Предки завещали опасаться. Как травматическое наследие влияет на нашу жизнь и что можно изменить

Давайте подытожим. Путь клетки напоминает путь воды в горах:

• начинается с «суперклетки» – чистого источника с неограниченным потенциалом «стать чем угодно»;

• течение определено эпигенетическим ландшафтом – сочетанием неизменных горных хребтов (ДНК) и динамичных долин (эпигенетических меток), созданных предками и средой;

• на каждой развилке клетку ведут два фактора: рельеф (унаследованные эпигенетические «стикеры» и «скрепки», задающие предрасположенность) и текущая погода (питание, стресс, гормоны, даже мысли);

• достигая «устья», клетка определяется со своей специализацией.

Так эпигенетика превращает генетическую карту в живой ландшафт: не только то, что записано в ДНК, но и меняющиеся погода и рельеф помогают или мешают раскрыться нашему внутреннему потенциалу.

Экспрессия генов: на стройплощадке вашего тела

Хромосомные структуры… Они и кодекс законов, и исполнительная сила, или (используя другую аналогию) они и архитектурный проект, и строительная бригада в одно и то же время.

Эрвин Шрёдингер

Попробую объяснить, что такое экспрессия генов, на «строительном» примере. Представьте, что ваша ДНК – это огромный архив инструкций по сборке всего организма. Здесь хранятся все возможные чертежи: от фундамента (костей) до проводки (нервов) и отделки (кожи). Но сами по себе эти книги и чертежи бесполезны, ведь их нужно уметь читать и воплощать в жизнь. Вот что такое экспрессия генов – процесс, когда «буквы и схемы» ДНК превращаются в реальные «строительные материалы» нашего организма – белки и другие важные молекулы (см. рис. на стр. 56).

Проще говоря:

1. Гены – это чертежи, мини-проекты по отдельным видам работ (чертёж лестницы, схема электропроводки квартиры, план кладки стены).

2. Экспрессия – активный процесс строительства по чертежам. Услышали слово «экспрессия» – сразу представляйте шум стройки, работающие краны, бетономешалки, рабочих с кирпичами. Это все этапы: от получения допуска к чертежу в архиве (эпигенетика!) через снятие копии (транскрипция в РНК), доставку копии на стройплощадку (транспорт РНК), интерпретацию копии прорабом (рибосомой) к непосредственному производству деталей для строительства (трансляция в белок).

3. Белки – строительный материал, этакие «кирпичики» нашего тела.

Давайте рассмотрим несколько примеров экспрессии в контексте «стройки».

Например, пубертат. В нашем «архиве» (ДНК) годами пылится проект «Взрослое тело». Когда ребёнок достигает подросткового возраста, в его организме срабатывает «таймер», и главный прораб (эпигенетический регулятор) командует: «Чертёж № 81 (гены половых гормонов) – в производство! Срочно!» Гены, которые молчали с рождения, просыпаются и начинают активно работать – запускается экспрессия, начинается массовая выработка гормонов (новых «стройматериалов»), идёт активная перестройка «здания» (тела).

Или, допустим, вы поцарапали палец. В «архив» тут же поступает сигнал: «Авария на участке Кожа пальца!» Главный прораб находит чертежи «Экстренный ремонт кожи» (гены факторов роста, выработки коллагена) и в срочном порядке запускает их экспрессию. На «аварийном участке» резко увеличивается «производство» нужных белков-кирпичей и белков-рабочих. Когда ремонт закончен, экспрессия этих генов снижается и «строительный участок» закрывается.

Подняли слишком тяжёлый вес на тренировке и получили микроразрывы в мышцах? Для строительной бригады это сигнал: «Требуется усиление конструкции!» Прораб запускает экспрессию генов мышечных белков (актина, миозина). Идёт активное «производство» новых мышечных волокон, и «здание» (мышца) становится крепче. Если нет новой нагрузки, экспрессия падает, «производство» сворачивается.

И еще один яркий пример – процесс переваривания пищи. Съели кусочек сочного шашлыка, и в клетки желудка и кишечника поступает сигнал: «Груз прибыл!» Главный прораб (важно: главный в этих клетках!) запускает экспрессию генов пищеварительных ферментов. Начинается «производство» белков-машин, которые будут «разбирать» пищу на кирпичики (аминокислоты).

