Ось кишечник – мозг. Как вылечить болезни мозга, улучшив состояние кишечной микробиоты

Мария Решиньо

Ось кишечник – мозг

Как вылечить болезни мозга, улучшив состояние кишечной микробиоты

Посвящается Маттео, Эдоардо и Никки.

Моя жизнь

Microbiota geniale

Curare l’intestino per guarire la mente

by Maria Rescigno

Copyright © 2023 Antonio Vallardi Editore, Milano

Gruppo editoriale Mauri Spagnol

Published by arrangement with ELKOST International literary agency

© Молчанова К.И., перевод на русский язык, 2025

© Давлетбаева В.В., иллюстрации, 2025

© Оформление. ООО «Издательство «Эксмо», 2026

Вступление

Многие пациенты, столкнувшиеся с разными хроническими воспалительными заболеваниями кишечника – будь то колит или болезнь Крона, метаболический синдром или неалкогольная жировая болезнь печени – зачастую склонны к тревожности и депрессии. И наоборот, пациенты с нарушениями нервной системы – например, с нейродегенеративными заболеваниями, аутизмом и шизофренией – зачастую страдают от расстройств кишечника. На основании этой взаимосвязи еще давно стало понятно, что существует некая ось, связывающая кишечник с головным мозгом. Как показали недавние исследования, этот канал коммуникации тонко и точечно регулируется микробиотой.

Все дело в том, что наши слизистые оболочки населяет богатая микробная популяция, выполняющая множество разных функций (некоторые из них еще предстоит открыть!). К примеру, они вторгаются в пищеварительные процессы, перерабатывая и преобразуя то, что наши клетки не способны усвоить. Также они могут взаимодействовать с иммунной и нервной системами, способствуя нашему хорошему самочувствию. Но как происходит это взаимодействие? По каким каналам?

Мой интерес к теме оси «кишечник – мозг» начался, если быть точной, в 2008 году, когда в журнале Mucosal Immunology была опубликована моя статья. Ее название: «Don’t forget to have a second brain» («Не забывайте о втором мозге») [1]. Это были первые шаги к новой области научного исследования, интерес к которой значительно поднялся за последние годы. Как Средиземье населяют разные народы, так и здесь встречаются разные дисциплины: от микробиологии до неврологии, от нутрициологии до психологии и психиатрии.

Вспомните то ощущение «бабочек в животе», когда вы влюбились. Почему мы чувствуем «бабочек» именно в животе, а не в голове? Или почему перед выходом на сцену болит именно живот, а не голова?

Так происходит потому, что в нашем кишечнике есть самый настоящий второй мозг. Он состоит из нервных сплетений – энтеральной нервной системы, непрерывно получающей импульсы от внешней среды и передающей их главному мозгу – центральной нервной системе.

Но какие механизмы регулируют взаимодействие между этими двумя системами? Именно этот вопрос посетил меня в 2008 году, и мне предстояло найти на него ответ.

Уже в 2015 году1 нами был идентифицирован сосудистый барьер кишечника (Gut Vascular Barrier, или GVB), который связан с уже известным гематоэнцефалическим барьером, контролирующим все то, что исходит от кишечника и доходит до кровеносных сосудов. То, что сосудистый барьер присутствует и в головном мозге, и в кишечнике, в очередной раз проводит параллель между этими двумя органами.

Несколько лет спустя, в 2021 году2, мы нашли еще один барьер, на этот раз в головном мозге, – сосудистый барьер сплетения (Plexus Vascular Barrier, или PVB). Он назван так по причине того, что располагается в сосудистом сплетении, самой глубокой области головного мозга (желудочки мозга). Функция этого барьера – отслеживать, какие вещества, находящиеся в кровотоке, могут попадать в спинномозговую жидкость и таким образом доходить до головного мозга. Как и все барьеры, барьер сплетения может открываться и закрываться в ответ на определенные стимулы, большинство которых исходят именно из кишечника. Эти открытия позволили обнаружить дополнительный способ «общения» двух органов – сосудистую ось «кишечник – мозг». Именно о ней мы поговорим подробнее.

