Армия иммунитета. Как два триллиона микроскопических существ хранят ваше здоровье и как им помочь

В общем, каждая ваша клетка – отдельное живое существо. Просто из-за глубокой специализации клетки многоклеточных стали весьма прихотливы: для жизни им необходимо «чувство соседства» (контакт с сородичами) и привычные условия: особое питание, определенные сигналы, стабильная температура, удаление продуктов жизнедеятельности и т. д. Можно сказать, что клетки многоклеточного – большие неженки, которые не выносят одиночества. Это вам не инфузория, которая все умеет делать сама, невзирая на условия: и охотиться, и убегать, и драться, и размножаться (мы их сравнили на рис. 11). Потому разводить неприхотливых инфузорий может каждый школьник, а культивирование клеток и тканей многоклеточных – дело весьма непростое, требующее кучи специального оборудования для имитации условий организма. А также заботы и внимания.

Рис. 11. Клетка многоклеточного организма и одноклеточная инфузория

И все же, несмотря на то что ваш организм един и клетки его лишены полной автономности, они не детали и не части, а единицы жизни. Существа. В чем вы еще не раз убедитесь.

Для ЛЛ

1. Чтобы что-то стало единицей жизни, ему нужна оболочка, жидкий внутренний мир и список инструкций, как жить.

2. Ваши клетки – не шестеренки, а живые существа, которые требуют уважения.

Большие пожиратели

Многоклеточный организм – особая форма организации клеточных клонов, которые разделили между собой обязанности, да так сильно в процессе труда изменились, что уже не могут друг без друга. Но эта потеря свободы оправданна: специализация позволила в разы усложнить функции системы в целом. Стратегии строительства, энергообеспечения, охраны и добычи ресурсов усовершенствовались и стали гораздо эффективней. За примером далеко ходить не надо: ваша килограммовая армия – это не просто орда вояк с колотушками. В клеточном войске соблюдается строгая иерархия: есть многоступенчатый командующий состав и рядовые разных направлений. В армию также входят пограничники, местная полиция и даже паспортный контроль. Да, внутри вас работает таможня! Но давайте по порядку.

Знакомство с килограммовой армией однозначно стоит начать с макрофагов. Во-первых, потому что эти клетки – первая линия обороны вашей тушки. Именно они грудью (вернее, мембраной с цитоплазмой) сдерживают прорвавшегося внутрь врага, пока не подтянутся остальные войска иммунитета. А во-вторых, название у макрофагов впечатляющее: Macros phagos переводится с греческого как БОЛЬШОЙ ПОЖИРАТЕЛЬ.

У-у-у-у… Внушает уважение, однозначно.

Но… На первый взгляд большой пожиратель вас не впечатлит. Он не такой уж и большой. Чтобы его рассмотреть, понадобится как минимум профессиональный световой микроскоп и увеличение в 1000 раз. И даже в световой микроскоп он выглядит так, будто кто-то плюнул. Короче, для вас большой пожиратель – микроскопическая клякса. Но для клеток вашего организма это уважаемый амебообразный гигант и герой с кучей медалей, способный на многое. В общем, все относительно, тем более когда речь заходит о размерах.

Пожиратели в сравнении с остальными клетками действительно большие. Количественно они представляют всего 10 % от всего иммунного войска, но при этом качественно составляют 50 % от общей массы [2]. Именно потому, что они толстые (зачеркнуто) очень крупные. Бывают такие здоровенные, что человек с острым зрением может увидеть макрофага даже без помощи микроскопа (как крохотную едва заметную точку, конечно, но все же!). Выходит, по массе половина вашей внутренней армии – это макрофаги. Их в вас около половины килограмма, и это можно посчитать третьей причиной, почему стоит начать именно с них.