Как экспрессия генов связана с метилированием и эпигенетическим ландшафтом?

Если на титульном листе чертежа стоит красная печать «метилирование» – это знак для главного прораба, что данный чертёж использовать нельзя, проект «законсервирован». Так, к примеру, происходит старение. Гены, критичные для деления молодых клеток, в большинстве взрослых клеток навсегда помечены красной печатью «метилирование». Их чертежи в архиве убраны на дальнюю полку, строительство по ним не ведётся.

Эпигенетический ландшафт – это и система допусков, и регламент работы архива, и ландшафт стройплощадки. Где и какие чертежи лежат, какие с красными пометками, а какие нет, есть ли разрешительная документация на строительство (транскрипция), можно ли технику к участку подвезти – доступен ли участок?

Повиноваться генам нельзя управлять: где поставить запятую?

Итак, что на самом деле управляет нашей жизнью? Гены, неизменная ДНК-последовательность, переданная родителями – это фундамент. Но истинная власть принадлежит эпигенетике – тому самому дирижёру, который решает, какие гены зазвучат в симфонии нашего организма и насколько громко. Метилирование – это его тончайший инструмент – клейкие стикеры, временно заглушающие ненужные рецепты. Эпигенетический ландшафт – сцена, на которой разворачивается драма развития клетки, где гены задают рельеф, а среда диктует погоду. Экспрессия генов – сам процесс исполнения, шум стройки, где чертежи превращаются в реальность.

Значит ли это, что болезнь бабушки или диабет отца – и ваш приговор тоже? Конечно нет. Это лишь часть фундамента. Ваша сила – в способности влиять на дирижёра.

Питание, сон, умение справляться со стрессом, физическая активность, даже ваши мысли – всё это сигналы, которые меняют эпигенетические настройки. Они могут снять вредоносные «стикеры» с нужных генов или приглушить гены опасные, перенаправить «реку» вашего клеточного развития в более здоровое русло, дать команду «прорабу» на стройплощадке вашего тела использовать только лучшие чертежи.

Эпигенетика разрушает фатализм «плохих генов», даря нам невероятную власть – власть над включением и выключением нашего наследственного потенциала. Получается, что гены совсем не приговор, а стартовая точка. Мы не просто наследники ДНК – мы её активные соавторы, способные переписать эпигенетическую партитуру своей жизни. Пора взглянуть дирижёру в лицо.

Глава 2. Как работает эпигенетика

Гены заряжают пистолет. Образ жизни нажимает на курок.

Майкл Грегер

Почему эксперименты проводятся на мышах?

Мне кажется, наиболее наглядными механизмы эпигенетики становятся, когда разбираешь исследования, поэтому предлагаю пройтись по самым важным. Но сначала поговорим о том, почему многие из этих исследований проводят не на человеке.

Современные медицина и биология во многом обязаны открытиям, сделанным на мышиных моделях, – от разработки вакцин до понимания наследственных болезней. Именно поэтому в 2013 году в Академгородке Новосибирска (перед Институтом цитологии и генетики Сибирского отделения РАН) открыли памятник лабораторной мыши: бронзовая мышь в очках и в белом халате вяжет спираль ДНК. Эта скульптура – символ благодарности всем лабораторным подопытным за их «участие» в открытии фундаментальных законов биологии и медицины.

Почему же эксперименты проводятся на мышах? Этим вопросом меня озадачил сын. Я думала, что причина кроется только в генетическом совпадении, но всё оказалось не так просто. Давайте разберёмся, почему именно мыши используются в научных исследованиях:

• Генетическая схожесть с человеком: около 95–98 % генов мыши совпадают с человеческими. Это позволяет моделировать многие человеческие болезни на мышах и изучать их развитие, а также искать эффективные методы лечения.

• Похожие органы и болезни: у мышей и людей схожие органы и типы заболеваний, такие как рак, диабет, сердечно-сосудистые патологии и многие другие.

• Быстрый цикл жизни: мыши живут всего два – три года и быстро размножаются, что даёт возможность наблюдать целые поколения за короткий срок, а значит ускоряет получение научных данных.

• Удобство содержания: небольшой размер, неприхотливость, лёгкость в уходе делают мышей удобными для лабораторной работы.