В совокупности ось «кишечник – мозг» представляет собой сеть с двунаправленным движением: информация может поступать как снизу вверх, то есть от кишечника к мозгу, так и наоборот, от мозга к кишечнику.

Эта сеть состоит из разных каналов коммуникации: помимо нашей сосудистой оси, взаимодействие проходит через нейроэндокринную (или ГГН-ось, ось «гипоталамус – гипофиз – надпочечники»), иммунную системы и блуждающий нерв.

Все эти способы коммуникации в некоторой степени регулируются микробиотой кишечника, выделяющей в процессе переваривания пищи «лишние продукты», так называемые метаболиты, но они вовсе не лишние. Речь идет о гормонах, иммуномодуляторах (веществах, регулирующих иммунную систему) и нейромедиаторах или об их прекурсорах. [2] Метаболиты могут воздействовать на клетки кишечного эпителия и иммунной системы и на нейроны энтеральной нервной системы, а также попадать в кровоток и достигать непосредственно головного мозга.

В общем, наша микробиота в некотором смысле знает больше нас самих касательно того, что происходит с нами в данный момент, будь то наши чувства или решения, которые необходимо принять. Следовательно, можем ли мы перекладывать ответственность за наши действия на микроскопический мир? Хотелось бы, но нет! В действительности посредством нашего образа жизни и пищевых привычек именно мы определяем то, из чего этот мир будет состоять и что производить.

Теперь, отбросив разглагольствования, перейдем к основной работе, чтобы понять, каким образом можно положительно повлиять на наше самочувствие или даже предотвратить или отсрочить развитие неврологических заболеваний.

Из этой книги мы узнаем, что многие расстройства центральной нервной системы зарождаются в кишечнике. Конечно, значительную роль в развитии таких болезней играет генетическая предрасположенность, однако именно наша микробиота существенно помогает ей в этом. Хорошая новость: со временем нам все легче контролировать ее и, следовательно, улучшать свое самочувствие, тем самым делая микробиоту нашим союзником.

Для понимания всего комплекса взаимодействия между нашими микробными хозяевами и многообразной осью, соединяющей кишечник с головным мозгом, нам необходимо поближе познакомиться с персонажами пьесы, чтобы впоследствии увидеть их в действии на сцене.

Глава 1

Маленькое путешествие в мир микробиоты

От бактериальной флоры к микробиоте: на один орган больше

Нас населяют миллионы микроорганизмов. Более того, мы настолько связаны с нашими микроскопическими хозяевами (как бы хорошо или плохо это ни было), что можем считать их нашей неотъемлемой частью. Некоторые даже называют их нашим «дополнительным органом».

Мой интерес к этой теме появился еще в то время, когда микроорганизмы назывались «бактериальной флорой», а такая значимая дисциплина, как «иммунология слизистых оболочек», только зарождалась.

Больше всего меня увлекали сложнейшие взаимоотношения микробов с иммунной системой носителя, а также тема барьеров, регулирующих циркуляцию – молекул, стимулов, информации и сигналов – между различными органами и, в частности, между внешней средой и кишечником, между ним и печенью, между кишечником и головным мозгом.

В то время любой, кто изучал микробиоту, считался по меньшей мере странным, даже немного сумасшедшим, а в лучшем случае – первооткрывателем. Сегодня же, почти 30 лет спустя, мы знаем, что не существует заболевания, изучение или лечение которого обошлось бы без микробиоты. Мы знаем, что проницаемость барьера, отделяющего кишечник от других органов, может провоцировать инфекции или воспаления даже в самых отдаленных участках организма.

Микробиота крайне важна для нашего хорошего самочувствия, и мы можем модулировать ее при помощи лекарств, физических упражнений и образа жизни.