Помимо указания габаритов, название «большой пожиратель» как бы тонко намекает, что эти клетки много жрут. А что жрут? Да всякое. И что, и кого. Все, что плохо лежит или не туда бежит. И это не хобби, а их главная профессиональная обязанность – то бишь Р-А-Б-О-Т-А. Кто-то, возможно, сейчас даже позавидовал: хороша работенка, мне бы платили за то, что я плотно покушал! Но… не спешите с выводами.

Местные участковые и дежурная охрана

Сразу нужно отметить, что макрофаги бывают разные, порой они очень не похожи друг на друга. А в общем их все можно разделить на резидентных (постоянных) и пришлых.

Резидентные макрофаги – это пожиратели с постоянной пропиской. Они заселяют различные органы еще во время формирования зародыша и становятся их почетной частью (в печени это клетки Купфера, в мозге – клетки микроглии и т. д.). Такие макрофаги занимают неподвижное положение среди мирных рабочих клеток, широко раскинув во все стороны свои ложноножки.

Кстати, термин «ложноножка» сейчас используется в науке очень редко. Вместо него употребляется модное слово «псевдоподия». По-гречески означает абсолютно то же самое: «псевдо» – ложный, а «подия» – что-то похожее на ногу. Давайте и мы станем пользоваться новым термином, хоть ложноножки, конечно, со школы роднее.

Псевдоподии – это выросты цитоплазмы клетки разной формы и назначения. Бывают плоскими, толстыми, тонкими и даже ветвящимися (рис. 12). Одни нужны клетке для передвижения, другие – для прикрепления или захвата чего-либо.

Рис. 12. Разнообразие псевдоподий у одноклеточных организмов

Псевдоподии резидентных макрофагов густые, раскидистые и чем-то напоминают ветки дерева, которые торчат во все стороны. Из-за этого таких пожирателей называют также дендритными клетками (от греч. dendron – «дерево»). Ветвистыми псевдоногами ползать неудобно, но они нужны для иных целей. Выросты образуют ловчую сеть, с помощью которой можно отловить нарушителей порядка: несанкционированные вещества или незаконных мигрантов. Раскинул сеть – и ползать уже никуда не надо. Псевдоноги тут выполняют функцию псевдорук, ну да ладно, придираться не будем.

Дендритный макрофаг со своей сетью – что-то вроде местного участкового, который следит за обстановкой, не покидая своей конторы. Работать дендритный макрофаг полицейской конторой может годами. Кстати, для клетки это немыслимо долгий срок службы, если учесть, что многие представители многоклеточного организма долго не живут: есть работники, срок жизни которых всего неделя или даже три дня.

Помимо долгоживущих макрофагов-участковых, в организме несут службу приходящие макрофаги, которых часто называют тканевыми. Тканевые – это не потому, что они тряпки. А потому, что, в отличие от участковых, работают не в органах, а в соединительных тканях.

Напрашивается пояснение. Ткань у нас в быту – это плоское переплетение нитей. Хотелось бы сказать, что и в биологии ткань тоже нечто похожее… но нет. Посудите сами: в организме ткани бывают твердые (кость), желеобразные (хрящ), волокнистые (связки, сухожилия) и даже… жидкие! Понимаю, что это уж не в какие ворота, но кровь тоже относится к тканям. Внезапно.

Как так вышло? Во всем, как обычно, виновато определение термина. Ткани в биологии – это какие-то определенные виды клеток, которые связаны между собой внеклеточным матриксом и образуют единую конструкцию. Матрикс – опорная и соединяющая клетки структура, которая действительно может напоминать ткань сплетениями разнообразных белковых волокон. Но также может быть и желеобразной, что на ткань в нашем понимании уже совсем не похоже. Но тут главное, чтобы клетки между собой с помощью матрикса соединялись – то есть могли «общаться» и делиться ресурсами. В крови соединяющей основой является плазма, и не имеет значения, что она жидкая, раз исполняет указанные функции. В общем, смиритесь с тем, что в биологии ткань может быть самой разной, лишь бы ее можно было впихнуть в рамки определения.

