Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

• одного и более компрессионных переломов тел позвонков, которые не связаны с высокоэнергетической травмой или локальным заболеванием, приводящим к изменению МПК. При наличии компрессионных переломов позвонков не требуется, чтобы Z-критерий был ≤ -2 SD;

или

• клинически значимого анамнеза переломов и МПК по Z-критерию ≤ -2 SD.

Клинически значимый анамнез переломов – это:

• два и более переломов длинных костей в возрасте до 10 лет;

• три и более переломов длинных костей в любом возрасте до 19 лет.

В то же время эксперты ISCD допускают, что МПК (или содержание костного минерала) по Z-критерию > -2 SD не исключает хрупкости кости и высокий риск переломов [15].

Взрослые:

Женщины до менопаузы и мужчины младше 50 лет. Диагноз «остеопороз» не должен основываться только на данных остеоденситометрии [19], необходимо принимать во внимание наличие других факторов риска, анамнез низкоэнергетических переломов, прием лекарственных средств, приводящих к развитию остеопороза (например, длительный прием пероральных глюкокортикоидов).

Женщины в постменопаузе и мужчины 50 лет и старше. Диагноз устанавливается на основании данных остеоденситометрии (Т-критерий ≤ -2,5 SD) или при наличии низкоэнергетического (остеопоротического) перелома [1, 18]. У пациентов, длительно (3 мес и более) принимающих пероральные ГКС, диагноз «глюкокортикоидный остеопороз» ставится при более высоких значениях Т-критерия (≤ -1,5 SD). При высоком абсолютном риске переломов в ближайшие 10 лет по данным алгоритма FRAX® может быть поставлен диагноз «вероятный остеопороз» и назначено лечение.

Формулировка диагноза и интерпретация заключения DXA:

Пример 1. Остеопороз вторичный на фоне муковисцидоза, перелом тела L3 позвонка.

Пример 2. Остеопороз вторичный (на фоне муковисцидоза, приема пероральных глюкокортикоидов), переломы тел L3 и L4 позвонков.

• Пример 3. Низкая МПК на фоне муковисцидоза (Z-критерий ≤ -2 SD). Группа риска по развитию переломов.

6.1.5. Профилактика развития остеопороза

К основным мерам профилактики относятся сбалансированное питание, физическая активность, лечение основного (в т.ч. предупреждение обострений воспалительного процесса, коррекция мальабсорбции) и сопутствующих (например, сахарный диабет) заболеваний, по возможности минимальное использование системных ГКС. Важным условием здоровья кости является нормализация ИМТ и индекса тощей массы. Наиболее хорошо описанными факторами питания для здоровья костей являются витамин D и кальций. Тем не менее целый ряд других питательных веществ также играет определенную роль в метаболизме костной ткани, в том числе белки, калий, магний, медь, железо, фтор, цинк и витамины А, С и К. Всасывание необходимых питательных элементов в кишечнике у больных МВ может быть сильно нарушено. Пациенты особенно подвержены риску дефицита витамина D из-за ограниченного пребывания на солнце и мальабсорбции.

Адекватный прием кальция с пищей необходим для потребностей растущего скелета и достижения оптимальной пиковой костной массы, поддержания достаточной плотности костной ткани, а также является неотъемлемой частью лечения и профилактики остеопороза. Однако прием кальция не снижает риск развития переломов [20]. Наиболее приемлемым источником кальция являются пищевые продукты. К ним относят молоко, молочные и молочно-кислые продукты. Оценка потребления кальция с продуктами питания может быть проведена с помощью диетических таблиц и калькуляторов (например, на сайте www.osteoporoz.ru). При недостаточном потреблении кальция с пищей и/или нарушении всасывания следует принимать фармакологические добавки, содержащие соли кальция. Они имеют те же эффекты, что и использование пищевых источников кальция. Рекомендуемые суточные дозы кальция (из продуктов питания и синтетических добавок) для лиц различного возраста и пола представлены в Таблице 2. Европейские рекомендации при МВ сводятся к ежедневному потреблению кальция согласно рекомендациям EFSA (Европейского органа по безопасности пищевых продуктов) (Табл. 3) [25]. Однако дозы кальция в раннем возрасте отличаются от таковых в российских рекомендациях.