Нам также известно, что даже при наличии серьезных заболеваний состав микробиоты может влиять на нашу реакцию на терапию. Мы знаем и то, что микробиота может влиять на наше психологическое здоровье и поведение уже с раннего детства и, более того, еще даже до нашего рождения. Это показывают недавние исследования, которые мы и рассмотрим впоследствии.

Правда в том, что наступает время для настоящей революции в мире медицины, которой суждено поменять жизнь каждого из нас. И в этой революции мне выпала честь принимать участие от первого лица.

Мир, созданный микробами

Мир создан микробами. Их в бесконечное количество раз больше нас, они появились раньше нас, они податливее, лучше адаптируются и приспосабливаются к окружающей среде. Кроме того, они очень активны. Микробами населены все поверхности нашего тела, которые контактируют с внешним миром – это слизистые оболочки ротовой полости, ЖКТ, прямой кишки, влагалища и, конечно, вся кожа. Микробиота необходима для правильного функционирования нашего организма: она регулирует пищеварение, защищает организм от патологий и вмешательства «плохих» микроорганизмов, развивает и модулирует иммунную систему, способствует синтезу некоторых витаминов и, как мы увидим дальше, влияет на работу головного мозга.

Наши микроскопические хозяева (неслучайно 80% из них живут в кишечнике) способны обрабатывать и видоизменять макромолекулы пищи – так они приходят на помощь человеческим ферментам, которым не удается измельчить макромолекулы настолько, чтобы они смогли пройти через кишечный барьер и пропитать каждую клетку организма. Но это еще не все. Во время этого процесса вырабатывается «лишнее», то есть метаболиты. К ним относятся некоторые витамины, короткоцепочечные жирные кислоты и даже нейромедиаторы или их предшественники – благодаря им микроорганизмы общаются с нервной и иммунной системами.

Давайте познакомимся с нашими хозяевами поближе. Микробиота, частично передающаяся нам от матери при рождении, в основном состоит из бактерий, а также вирусов, грибков, паразитов и архей (одноклеточных организмов, похожих на бактерии). Микробы могут быть «хорошими» (симбионты) и «менее хорошими» (патобионты): если первые участники добродетельного круга что-то отдают и получают что-то взамен, то вторые организмы по своей сути потенциально опасны и могут при определенных условиях подчинять себе других и вызывать инфекции. Однако у патобионтов есть и другая, положительная сторона: их задача – научить нас распознавать патогены, по-настоящему «плохие» микробы, которые могут ставить под угрозу наше здоровье.

Для гармоничного состояния микробиоты, то есть эубиоза, требуется наличие обоих классов – и симбионтов, и патобионтов. Отсутствие такого баланса в организме может либо запускать воспалительный процесс, гиперстимулирующий иммунную систему, либо, наоборот, иммунодефицит, при котором иммунитет недостаточно активен. Дисбаланс микробиоты (или дисбиоз) может привести к повреждению кишечного барьера, открывая дорогу для ряда потенциально очень серьезных заболеваний.

Здоровье микробиоты (и следовательно, наше) зависит также от степени ее разнообразия: у здорового человека микробиота более разношерстна, чем у больного, то есть она содержит множество микроорганизмов различных видов. Например, «западная» диета, богатая рафинированными продуктами, сахаром и вредными жирами, делает микробиоту более скудной и истощает ее наряду с длительным и ненадлежащим приемом антибиотиков, а также стерилизацией и дезинфекцией окружающей среды (в том числе из-за COVID-19). Таким образом, микробиота может превратиться из союзника во врага.

К нашей большой удаче, микробиота – это динамичный микрокосмос, который мы можем менять в лучшую сторону для нашего хорошего самочувствия.