Минуточку! Усложним задачу еще пуще: ткани в организме можно разделить на типы. Есть нервная ткань, мышечная ткань, эпителиальная ткань – в этих типах тканей преобладают клетки, а матрикса совсем немного. Но также существует несколько видов соединительной ткани: в них основной частью выступают не клетки, а матрикс. Взгляните на рис. 13.

Рис. 13. Эпителиальная ткань представлена преимущественно клетками, соединительная – матриксом

Можно представить для наглядности как на рис. 14: если эпителиальная, нервная или мышечная ткань – это плотно населенный мегаполис многоэтажек, то соединительная ткань – что-то типа сельской местности: много пространства, а жилые домики находятся на приличном расстоянии друг от друга.

Рис. 14. Эпителиальная и соединительная ткань (фантазия автора)

Разные типы тканей помогают сформировать более сложные структуры – органы. Обычно основную рабочую часть органа, в которой много клеток (город), охраняют резидентные дендритные макрофаги. А вспомогательные структуры (поселок) – тканевые.

Тканевые макрофаги живут недолго, всего от пары недель до нескольких месяцев. Но зато они отлично умеют ползать и ведут подвижное дежурство – пространства в сельской местности гораздо больше, чем в городе, так что приходится побегать.

Тканевой макрофаг, в отличие от участкового, который маскируется под раскидистый куст, выглядит как обычная амеба. Ну или как амеба на дежурстве (рис. 15).

Кажется, с размерами, формой и местами обитания макрофагов разобрались. Теперь давайте остановимся немного подробнее на функции «пожрать». Если ты пожиратель, то, очевидно, должен иметь и соответствующий рабочий инвентарь: некое подобие органа пищеварения. Например, что-то вроде желудка.

Действительно, некое подобие «желудка» у каждого уважающего себя макрофага имеется. И желудок, кстати, у него не один. А несколько…

…сотен.

Для ЛЛ

Пожиратели бывают постоянными и пришлыми. Постоянные ведут сидячее дежурство в городской черте, пришлым приходится побегать по сельской местности.

Рис. 15. Дендритная клетка (городской участковый) и тканевой макрофаг (сельский охранник)

Сто желудков

Если сильно обобщить, то между внутренней организацией человека и организацией клетки можно провести множество аналогий. И тут нет ничего удивительного: каждому организму (амеба он или венец творения) необходимо выполнять одинаковые, обязательные для всех живых существ функции. Одна из которых – питание.

Для процесса питания (то есть получения субстрата для извлечения энергии и строительства) у человека образовалась сложная пищеварительная система: желудок с соляной кислотой и кишечник с несколькими отделами. В желудке и тонком кишечнике синтезируются расщепляющие пищу ферменты.

Для чего нужны пищеварительные ферменты? Из сосиски или макарон, которые вы съели, сложно выжать энергию или что-то путное в организме построить. Потому нужны вещества, которые разлагают сложную органику пищи до более простой. Это как конструктор типа «Лего»: ты берешь готовую постройку (собранную кем-то другим) и разбираешь на составные части. А из этих частей уже можешь строить что-то свое для себя. Ну или бросать их «в топку».

Существует несколько классов ферментов, и есть среди них такие, которые расщепляют сложные биохимические вещества до более простых – что способствует включению их в следующие циклы превращений. Например, ферменты протеазы разрушают связи в длинных белковых цепях, «разрезая» их на отдельные звенья – аминокислоты. Из аминокислот можно будет построить новую цепочку и создать другой белок. Или путем биохимических превращений извлечь из них энергию (рис. 16).

Не только человекам, но и их клеткам также нужно уметь разбирать сложные постройки на запчасти, чтобы после использовать в своих целях. Потому у них также есть аналог желудка, хоть и банально примитивный (потому что такие сверхсложные штуки, как сосиски переваривать, уже не нужно). Желудок клетки представлен пузырьком с кислой средой, и этот пузырек также наполнен ферментами. Чем не микрожелудок? Пузырьки с кислотно-ферментным содержимым называются лизосомы (изучив рис. 17, вы уже никогда не забудете это название).