Таблица 2. Суточные нормы потребления кальция [23, 24]

Таблица 3. Рекомендации EFSA (Европейского органа по безопасности пищевых продуктов) по потреблению кальция [25]

Количество элементарного кальция в его солях указано в Таблице 4. Эффективность всех солей кальция одинакова. Карбонат, трифосфат и цитрат характеризуются наиболее высоким процентным содержанием элементарного кальция, поэтому их прием более предпочтителен. Соли кальция имеют хороший профиль безопасности. Самые распространенные нежелательные эффекты – метеоризм и запор – чаще встречаются при приеме карбоната, реже – цитрата. Соли кальция рекомендуется принимать во время или сразу после еды. Монотерапия кальцием менее эффективна, чем комбинация кальция с витамином D, поэтому для потенцирования клинического эффекта и улучшения всасывания соли кальция следует сочетать с витамином D [23]. Необходимо учесть, что в большинстве комбинированных фармакологических добавок, содержащих кальций и витамин D, доза витамина D недостаточна.

Таблица 4. Количество элементарного кальция в его солях [23]

Низкий уровень витамина D у пациентов с МВ подтвержден в большом количестве исследований, выполненных в разных странах мира, находящихся на разных географических широтах. Как и у людей, не страдающих этим заболеванием, о недостатке витамина D свидетельствует уровень 25(ОН)D сыворотки крови < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) [22, 23]. Причинами низкого содержания витамина D в организме считают: уменьшение абсорбции витамина D в кишечнике вследствие панкреатической экзокринной недостаточности, нарушение гидроксилирования витамина D в печени, снижение уровня витамин D-связывающего белка, избегание пребывания на солнечном свету из-за фотосенсибилизации при приеме некоторых антибиотиков, недостаток жировой ткани, накапливающей витамин D.

Для профилактики дефицита и недостаточности витамина D рекомендуются добавки нативного витамина D: D2 (эргокальциферол) или D3 (колекальциферол или холекальциферол) [22, 23]. Назначение витамина D3, возможно, более предпочтительно, чем витамина D2, поскольку витамин D3 имеет биохимические преимущества – он лучше связывается с D-связывающим белком в сыворотке крови, вследствие чего выведение D3 из организма происходит медленнее. При сравнительном назначении эквивалентных доз витаминов D3 и D2 у больных МВ 25(ОН)D повышался в сыворотке крови быстрее при использовании колекальциферола [22]. Кроме того, колекальциферол использовался в большинстве исследований по лечению остеопороза, он является эндогенно синтезируемой формой витамина D, поэтому его прием предпочтительнее.

Рекомендации по диагностике и лечению дефицита витамина D представлены Фондом муковисцидоза (The Cystic Fibrosis Foundation) в 2012 г. [22]. Всем пациентам с МВ следует провести исследование 25(ОН)D сыворотки крови. Колекальциферол рекомендован всем больным МВ. Его можно принимать перорально один раз в день ежедневно или один раз в неделю (в эквивалентных дозах), чтобы поддерживать концентрацию 25(ОН)D сыворотки не менее 30 нг/мл (75 нмоль/л). Перед повышением дозы следует убедиться в приверженности пациента к терапии. Повторное исследование уровня 25(ОН)D после повышения дозы витамина D3 проводят через 3 мес. При переводе дозы витамина D из мкг в МЕ используется формула: 1/40 (1 мкг = 40 МЕ). Активные метаболиты витамина D могут быть назначены при трудностях лечения дефицита витамина D только после консультации со специалистом.