Изучив микроорганизмы, живущие в кишечниках целыми популяциями, ученые выяснили, что бактериальный состав индивидуален для каждого человека. Это уникальный «отпечаток пальцев», единый профиль, отличающийся от того, что у других людей, хотя некоторые общие виды тоже имеются. Исследователи проанализировали и выделили три главных общих вида, называемых энтеротипами, каждый из которых содержит определенный набор микроорганизмов [3]. Мнения по поводу точного определения и количества энтеротипов противоречивы и зависят от исследования и рассматриваемого народа. К примеру, по результатам одного исследования, проведенного в Соединенных Штатах, было выделено лишь два энтеротипа, что объясняется либо менее разнообразным питанием, либо использованием другого алгоритма анализа [4]. В любом случае энтеротипы доказывают нам, что в микробиоте разных людей можно найти общие черты. В отличие от групп крови, определяющихся генетическим путем, энтеротипы зависят от микросреды, то есть находятся в постоянном движении. Этим движением мы можем руководить, задавать ему направление, влиять на него. Более того, знание энтеротипа может оказывать чрезвычайно полезное действие в терапевтическом ключе. Например, опухоль может по-разному отреагировать на терапию в зависимости от того, к какому энтеротипу она принадлежит, что открывает широкие возможности для действий [5].

Полное картирование микробиоты станет бесценным ресурсом для персонализированной медицины и важным инструментом для профилактики и лечения многих заболеваний. Предмет наших непрерывных исследований – состав микробиоты, и наша цель – понять, как он влияет на развитие некоторых заболеваний и как меняется в зависимости от питания. К тому времени, когда это станет всеобщей практикой, мы сможем сделать многое, научившись заботиться о наших микробах. Ведь теперь становится абсолютно понятно, что их здоровье неразрывно связано с нашим.

Приютив микробов в нашем теле, мы установили с ними дружественный союз, который пошел на пользу всем: мы даем микробам то, что им нужно (питание и теплое жилище), и взамен тоже что-то получаем. Такой тип отношений называется симбиозом, и, поскольку он взаимовыгоден, мы говорим о мутуализме. Однако наши микроскопические гости отнюдь не всегда отвечают нашим требованиям: существует также комменсализм – тип отношений, когда выгоду получают только микробы, не причиняя нам при этом никакого вреда. В худшем случае микробы, пользуясь нашим гостеприимством, создают проблемы – это паразитизм. Степень наносимого вреда зависит от агрессивности микробной среды, затеявшей «внутренний переворот».

Физиологически между нашим организмом и микробиотой установлен симбиоз смешанного типа: комменсализм и мутуализм. Многие микроорганизмы, которые спят под нашей крышей, – комменсалы, то есть их существование можно поддерживать без лишнего вмешательства. Зачастую такие микроорганизмы крайне важны для нашего здоровья, даже если они не выполняют свои «прямые обязанности», то есть не вырабатывают витамины и необходимые для нас вещества. Тем не менее благодаря им замедляется рост других микроорганизмов, прежде всего патобионтов, сражающихся за те же ресурсы.

Другие же микробы по большей части – мутуалисты: они активно вкладываются в наше хорошее самочувствие и помогают нам выживать. Это подтверждается также исследованиями ДНК: то, как функционирует наш организм, зависит от ферментов, метаболитов и других молекул, поступающих из микробиоты. На деле наша ДНК не содержит всех данных, но если проанализировать ДНК наших хозяев, то есть микробиом, то выясняется, что он содержит гораздо больше генов, чем есть у человека (по крайней мере, в сто раз больше). Это как если бы наш чемодан с инструментами не был бы достаточно разнообразным для налаживания всех функций нашего организма. По этой причине мы согласились приютить у себя много маленьких живых организмов, у каждого из которых есть собственный чемоданчик; и поскольку они все непохожи друг на друга, их инструментов (то есть генов) оказывается гораздо больше, чем у нас. Благодаря этому альянсу такие сложные функции организма, как иммунитет, метаболизм и нейрофизиология, могут эффективно работать.

Гостевые комнаты

Но где же именно живут наши гости, они же – наши хозяева?