Рис. 16. Ферменты – это активные органические молекулы, которые ускоряют химические реакции

С помощью лизосом сложная органика (так же как и у нас в пищеварительной системе) распадается на более простые вещества, которые далее могут использоваться для жизнедеятельности клетки. Сложные вещества, состоящие из повторяющихся звеньев более простых молекул, называются полимеры. Сами звенья – соответственно мономеры.

Рис. 17. Естественно, ни с Лизами, ни с сомами лизосомы не имеют ничего общего, а производные тут – слово «лизис» – распад, и слово «сома» – тело

Так как кушать надо всем, желудки-лизосомы имеют практически все одноклеточные, которые используют уже готовую органику. Что касается представителей многоклеточных организмов – даже притом что общество снабжает их уже готовыми мономерами, лизосомы у них все равно имеются (рис. 18). Хотя бы для того, чтобы засунуть в нее часть своей сломанной мебели, разобрать этот утиль на запчасти и сделать себе новый гарнитур. Этот процесс частичного самопереваривания называется аутофагией и является одним из способов ремонта у клеток.

Для шибко любознательных

За открытие аутофагии – процесса переработки и реутилизации клеточных компонентов с помощью лизосом – нужно поблагодарить Ёсинори Осуми, профессора Токийского технологического института. Он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2016 году.

Для ЛЛ

Из уже построенного дома ничего не построить, потому нужны пищеварительные ферменты, которые разберут его на кирпичи.

Рис. 18. Пищеварительная система человека и пищеварительная система его клетки (сравнение утрированно): внутренние устройства человека называются органы, а внутренние устройства клетки – органеллы

Пожрать – как задача всей жизни

Официально «пожрать» у клеток называется «фагоцитоз». Это явление было изучено и описано нашим великим соотечественником И.И. Мечниковым. Ученый втыкал посторонние объекты в виде колючек в личинки морских звезд (тот еще был затейник, ага) и наблюдал при помощи микроскопа, что будет. Мечников разглядел, что нагноение вокруг занозы – это скопление подвижных амебообразных клеток (рис. 19). И он первым догадался, что эти амебы добросовестно пытаются очистить пораженное место, поедая поврежденные ткани.

Рис. 19. Клетки-пожиратели окружили колючку розы и ругаются на Мечникова

Мечников весьма удивился этому открытию, но не остановился и пошел дальше: подсунул этим амебообразным клеткам бактерий. К немалому восторгу исследователя, бактерий те тоже сожрали. И он понял: работа у них такая!

Наблюдаемые Мечниковым клетки-чистильщики были названы им фагоцитами. От «фаг» – пожирать и «цит» – клетка. А фагоцитозом ученый назвал умение клеток поглощать всякие твердые частицы. Фагоциты были найдены в организме всех многоклеточных животных и, в частности, человека, а Мечников стал основоположником фагоцитарной теории иммунитета. Она гласила, что защита организма

от патогенов осуществляется специализированными клетками – фагоцитами, способными захватывать и переваривать микробов. Это был грандиозный шаг в познании работы иммунной системы.

Наверняка, читая про всякие клеточные пожирательства, некоторые уже призадумались: желудки-то у клетки есть, а вот нечто похожее на рот вряд ли совместимо с жизнью. Дырки в оболочке клетки чреваты тем, что из нее вытечет ценное содержимое, утратится электрический заряд и она развалится. Как же тогда пища попадает внутрь клетки?

Проникновение объекта фагоцитоза в клетку обходится без дырок и отверстий. Клетка сцепляется с вкусняшкой и постепенно обволакивает ее собой. При этом часть оболочки (мембраны) клетки образует вокруг вкусняшки пузырек, который называется фагосома. Когда мембрана вокруг вкусного полностью смыкается, пузырек отпочковывается от основной оболочки и начинает самостоятельное путешествие внутри клетки. По мере продвижения пузырь-фагосома встречается с пузырем-лизосомой и сливается с ним. И все это чем-то напоминает… шоу мыльных пузырей.