Рекомендации в различных возрастных группах (Табл. 5) [22]:

У детей до 12 мес начальная доза витамина D3 составляет 400-500 МЕ/сут (обычно содержится в 1 мл стандартных детских витаминов). При уровне 25(ОН)D сыворотки крови:

• < 10 нг/мл (25 нмоль/л) и высоком риске развития рахита рекомендуют неотложное назначение витамина D3, консультируясь со специалистом, имеющим опыт терапии витамином D;

• от ≥ 20 нг/мл (≥ 50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) дозу витамина D3 повышают до 800-1000 МЕ/сут;

• < 20 нг/мл (< 50 нмоль/л) или постоянном уровне в пределах от ≥ 20 нг/мл (≥50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) несмотря на соблюдение рекомендаций по приему витамина D3, дозу увеличивают до максимальной – 2000 МЕ/сут. Если и на этой дозе не удается достигнуть уровня 25(ОН)D ≥ 30 нг/мл (75 нмоль/л), рекомендована консультация специалиста, имеющего опыт терапии витамином D.

Необходимо добавлять только витамин D, а не увеличивать дозу мультивитаминов!

У детей в возрасте от года до 10 лет начальная доза витамина D3 составляет 800-1000 МЕ/сут. При уровне 25(ОН)D сыворотки крови:

• от ≥ 20 нг/мл (≥ 50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) несмотря на соблюдение рекомендаций по приему витамина D3, дозу повышают до 1600-3000 МЕ/сут;

• < 20 нг/мл (< 50 нмоль/л) или при постоянном уровне в диапазоне от ≥ 20 нг/мл (≥ 50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) несмотря на соблюдение рекомендаций по приему витамина D3, дозу увеличивают до максимальной – 4000 МЕ/сут. Если и на этой дозе не удается достигнуть уровня 25(ОН)D ≥ 30 нг/мл (75 нмоль/л), рекомендована консультация специалиста, имеющего опыт терапии витамином D.

У детей в возрасте от 10 лет и взрослых начальная доза витамина D3 составляет 800-2000 МЕ/сут. При уровне 25(ОН)D сыворотки крови:

• от ≥ 20 нг/мл (≥ 50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) несмотря на соблюдение рекомендаций по приему витамина D3, дозу повышают до 1600-6000 МЕ/сут;

• < 20 нг/мл (< 50 нмоль/л) или при постоянном уровне в пределах от ≥ 20 нг/мл (≥ 50 нмоль/л) до < 30 нг/мл (< 75 нмоль/л) несмотря на соблюдение рекомендаций по приему витамина D3, дозу увеличивают до максимальной – 10 000 МЕ/суд. Если и на этой дозе не удается достигнуть уровня 25(ОН)D ≥ 30 нг/мл (75 нмоль/л), рекомендована консультация специалиста, имеющего опыт терапии витамином D.

Таблица 5. Начальные дозы витамина D3 (МЕ/сут) и рекомендации по лечению дефицита витамина D у детей и взрослых с МВ (адаптировано из [22])

* При отсутствии эффекта необходимы консультации со специалистом с опытом работы с витамином D или эндокринологом.

Существует несколько исследований по эффективности кальция и витамина D у детей с МВ, но они кратковременны [22]. Нет доказательств как за, так и против приема витамина D. Будущие исследования должны включать изучение влияния витамина D на МПК, смертность у людей с МВ, легочные обострения и внелегочные осложнения. Ответы на эти вопросы будут даны только п0 завершении тщательно подобранных и хорошо спланированных исследований, посвященных применению витамина D при МВ.

6.1.6. Лечение остеопороза

Задачами лечения остеопороза являются: предотвращение переломов костей, повышение качества жизни, замедление или прекращение потери костной массы, у детей – обеспечение нормального роста. Лечение основного заболевания при вторичном остеопорозе, к которому относится остеопороз при МВ, является обязательным.

К немедикаментозным методам относятся общие рекомендации: образовательные программы, ходьба и выполнение физических упражнений, ношение жестких и полужестких корсетов для снижения выраженности болевого синдрома при переломах позвонков, аппаратная физиотерапия [18].

Фармакологическое лечение

На сегодняшний день исследования фармакологических вмешательств у детей, подростков и взрослых c МВ в значительной степени ограничиваются немногочисленными рандомизированными контролируемыми исследованиями с большой клинической гетерогенностью, описанием серий случаев, наблюдательными или случай-контроль исследованиями с малой выборкой [2, 17, 26, 27].