Если человеческое тело – это фермерское поместье, границы которого определяются кожей, то пищеварительная система – длинная река, пересекающая ферму. Изо рта она протекает в пищевод, расширяется в желудке и затем петляет по кишечнику. Во рту пища хорошо прожевывается и смачивается слюной, затем поступает в желудок и там подвергается воздействию ферментов и кислот, что позволяет ей в полной мере включиться в процесс пищеварения. В такой вредной среде численность наших друзей-микробов сильно сокращается. Несмотря на это, они собираются в конце пищеварительной системы и ждут пережеванную пищу, активирующую их главную функцию. Если в первых двух отделах тонкой кишки – тощей и двенадцатиперстной – присутствуют ферменты преимущественно человеческого происхождения или, если хотите, смешанного, то в толстой кишке, или ободочной, обнаруживаются ферменты почти исключительно микробного происхождения. Именно здесь и простирается настоящий микробный лес.

Микробиота – это пограничники. Они живут между внутренним и внешним миром и регулируют обмен информацией с нашими клетками. Принимают предварительно переваренную пищу и при помощи своих ферментов расщепляют волокна, представляющие собой не что иное, как сложные неперевариваемые полисахариды. Расщепление происходит до тех пор, пока волокна не распадутся на молекулы и не станут достаточно мелкими для усвоения. Волокна обеспечивают микробиоте питание и энергию, полезную для ее (и, следовательно, нашего) выживания.

Не будь микробов, нам пришлось бы есть гораздо больше, чтобы питать наши клетки, поскольку мы попусту пропускали бы примерно треть потребляемой пищи, даже не переварив ее.

Как мы могли заметить, есть и «плохие» микроорганизмы в составе микробиоты, но, к счастью, их распространение сдерживается «хорошими». Так происходит ввиду того, что наша иммунная система посредством эволюции научилась сожительствовать со своими союзниками (и использовать их), но также и защищаться от них в случае опасности. Иногда такая защита может нанести больший вред, чем сама угроза, поэтому дружественный союз между человеческим телом и микробиотой критически важен. Это деликатные отношения, которые должны постоянно пересматриваться, как это происходит с маленькими и большими державами планеты.

Для ведения диалога с союзником и в то же время защиты от него наш организм запускает процесс работы в своей структуре, химических взаимодействиях и клетках. Сегодня он должен продолжать защищаться от внешнего мира, откуда исходят патогенные организмы.

На берегах

Вернемся к метафоре пищеварительной системы, к нашей реке. Первое, что она образует благодаря своим водам, – это песчаные берега, огражденные дамбами. Песок и дамбы – два слоя слизистой оболочки кишечника; это первый бастион, защищающий наше «поместье», и в то же время убежище для микробиоты, позволяющее ей «пришвартоваться» за стенками ЖКТ.

Основная часть микробиоты, а именно 80%, разбивает лагерь на этом пляже, чтобы ее не унесло течением, то есть перистальтикой кишечника, продвигающей переваренную пищу вперед. В этом лагере и живут наши хозяева – симбионты и патобионты: здесь они питаются и размножаются в непрерывном режиме обмена как друг с другом, так и с клетками человека.

Дамбы же работают избирательно: они пропускают только мельчайшие молекулы питательных веществ и те переработанные микроорганизмами частицы, поступающие после переваривания пищи. У здоровых людей эта зона стерильна, то есть свободна от микробов; она управляется только человеком, а микробиота не включена в работу, если только не наступает «наводнение» (то есть инфекция или воспаление).

Слизистая оболочка кишечника: пляж, дамбы и забор (клетки эпителия)

Наконец, помимо дамб, есть еще забор: это эпителиальная стенка, преграждающая путь злоумышленникам, сумевшим пробраться через первые препятствия и не дающая им приблизиться к поместью.

Именно на этом «заборе» в 1999 году я сделала свое первое открытие международного уровня, о чем рассказала в книге «Микробиота, или секретное оружие иммунной системы. Как позаботиться о лучшем друге нашего здоровья»3. Среди эпителиальных клеток, формирующих барьер, я обнаружила также дендритные клетки и макрофаги, то есть клетки нашей иммунной системы. У таких клеток есть что-то вроде перископа: он доходит до просвета кишечника, перехватывает бактерию и «допрашивает» ее, чтобы понять, хорошая она или плохая. Речь идет о сторожевых клетках, которые можно назвать «доблестными хранителями» частной собственности. Кроме того, эти клетки позволяют нам потреблять продукты питания без аллергической реакции – феномен «оральной толерантности».