Вы удивитесь, но мембраны клеток и их внутренних мембранных органелл действительно состоят из веществ, похожих по свойствам на ПАВ (поверхностно-активные вещества), из которых делают мыло или шампунь. Называются эти вещества липидами. Липидные оболочки благодаря свойствам составляющих их молекул могут легко образовывать отдельные пузыри или сливаться друг с другом.

Конечно, мыльный пузырь в нашем «большом мире» вовсе не ассоциируется с чем-то надежным, но при уменьшении размеров и переходе на микроуровень много чего меняется. Например, вода для клеток – густая и вязкая жидкость, почти как для вас жидкий мед. Представьте себя плывущим в меду – наверное, примерно так чувствует себя микроскопическая клетка в воде. А липидные оболочки, которые для нас слишком тонкие, для крохотных клеток вполне себе прочные. Мало того, регулируя состав липидов (насыщенных, ненасыщенных жирных кислот и холестерина), мембрану можно делать более текучей или более плотной в зависимости от температуры среды.

Не будем отвлекаться на подробности, вернемся к шоу пузырей, которое происходит в клетке при фагоцитозе. Один общий пузырь, который образовался при слиянии фагосомы и лизосомы с ферментами, именуется пищеварительной вакуолью. Ферменты в вакуоле принимаются за дело, и происходит переваривание органики: сложная постройка распадается на составные детали. На схеме на рис. 20 съеденная фагоцитом бактерия развалилась на мономеры.

Рис. 20. Этапы фагоцитоза: 1 – сцепление с объектом (с бактерией); 2 – образование псевдоподий вокруг объекта; 3 – образование фагосомы; 4 – слияние фагосомы с лизосомой, образование пищеварительной вакуоли; 5 – ферментативное расщепление органики до мономеров; 6 – выброс «запчастей» из клетки (происходит не всегда, часто клетка использует образовавшиеся мономеры для собственного хозяйства)

«Изобретение» пузыря в клеточной вселенной было, наверное, по важности сродни изобретению колеса у людей[3]. Дело в том, что в микромире пузырек получить проще всего, он легко сплющивается и принимает исходную форму, удобен для хранения, транспортировки, импорта или экспорта. Да и стройматериалов все шарообразное требует меньше – площадь поверхности к величине объема у этой

фигуры минимальная. А главное: с точки зрения физики, которую клетки весьма уважают (потому что им, как и всем, деваться некуда), любая система стремится к состоянию с минимальной потенциальной энергией. А шар – самая энергетически экономичная форма. Потому даже сама клетка, лишившаяся сцепления и не ограниченная в пространстве, по закону физики будет стремиться принять форму шара (рис. 21).

Рис. 21. Клетка, потеряв связь с матриксом и соседями, округляется

Сейчас будет еще немного терминов.

Фагоцитоз – частный случай эндоцитоза.

Эндоцитоз – это более общее понятие, сам процесс поглощения чего-либо клеткой («эндо» – внутри чего-либо).

А вот уже эндоцитоз разделяется на пиноцитоз – когда клетка захватывает какой-то жидкий раствор («пьет») и фагоцитоз – когда поглощает твердый объект.

Противоположное эндоцитозу действие – экзоцитоз («экзо» – наружу) – это выдворение чего-то из клетки в окружающую среду. На рис. 20 это завершающий процесс под номером 6. Путем экзоцитоза клетки многоклеточного организма выделяют какие-нибудь вещества. Это могут быть продукты распада, что-то лишнее или то, что работнику по штату положено производить на благо всей системы (например, гормоны). А простейшие путем экзоцитоза обычно только опорожняются. И все это осуществляется с помощью пузырьковых технологий.

Ну что ж, с функцией типа «пожрать» и «пузырьковой» системой пищеварения братьев наших микроскопических разобрались. Вернемся, наконец, к профессионалам в этой области.