Европейские рекомендации 2011 г. [17] подробно освещают как профилактику, так и лечение больных МВ с низкой костной плотностью и остеопорозом. Однако, по справедливому замечанию авторов этого документа, доказательная база большинства рекомендаций имеет уровень доказательности D (отдельные случаи / серии случаев или мнение экспертов) в связи с низким качеством и количеством опубликованных исследований у больных МВ, а основные положения основаны на опыте лечения пациентов с первичным остеопорозом, прежде всего с постменопаузальным, и вторичным остеопорозом (включая у детей) на фоне других заболеваний.

Согласно Европейским рекомендациям [17], лечение бисфосфонатами рекомендовано взрослым больным МВ, которым проводится или планируется терапия системными пероральными ГКС в течение ≥ 3 месяцев при МПК по Z-/T-критерию ≤ -1,5 SD или менее, а также с низкоэнергетическими переломами на фоне приема системных ГКС. С учетом проведенных исследований у детей с другими заболеваниями предложено рассмотреть вопрос о лечении бисфосфонатами (в сотрудничестве с детским экспертом по остеопорозу) детей с МВ, постоянно принимающих системные ГКС в течение ≥ 3 месяцев, и с анамнезом низкоэнергетических переломов и/или МПК по Z-критерию ≤ -2 SD [17].

Уже после публикации этих рекомендаций для больных МВ рабочая группа Международного фонда остеопороза (International Osteoporosis Foundation) и Европейского общества кальцифицированной ткани (European Calcified Tissue Society) сформулировала ключевые положения клинических рекомендаций по ведению больных 18 лет и старше с глюкокортикоидным остеопорозом [28], которые легли в основу многих национальных клинических рекомендаций, в том числе российских [29]. Согласно этим ключевым положениям, ориентироваться на МПК по Т-критерию ≤ -1,5 SD (Z-критерий не используется) для назначения лечения можно лишь у мужчин старше 50 лет и у женщин после наступления менопаузы, которым планируется или проводится длительная (≥ 3 мес) терапия ГКС. В этой возрастной категории лечение также назначается при наличии низкоэнергетических переломов в анамнезе и высоком риске переломов по компьютерному алгоритму FRAX®. Что касается молодых взрослых пациентов (мужчины до 50 лет и женщины детородного возраста), которым проводится или планируется постоянная терапия пероральными ГКС в течение ≥ 3 мес, лечение рекомендовано при наличии низкоэнергетических переломов в анамнезе. При отсутствии переломов предлагается решать вопрос о лечении индивидуально, принимая во внимание не только показатели МПК (четко пороговый уровень не определен), но и другие факторы риска переломов. Это связано прежде всего с тем, что молодые пациенты имеют меньший риск остеопоротических переломов по сравнению с людьми более старшего возраста и доказательства эффективности фармакологического лечения для этой возрастной группы ограничены, особенно по снижению риска переломов.

Помимо больных, начавших или продолжающих длительный прием системных ГКС, в Европейских рекомендациях по МВ [17] предложено назначать лечение бисфосфонатами взрослым больным с МВ, если у них:

а) есть низкоэнергетические переломы в анамнезе; и/или

б) МПК поясничного отдела позвоночника, или общего показателя проксимального отдела бедра, или шейки бедра по Z-/Т-критерию составляет ≤ -2 SD и наблюдается ее снижение (> 4% в год) при повторных измерениях методом DXA несмотря на оптимальное клиническое ведение пациентов; и/или

в) МПК по Z-/Т-критерию ≤-1,5 SD и ожидается или уже проведена трансплантации одного органа.