• Гибкость генетических экспериментов: мышей можно легко создавать с нужными генетическими изменениями (например, «выключать» определённые гены, потому что геном мыши отлично изучен), чтобы понять их роль в болезни или нормальном развитии. Это помогает изучать причины заболеваний на молекулярном уровне.

Таким образом, мыши не просто удобная лабораторная модель, а мост между фундаментальной эпигенетикой и человеческой биологией. Их генетическое и физиологическое сходство с нами, короткий жизненный цикл и возможность контролируемых генетических манипуляций делают мышей идеальными «расшифровщиками» тех молекулярных механизмов, которые мы наблюдаем у других живых организмов.

Все приведенные далее примеры – от пищевого программирования у пчёл до наследования страха у мышей – подчиняются универсальным эпигенетическим законам. Изучая, как среда «включает» и «выключает» гены у мышей через метилирование ДНК и модификации РНК, мы получаем ключ к пониманию того, как жизненный опыт наших предков, их травмы и адаптации вписываются в нашу биологию, влияя на здоровье, поведение и даже фобии. Мыши помогают нам перевести лабораторные наблюдения на язык человеческой жизни, делая невидимое наследие видимым и, что самое важное, управляемым.

Пчёлы: как диета определяет судьбу

Начнём с исследований пчёл, у которых существует жёсткая кастовая система, определяющая судьбу особи. Существует репродуктивная матка (долгоживущая, крупная), бесплодные рабочие пчёлы (самки с редуцированными яичниками) и трутни (самцы, развивающиеся из неоплодотворённых яиц для спаривания). Парадокс этого кастового деления в том, что генетически идентичные личинки самок (матка и рабочие) развиваются по радикально разным путям исключительно под влиянием диеты.

Личинка, непрерывно получающая маточное молочко рабочих пчёл, развивается в матку. Этот механизм был раскрыт в работе Кучарского[4]: ключевой компонент молочка, белок роялактин, подавляет активность особого фермента – главного «установщика» метильных меток на ДНК. Это приводит к массовому снятию «блокировок» с генов (гипометилированию), ответственных за развитие яичников, рост тела и долголетие.

У личинок-работниц, питающихся пергой и мёдом, эти гены гиперметилированы (выключены), и путь предопределён: стерильность, малый размер, короткая жизнь.

Интересно, что личинка, которой суждено стать маткой, должна получать исключительно маточное молочко в течение всего периода личиночного развития (около пяти-шести дней). Если её перевести на рацион рабочих пчёл (перга и мёд) даже на поздней стадии, разовьётся промежуточный (часто нежизнеспособный) фенотип. Если же личинку, предназначенную стать рабочей пчелой, пересадить в маточник и начать кормить маточным молочком в первые 48–72 часа её жизни – она разовьётся в полноценную матку.

Так из одной ДНК создаются два совершенно разных фенотипа[5] (см. рис. на стр. 58).

Теперь на баночку маточного молочка в аптеке смотрю с уважением. Это вам не просто БАД, а «эпигенетический допинг» пчелиного королевства! Хотя, если подумать, не так уж мы и отличаемся от пчёл: наш «роялактин» – это стресс, диета и… ну, скажем, социальный статус.

И это не все прекрасные открытия в области эпигенетики, которые принесли нам пчёлы. Одно из самых интересных – исследование о трансгенерационной передаче уязвимости[6].

Матка – «сердце» улья, производящее всё потомство. Её стресс (вызванный пестицидами, клещами, голодом) имеет далеко идущие последствия. Например, стресс изменяет эпигенетические настройки в яйцеклетках – «молекулярные переключатели», управляющие генами. В результате её потомство рождается с проблемами:

• иммунитет не справляется с инфекциями (гены защиты работают слабее);

• пчёлы хуже запоминают дорогу к цветам;

• чаще гибнут в молодом возрасте.

В итоге это делает всю пчелиную семью беззащитной перед угрозами.

В отличие от самок, развивающихся из оплодотворённых яиц, трутни – гаплоидные[7] самцы, рождающиеся из неоплодотворённых яиц, и их развитие не зависит от того, чем они питаются. Однако «качество» трутней (размер, жизнеспособность) может косвенно зависеть от стресса матки, влияющего на состояние улья и ресурсы.

Поэтому улей не просто суперсистема. Это природная лаборатория, где среда (пища, токсины) через эпигенетику пишет биографию особи и её потомства, минуя изменения в коде ДНК.