Именно это первое большое открытие проложило мне дорогу в мир исследования микробиоты и различных барьеров нашего организма, несущих ответственность за наше хорошее самочувствие.

Глава 2

Говоря о барьерах

Сосудистый барьер кишечника

Дело в том, что наше «поместье» находится под защитой не только эпителиальной стенки. Как я уже упоминала, в 2015 году мы обнаружили дополнительный барьер внутри кишечника, прямо под барьером эпителия (то, что мы назвали «забором»). На этот раз – барьер сосудистого типа, то есть состоящий из клеток, образующих оболочку кровеносных сосудов кишечника. Мы назвали его сосудистым барьером кишечника (или GVB, от англ. Gut Vascular Barrier). Его функция – контролирование пути от кишечника к системе кровообращения [6].

Строение GVB схоже со структурой гематоэнцефалического барьера, защищающего церебральную ткань: оба расположены на уровне кровеносных сосудов. Однако гематоэнцефалический барьер более избирателен в отличие от сосудистого, которому не всегда удается препятствовать прохождению микроорганизмов: иногда, при особых условиях, патобионты способны преодолеть его, пускаясь в атаку. Одержав победу, например, в случае дисбиоза, эти микробы могут попадать

Сосудистый барьер кишечника препятствует прохождению нежелательных молекул из кишечника по воротной вене в печень и затем в кровеносную систему

в кровообращение и вызывать хроническое воспаление в других органах вплоть до головного мозга.

Таким образом, у здорового человека кишечный барьер работает как фильтр, отбирая полезные вещества и блокируя вредоносные. И наоборот, при воспалении происходит нарушение защитной функции, что приводит к опасным последствиям для всего организма. То же самое у пожилых людей: проницаемость кишечника постепенно увеличивается, возможно, из-за менее разнообразного питания или просто из-за старения. Действительно, в пожилом возрасте некоторые сторожевые клетки кишечника обладают большим количеством белков (так называемых рецепторов) на поверхности, что делает их более восприимчивыми к воспалениям, что впоследствии может привести к повышенной проницаемости кишечника [7].

Проницаемость кишечника, или синдром дырявого кишечника

Все чаще слышны разговоры о синдроме дырявого кишечника – это состояние, при котором повышается проницаемость кишечного барьера. «Дырявый» барьер кишечника – это строение, пропускающее чрезмерное количество веществ, в том числе нежелательных.

При «синдроме дырявого кишечника» некоторые нежелательные молекулы проходят через три барьера: слизистую оболочку («дамбы»), эпителий («забор») и сосудистый барьер кишечника (GVB).

Затем из кишечника они распространяются в отдаленные органы, такие как сердце, печень, головной мозг, щитовидная железа, легкие, кожа, и поражают их.

Это воспалительное заболевание, при котором поражается слизистая оболочка кишечника и нарушается нормальный обмен веществ между кишечником и внешним миром. Единственной тому причины не существует, однако есть множество факторов, связанных с образом жизни и, в частности, с питанием. Благодаря плотным контактам (по-научному, tight junctions), которые можно сравнить с веревками, прочно связывающими опоры нашего «забора», клетки кишечного эпителия («забор») предотвращают проникновение потенциально опасных веществ. При «дырявом» кишечнике между плотными контактами повышается проницаемость, и это приводит к тому, что наряду с естественным прохождением питательных веществ или метаболитов микробного происхождения проходят также и вредоносные молекулы: токсины, микроорганизмы (патогенные и непатогенные), части бактериальной стенки и аллергены. Затем они распространяются по большому кругу кровообращения, преодолевая и тем самым повреждая сосудистый барьер кишечника (GVB).