Для ЛЛ

Клетка умеет есть, пить и опорожняться без отверстий в оболочке, она для этого использует пузыри.

Большой мусорщик

Участковые макрофаги, которые годами сидят в городских конторах, род деятельности в течение службы не меняют. А вот приходящие тканевые макрофаги не так упрямо консервативны: они могут быстро проходить профессиональную переподготовку и переобуваться буквально на лету в зависимости от потребностей организма. Ученые выделяют несколько типов тканевых макрофагов, но основных – два. Это мирная и боевая формы больших пожирателей [6].

Если в организме все спокойно (относительно спокойно – тихо там не бывает никогда), макрофаг принимает облик типа М2. Такой пожиратель ни с кем не воюет. Он хаотично бродит в тканях, обвешавшись чувствительными молекулярными приборами, которыми нащупывает и собирает всякий негодный хлам: свернувшиеся белки́, окисленные жиры и даже остатки погибших клеток.

Какую человеческую профессию напоминает такая деятельность? Верно, по сути, макрофаг М2 работает в вашем организме дворником (рис. 22). Только этот дворник не выносит мусор на свалку. А просто… жрет его прям на месте.

А фто? Офень удобно.

Рис. 22. Весь найденный мусор прилежно фагоцитируется дворником М2 и попадает в его многочисленные клеточные желудки-лизосомы

В желудках-лизосомах макрофагов может находиться около сорока различных ферментов, которые расщепляют белки, сложные углеводы, жирные кислоты и другую всячину (рис. 23). Получившиеся из переваренного хлама молекулярные запчасти далее используются повторно: макрофаг хозяйственно прикарманит их себе, если есть необходимость починить свой рабочий инвентарь. Но скорее всего дежурный уборщик вытряхнет полезные запчасти из себя наружу экзоцитозом, и они пойдут далее на нужды других клеток.

Рис. 23. Макрофаг захватывает рецептором бесхозную цепочку аминокислот, фагоцитирует ее. Фагосома сливается с лизосомой, ферменты протеазы расщепляют цепочку до отдельных мономеров – аминокислот. Аминокислоты извлекаются из макрофага экзоцитозом, их используют другие клетки для строительства новых белков

Получается, макрофаг типа М2 – не просто уборщик, а лучше! Это такой дворник со встроенной функцией вторичной переработки мусора. И если бы не эти экодворники, клетки организма с годами утонули бы в отходах, потому как вывоз определенных категорий мусора из тканей – дело зачастую невозможное. Спасает исключительно переработка отходов прямо на месте (и тут человечеству определенно есть чему поучиться).

Кстати, стоит отметить, что многие тканевые макрофаги не ползают без особой надобности – зачем тратить энергию попусту. Они прикрепляются в тканях и дежурят там, подремывая. В резерве, так сказать. Но если дежурные улавливают сигналы о разрушении или неполадках, то снимаются с якоря, увеличивают количество желудков, наполняя их кислотой и ферментами, и немедленно ползут к месту происшествия. Хотя «немедленно» – это, конечно, громко сказано. Скорость макрофага оставляет желать лучшего: он преодолевает расстояние, равное собственной тушке, за целую минуту. Медленнее улитки! Но большинство клеток в вашем организме не способны передвигаться в принципе, потому макрофаг все равно там самый шустрый. Как говорится, среди слепых одноглазый – король.

Тут должен возникнуть вопрос: а как макрофаг вообще ползает? Это же всего лишь одна клетка – пузырь с жижей. У нас-то, людей, для передвижения существуют сложные структуры в виде рычажного скелета, связок, мышц… А у клетки что?

А у клетки тоже есть и «скелет», и «мышцы».

«Скелет и мышцы»

Если вы до этого представили клетку каким-то мыльным пузырем, давайте исправлять ситуацию. У каждой вашей клетки есть собственный скелет. Он так и называется: цитоскелет. То есть «клеточный» скелет.