Исследования эпигенетики пчёл (в основном метилирования ДНК) помогли человеку понять, как одинаковые гены под влиянием среды (питание, стресс) могут приводить к радикально разным судьбам и функциям особей (например, рабочая пчела и матка). Это позволило сделать ключевые выводы:

• эпигенетические механизмы (особенно метилирование ДНК) – фундаментальный способ регуляции генов у самых разных организмов, включая человека;

• среда формирует биологию: факторы среды (например, состав маточного молочка) через эпигенетику определяют развитие, физиологию и даже поведение;

• эпигенетика управляет дифференцировкой клеток и развитием сложных признаков из одного генома – понимание этих механизмов важно для регенеративной медицины человека;

• загрязнители (пестициды, токсины) через эпигенетические нарушения вредят здоровью, предупреждая о рисках и для человека.

Безусловно, пчёлы – наглядная модель для изучения эпигенетических основ сложного социального поведения, обучаемости и долговременной памяти, доказавшая, что эпигенетика – ключевой мост между средой, генами и сложными биологическими процессами (развитие, поведение, здоровье), что применимо и к человеку.

Дрозофилы: тепловой шок и РНК-память

Когда учёные подвергли самцов дрозофил тепловому шоку (37°C), а затем скрестили их с самками из идеальных условий, случилось неожиданное[8]. Потомство этих самцов, никогда не сталкивавшееся с жарой, выживало при экстремальных температурах лучше контрольной группы. Более того, их дети и внуки унаследовали эту устойчивость, словно получив биологическую инструкцию «по термозащите». Эффект сохранялся пять – семь поколений, постепенно затухая, как эхо.

Ключ к разгадке нашли в сперматозоидах. Тепловой шок изменил состав малых РНК, которые обычно защищают геном от «генетического мусора». У стрессированных самцов РНК перенастроились: начали подавлять гены, делающие клетки уязвимыми к жаре. Передаваясь потомству через сперму, модифицированные РНК блокировали те же гены у личинок. Результат – включение программы клеточной защиты без изменения ДНК. Потомки действовали по инструкции, которую заботливо оставил им отец.

Папа-дрозофил, попав в сауну, не просто вспотел, а срочно обновил «прошивку» своих РНК! И его дети и внуки, как настоящие спартанцы, готовы к жаре. Вот бы у человека так передавалось умение плавать или знание иностранных языков. Но так не работает, потому что эпигенетически наследуется только то, что заточено на процесс выживания.

Почему же это прорыв? Потому что эксперимент доказал: РНК в сперме – не пассивный балласт, а активный носитель адаптационной памяти; приобретённая устойчивость к стрессу может передаваться через поколения эпигенетически, минуя мутации. Такой механизм работает как «временная прошивка биосистемы» (исчезает без повторного стресса).

Для человека это означает, что опыт наших предков может влиять на наши стрессовые реакции не только через семейные истории, но и через молекулярные следы в половых клетках.

Импринтинг и мыши-агути

Эпигенетика раскрыла удивительную битву внутри нас! Речь о геномном импринтинге. Суть явления в том, что активность гена зависит от того, кто из родителей его передал – мать или отец. Почему так? Эволюция наградила родителей разными «интересами».

«Стратегия» материнских генов (часто метилированные/выключенные в определённых локусах[9]) – замедлить рост плода и новорождённого. Почему? Беременность, роды и вскармливание требуют от матери огромных энергетических затрат. Выживание матери критично для выживания всех её детей (настоящих и будущих). Поэтому материнские гены склонны «тормозить» слишком крупный плод, чтобы не истощить мать. Цель – «родить ребёнка поменьше, но обеспечить его лучше».

«Стратегия» отцовских генов (часто активные в тех же локусах) – стимулировать рост плода и ребёнка. Отцу «выгодно», чтобы его потомство было крупнее, сильнее и требовательнее, чтобы конкурировало за ресурсы матери (в том числе с возможными детьми от других отцов). Их цель: «пусть мои дети будут больше и сильнее, чтобы выжить любой ценой».

Однако эпигенетика не ограничивается только импринтингом. Одно из самых ярких исследований, демонстрирующих, как среда (в частности, питание) может напрямую влиять на активность генов, провели в 2003 году с мышами-агути[10]. Исследуемые мыши имели ген ожирения и жёлтого окраса. Но когда беременным самкам давали витамины, влияющие на метилирование ДНК, их потомство рождалось стройным и коричневым. Ген остался тем же – изменилась его активность (см. рис. на стр. 58).