В Европейских рекомендациях по лечению остеопороза у больных МВ [17] отдельно выделен пункт о коррекции эндокринных нарушений. При предполагаемом дефиците половых гормонов предложено оценить общий и свободный тестостерон у мужчин, эстрадиол и связывающий половые гормоны глобулин у женщин. Терапия половыми стероидными гормонами рекомендована у больных МВ с лабораторно подтвержденным дефицитом стероидных половых гормонов. Лечение гормоном роста предлагается рассмотреть (в сотрудничестве с эндокринологом) у детей с тяжелой задержкой роста; но перед назначением такой терапии должны быть исключены недоедание, мальабсорбция, связанный с МВ сахарный диабет и другие причины плохого роста [17]. В отношении этих рекомендаций следует сразу отметить, что назначение стероидных половых гормонов требует консультации опытных врачей различных специальностей (не только эндокринолога, но и гинеколога-эндокринолога, андролога и других специалистов) и пристального наблюдения, что связано с развитием большого числа нежелательных побочных явлений. В настоящее время нет достаточного количества клинических исследований по эффективности половых гормонов при остеопорозе у мужчин, рекомендации по использованию тестостерона не имеют высокой степени доказательности [18, 30]. Учитывая увеличение продолжительности жизни пациентов, нельзя не упомянуть об общих рекомендациях по ведению пациентов с остеопорозом, которые имеют высокий уровень доказательности. Для лечения женщин в постменопаузе препаратами первой линии являются бисфосфонаты (алендроновая, ризедроновая, ибандроновая, золедроновая кислоты), деносумаб и терипаратид. Терипаратид рекомендован в качестве терапии первой линии у пациенток: с тяжелым остеопорозом (один и более переломов тел позвонков или перелом проксимального отдела бедра, многочисленные повторные переломы костей скелета), при неэффективности предшествующей антиостеопоротической терапии (новые переломы, возникшие на фоне лечения, и/или продолжающееся снижение МПК), с непереносимостью других препаратов для лечения остеопороза или при наличии противопоказаний для их назначения [20]. При остеопорозе у мужчин назначают бисфосфонаты (алендроновую, ризедроновую, золедроновую кислоты), терипаратид (показания те же, что и при постменопаузальном остеопорозе), деносумаб (в РФ зарегистрирован только для лечения сенильного остеопороза и лекарственного остеопороза, вызванного гормон-депривационной терапией) [20]. Пациентам с глюкокортикоидным остеопорозом 18 лет и старше рекомендованы бисфосфонаты (алендроновая, золедроновая кислоты), активные метаболиты витамина D, а для лечения тяжелого остеопороза – терипаратид [28, 29].

При лечении бисфосфонатами, деносумабом и терипаратидом пациентам рекомендуют принимать кальций и витамин D3. Терапия активными метаболитами витамина D не должна сочетаться с приемом нативного витамина D (D3).

В настоящее время лечение остеопороза в детском возрасте находится в стадии разработки и определяется характером основного заболевания, возрастом ребенка, наличием переломов, состоянием органов детоксикации, желудочно-кишечного тракта. Отсутствие исследований, ориентированных на профилактику развития первого перелома, обусловливает довольно консервативный подход, когда лекарственная терапия назначается пациентам с явной хрупкостью костей. Наиболее частым показанием к назначению лечения при МВ являются низкоэнергетические переломы тел позвонков, повторные переломы длинных трубчатых костей [17]. Лечение может быть назначено при низкой МПК у лиц с МВ, ожидающих трансплантацию органа и после трансплантации [17]. У других больных решение о назначении лечения принимается индивидуально, с учетом факторов риска остеопороза.

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты (БФ) являются сильными ингибиторами остеокластической костной резорбции. Они снижают ремоделирование кости (т.е. воздействуют на резорбцию и формирование костной ткани). В России бисфосфонаты представлены алендроновой, золедроновой, ибандроновой и ризедроновой кислотами. Памидроновая, этидроновая и клодроновая кислоты не зарегистрированы для лечения первичного и вторичного остеопороза в РФ [18]. Ни в одной из инструкций по применению различных БФ нет показания к использованию у больных МВ. Тем не менее эта группа антиостеопоротических средств считается основной для лечения остеопороза у больных МВ. Учитываются доказательства высокого уровня (Кокрановский систематический анализ [26]) эффекта пероральных и парентеральных бисфосфонатов на МПК поясничного отдела и проксимального отдела бедренной кости через 12 и 24 мес наблюдения в рандомизированных клинических исследованиях у больных МВ. Малое число наблюдения не позволило выявить снижение риска переломов при длительности лечения 2 года.

