сомнению. Для лечения обычно использовались блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов – семейство препаратов, которые уменьшали количество кислоты, вырабатываемой в желудке. Это был вполне рациональный выбор, базировавшийся на идее о связи язвы с поведенческими факторами, вызывающими чрезмерное образование кислоты. Хирурги, даже не пытаясь оспорить концепцию «без кислоты нет язвы», начали в массовом порядке проводить операции по удалению части желудка и верхних отделов кишечника: простой способ улучшить качество жизни пациентов. Причем среди последних отчего-то преобладали мужчины.

Но всякий раз, когда Уоррен смотрел в патологоанатомический микроскоп на биоптаты пациентов с язвами, он замечал нечто странное, опрокидывающее то, чему его учили. «Я предпочитал верить своим глазам, а не учебникам по медицине или медицинскому сообществу», – писал Уоррен в книге Helicobacter Pioneer. Первоначальные наблюдения подвели австралийского врача к выводу о том, что причиной язв и рака желудка у его пациентов (практически все они были мужчинами) является винтообразный микроб под названием Helicobacter pylori. Однако, согласно догмам ортодоксальной медицины того времени, среда желудка настолько кислая, что там не могут ни выживать, ни размножаться никакие бактерии, – соответственно, вероятность того, что профессиональное сообщество воспримет эту теорию всерьез, была бесконечно мала. По словам Уоррена, «вообще-то был всего один врач, который по-настоящему верил мне и ободрял… это моя жена Уин, психиатр».

Уоррен и Маршалл знали, что увиденное ими в микроскоп реально, что им ничего не мерещится. Они были уверены, что этому микробу комфортно в кислой среде, что он там прямо-таки благоденствует. Оба врача понимали, что бактерии могут вызывать в слизистой оболочке желудка воспаление, которое в конечном итоге приводит к ее разрушению.

Следовательно, возникновение язв не имеет никакого отношения к стрессу или диете. Нужно просто провести лечение от возбудителя. Убив микроб, вылечишь болезнь.

Вот что сказал Маршалл в интервью 2010 года: «Я сделал открытие, способное подорвать индустрию стоимостью 3 миллиарда долларов». Разумеется, он имел в виду фармацевтическую промышленность. И это было правдой: на идее, что язвы вызываются курением, употреблением алкоголя и острой пищи, а также разнообразными стрессами, зарабатывались целые состояния. Немудрено, что те, кто изобретал и выпускал все новые и новые классы фармацевтических препаратов, снижающих уровень кислоты в желудке и уменьшающих боль от язвы, не собирались сдаваться без боя. Однако на самом деле эти лекарства не излечивали пациентов, а только облегчали симптомы.

Так как же быть молодому врачу, уставшему от отказов и насмешек? Что можно сделать, если твою теорию отвергают и медицинские ортодоксы, и «Большая Фарма»? Отчаявшийся доктор Маршалл выпил пенистый коричневый бульон, кишащий выделенными от одного из его пациентов микробами H. pylori, в надежде самозаразиться.

И у него получилось. Первое время Маршалл испытывал в желудке всего лишь небольшой дискомфорт, но на пятый день у него началась рвота, а на десятый желудок был полностью колонизирован H. pylori. Вследствие хеликобактерной инфекции организмом Маршалла постепенно завладевали воспаление и гастрит, впереди уже маячила перспектива развития полноценной язвы… но тут в дело вмешалась его жена, Адриенна, которая и уговорила самоотверженного исследователя начать лечение антибиотиками.

Антибиотики уничтожили H. pylori в желудке доктора Маршалла, и он полностью выздоровел. Однако многих клиницистов не убедили даже эти дополнительные экспериментальные данные в пользу его теории. Для того чтобы коллеги признали наконец открытие австралийских врачей, потребовались еще почти десять лет активной научной агитации. Маршалл и Уоррен не только уверили мир в истинности своей теории, но и получили в 2005 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

К счастью, доктор Маршалл не попытался заразить H. pylori свою жену Адриенну. Вдруг бы она согласилась участвовать в этом эксперименте? Ведь тогда, возможно, миллионы людей до сих пор так бы и продолжали страдать, а у Маршалла не было бы Нобелевской премии. Если бы этот бульон выпила Адриенна – или любая другая генетическая женщина, – то эксперимент мог провалиться.

У мужчин язвы встречаются в четыре раза чаще, чем у женщин, и это известно уже давно. Однако если раньше мы не могли объяснить данный феномен, то теперь причина понятна: у мужчин, в отличие от женщин, нет способности должным образом бороться с микробами – такими как вирусы и бактерии. Причем самцы не только не способны к такому же мощному иммунному ответу против микробов, как генетические женщины, но и более склонны к развитию гастрита, язвенной болезни и даже рака желудка.

Недавние исследования показали, что неодинаковые реакции мужчин и женщин на инфицирование H. pylori могут быть опосредованы такими гормонами, как эстрогены. Вот вам факт: если дать мышам-самцам тип эстрогена под названием «эстрадиол», то у них снизится тяжесть поражения желудка, вызванного H. pylori. Обработка полученных от человека клеточных линий аденокарциномы желудка (другое название рака желудка) эстрадиолом подавляет их рост. Так что, возможно, H. pylori – не единственная причина того, что у мужчин рак вследствие инфицирования развивается в большем числе случаев. Просто в борьбе с инфекцией генетические женщины выносливее мужчин.

Различия в уровне половых гормонов (эстрогены и тестостерон) определяются в нашем организме унаследованными хромосомами. Гонады (яички или яичники), производящие половые гормоны, формируются в зависимости от того, какие именно половые хромосомы у вас есть. Если вы унаследовали Y-хромосому и ваши гонады представляют собой яички, то в вашем организме будет больше тестостерона, чем эстрогенов. В отсутствие же Y-хромосомы в вашей крови окажется больше эстрогенов. В какой-то степени жизнестойкость женщин объясняется действием половых гормонов, а в какой-то – хромосомным разнообразием, клеточной кооперацией и, конечно, возникшим в итоге, благодаря возможности выбора из двух Х-хромосом, превосходством.

Когда речь заходит о жизнестойкости (то есть о преодолении всяческих жизненных невзгод), генетические варианты помогают женщинам справиться с одним из самых серьезных испытаний, а именно – с грозной атакой патогенов, например, тех, что, как было обнаружено Барри Маршаллом и Робином Уорреном, вызывают язвенную болезнь.