Это эпигенетическое «перетягивание каната» – мощный механизм регуляции развития. Нарушение импринтинга (когда «материнские» гены становятся слишком активными или «отцовские» слишком пассивными) связывают с серьёзными заболеваниями, такими как синдромы Ангельмана и Прадера-Вилли[11]. Это яркий пример того, как эпигенетика регулирует сложные биологические программы, унаследованные от предков, влияя на наше здоровье и развитие.

Мыши и запах страха

Этот эксперимент, по моему мнению, стал поворотной точкой в исследовании эпигенетических механизмов и он удивляет даже заядлых скептиков. Результаты исследования опубликовали в журнале Nature Neuroscience в декабре 2013 года. Керри Ресслер и Брайан Диас из Университета Эмори (США) исследовали страх[12].

В целях эксперимента самцов мышей сажали в клетку, по которой пускали разряд электрического тока, в то же самое время клетку заполняли запахом ацетофенона (похожего на запах черёмухи). Аромат черёмухи стал ассоциироваться у мышей с ударами электротока и вызывать стресс и сильную тревогу.

После закрепления условного рефлекса этих самцов скрестили с самками, не знакомыми с запахом. Результат вызвал недоумение: детёныши мышей демонстрировали повышенную пугливость при первом же контакте с ацетофеноном, хотя никогда не испытывали электрошока. Едва учуяв запах ацетофенона, они начинали нервничать, в отличие от тех, чьи предки не подвергались пыткам. Эффект сохранялся даже у внуков.

Конец ознакомительного фрагмента.

Текст предоставлен ООО «Литрес».

Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию на Литрес.

Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.

Примечания

1

Сертификационные программы: Гарвардский университет (Cognitive Science), Университет Дьюка (Medical Neuroscience), СПбГУ (Нейролингвистика), Ассоциация когнитивно-поведенческой терапии (нейропсихология и терапевтические практики). Обучение экзистенциальному анализу у Альфрида Лэнгле, курс «Эпигенетика» БФУ им. И. Канта и др.

2

Dominissini, D. et al. (2012). Topology of the human and mouse m6A RNA methylomes. «Nature» 485, 201–206.

3

Meyer, K.D. et al. (2012). Comprehensive analysis of mRNA methylation reveals enrichment in 3’ UTRs and near stop codons. «Cell» 149, 1635–1646.

4

Kucharski et al., 2008 (пчёлы и метилирование) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19133075/

5

Фенотип – совокупность внешних и внутренних признаков организма, приобретённых под влиянием генотипа (набора генов) и окружающей среды. У человека, например: цвет и разрез глаз, форма носа, рост и другое.

6

Mao et al., 2015 (стресс королевы) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601244/

7

Гаплоидными называют самцов, которые развиваются из неоплодотворённых яйцеклеток, у них одинарный (гаплоидный) набор хромосом.

8

Rieder et al., 2016 (дрозофилы и РНК) https://bmcbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12915-014–0111-3

9

Локусы – это конкретные «адреса» генов на хромосоме, как почтовый индекс для участка ДНК. В контексте материнских генов: это определённые участки ДНК, где материнская копия часто метилирована (то есть «выключена»), чтобы ограничить рост плода и защитить ресурсы матери.

10

Рэнди Джиртл и Роберт Уотерленд, 2003 (импринтинг, мыши-агути) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12861015/

11

Синдром Ангельмана вызван отсутствием отцовской копии гена на 15-й хромосоме (или дефектом материнского импринтинга), проявляется тяжёлой задержкой развития, судорогами, хаотичными движениями и частым беспричинным смехом.

Синдром Прадера-Вилли возникает из-за отсутствия отцовской копии генов в районе 15q11–13 (или материнской унипарентальной дисомии), характеризуется мышечной гипотонией в младенчестве, патологическим аппетитом с развитием ожирения, низким ростом и когнитивными нарушениями.

Оба синдрома – классические примеры нарушения геномного импринтинга, когда экспрессия генов зависит от родительского происхождения.

12

Dias & Ressler, 2013 (мыши и запах страха) https://www.nature.com/articles/nn.3594