БФ не следует назначать пациентам с дефицитом витамина D или больным с нарушенной функцией почек (у взрослых больных используется расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта). БФ имеют длительный период полувыведения из кости и способны проникать в плаценту. Женщину детородного возраста следует предупредить о возможном нежелательном эффекте на плод и информировать о необходимости длительного приема контрацептивных препаратов [18]. При назначении БФ, обладающих гипокальциемическим эффектом, следует оптимизировать прием кальция.

Пероральные формы (алендроновая, ризедроновая, ибандроновая кислоты) имеют определенный алгоритм приема (утром, строго натощак за 30-60 минут до еды, запивая стаканом воды, в положении сидя или стоя; после приема препарата нельзя ложиться в течение 30-60 мин). Перед назначением следует оценить состояние верхних отделов ЖКТ у пациента. Среди противопоказаний к приему пероральных БФ – мальабсорбция кальция, стриктуры или ахалазия пищевода и другие состояния, приводящие к затруднению продвижения пищи по пищеводу. С осторожностью назначают при заболеваниях ЖКТ в фазе обострения (дисфагия, эзофагит, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки), циррозе печени с портальной гипертензией.

Алендроновая кислота 70 мг 1 раз в неделю. Зарегистрирована в РФ для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, лечения глюкокортикоидного остеопороза, остеопороза у мужчин.

Ризедроновая кислота 35 мг 1 раз в неделю. Зарегистрирована в РФ для лечения постменопаузального остеопороза, остеопороза у мужчин при высоком риске переломов. Рекомендована Consensus Statement: Guide to Bone Healthand Diseasein Cystic Fibrosis, 2005 [2].

Ибандроновая кислота 150 мг 1 раз в месяц. Зарегистрирована в РФ для лечения постменопаузального остеопороза.

К парентеральным формам БФ относятся золедроновая кислота и ибандроновая кислота. Применяемая в зарубежной практике [14] (в том числе для лечения остеопороза у детей) памидроновая кислота не зарегистрирована в РФ для лечения остеопороза.

Ибандроновая кислота 3 мг вводится внутривенно болюсно (в течение 15-30 с) 1 раз в 3 месяца. Зарегистрирована в РФ для лечения постменопаузального остеопороза.

Золедроновая кислота 5 мг применяется 1 раз в год, вводят внутривенно капельно в течение не менее чем 15 мин. Наиболее активный азотсодержащий БФ. Зарегистрирована в РФ для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, глюкокортикоидного остеопороза, лечения остеопороза у мужчин. В зарубежной практике у детей золедроновая кислота применяется в дозе 0,05 мг/кг каждые 6 мес. В возрасте ≥ 2 лет – 0,025 мг/кг каждые 3 мес [14].

Особенности назначения бисфосфонатов в детской практике

Использование БФ у детей с МВ спорно из-за потенциальных долгосрочных проблем безопасности, включая подавление костного ремоделирования [31, 32]. Однако БФ в настоящее время регулярно назначаются детям с несовершенным остеогенезом, церебральным параличом, при сахарном диабете, приеме глюкокортикоидной терапии и других заболеваниях и состояниях, сопровождающихся остеопорозом [17, 31, 32]. Все это дает основание для применения при МВ при определении соотношения польза-безопасность [17].

Назначаются БФ в детской практике решением консилиума врачей и/или при разрешении Этического комитета и подписании информированного добровольного согласия родителями ребенка.

Алендронат, ризендроновая кислота, ибандроновая кислота и золедроновая кислота не разрешены для использования в детской практике, и информация об эффективности и безопасности применении данной группы препаратов находится в стадии накопления. Однако в ситуации, когда польза превышает побочные действия, препараты данной группы могут быть использованы у детей.