Коморбидность у пациентов с эпилепсией

Таким образом, проблема коморбидности представляет собой огромный айсберг с видимой верхушкой и невидимой подводной частью. Наша монография имеет своей целью начать делать первые шаги в деле визуализации этой подводной части айсберга.

Особенности ведения пациентов с эпилепсией и коморбидной патологией

В юриспруденции существует понятие «презумпция невиновности». Лицо считается невиновным, пока его вина в совершённом преступлении не будет доказана в порядке, предусмотренном законом, и установлена вступившим в законную силу приговором суда.

Неврологу, при работе с коморбидной патологией, изначально необходимо исходить из «презумпции виновности» коморбидной патологии и назначенных при ней лекарств. Его работа становится сходна с деятельностью лётчика-испытателя, который должен найти как можно больше конструктивных недостатков в авиационной технике и предложить меры по их устранению.

Вначале невролог решает те проблемы, за которые он отвечает, в данном случае лечение эпилепсии. Необходимо выяснить как коморбидная патология и назначенные коллегами лекарства влияют на течение эпилепсии и назначенные для её лечения антиприступные медикаменты (АПМ).

Ухудшать течение эпилепсии может и само коморбидное заболевание. Например, нейроинфекции (и другие инфекции), психические заболевания (например, лечение эпилепсии у пациентов с активной фазой депрессивного расстройства практически неэффективно), грубые метаболические расстройства (например, гипо/гипергликемия при сахарном диабете) и ряд других.

Препараты, используемые для лечения коморбидного заболевания, также могут снижать порог приступов/провоцировать приступы сами по себе, без взаимодействия с другими препаратами и/или АПМ (можно привести пример изониазида для лечения туберкулёза или теофиллина для лечения бронхиальной астмы).

Прежде всего необходимо определить какие из назначенных для коморбидной патологии лекарств противопоказаны (не рекомендованы) при эпилепсии. Этот вопрос крайне сложен, т.к. в инструкциях к огромному количеству препаратов указано что он «противопоказан при эпилепсии/судорогах» или как минимум должен «назначаться с осторожностью».

Для ответа на этот вопрос нужно выяснить, во-первых – чем на самом деле болеет пациент (в огромном проценте случаев диагноз коморбидной патологии неправильный и пациента лечат не от того, чем он болеет); во-вторых – действительно ли препарат необходим для лечения коморбидной патологии или он оказывает в большей степени психотерапевтическое воздействие (тут можно привести практически неограниченное количество примеров препаратов с недоказанной эффективностью и/или откровенно устаревших, бессмысленных или прямо вредящих пациенту); в-третьих, действительно ли сочетание двух этих конкретных препаратов (препарат от коморбидной патологии +АПМ) является строго противопоказанным и может вызывать приступы или другие тяжёлые побочные эффекты (в реальности таких строго противопоказанных комбинаций крайне мало, не надо путать единичные сообщения о тех или иных побочных эффектах и закономерность).

Затем выделяются те медикаменты, которые влияют на фармакокинетику АПМ. Необходимо определить, как они действуют на пути введения АПМ, всасывание АПМ в пищеварительном тракте, распределение АПМ, в организме, метаболизм АПМ, выведение АПМ из организма.

Затем проводится аналогичная работа в отношении влияния эпилепсии и назначенных при ней АПМ на коморбидную патологию и назначенные при ней медикаменты.

В идеальном варианте после анализа вышеуказанных факторов неврологом и врачом другой специальности, ответственным за лечение коморбидной патологии, вырабатывается совместная тактика ведения пациента.

Важным аспектом, интересующим неврологов, так и коллег других специальностей, является метаболизм лекарственных препаратов.

Метаболизм (биотрансформация) лекарств – комплекс физико-биохимических изменений, которым подвергаются лекарственные средства в печени для снижения растворимости в жирах и изменения биологической активности.

Основной задачей метаболизма является избавление от вещества, его инактивация, превращение в растворимое соединение и подготовка к выведению.

Выделяются следующие типы биотрансформации:

1. Несинтетические (метаболические). Молекулы лекарственного средства (ЛС) с исходной фармакологической активностью изменяются путем окисления, восстановления и гидролиза в сторону уменьшения, увеличения или полной потери активности.

• микросомальные (в печени)

• немикросомальные (в печени, плазме и других тканях)

2. Синтетические (конъюгация). Происходит конъюгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая, уксусная и серная кислоты, ацетаты, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с ЛС происходит через функциональные группы: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную.

ЛС могут подвергаться совместно 1 и 2 типами биотрансформации, так и каким-то одним типом.

Метаболиты, образованные в результате синтетических реакций, более полярны, легче выводятся почками (с мочой) и печенью (с желчью), чем метаболиты, образованные путем несинтетических реакций.

В ходе метаболизма из липофильных веществ образуются гидрофильные (полярные) вещества, которые не могут проникать через биологические мембраны, теряют свою биологическую активность, сокращается время их действия.

Ферменты, участвующие в метаболизме, присутствуют во многих тканях, но преимущественно сосредоточены в печени. При патологии печени снижается активность микросомальных ферментов, и продолжительность действия препаратов увеличивается.

В ходе метаболизма одни препараты становятся менее активными и менее токсичными, другие – более активными и токсичными.

У новорожденных и детей раннего возраста активность многих ферментов печени, участвующих в метаболизме лекарственных средств, относительно низкая. Активность цитохромзависимых оксидаз и конъюгирующих ферментов у этих детей составляет 50—70% от активности у взрослых. Однако вследствие быстрого созревания некоторых ферментных систем, в период с конца первого месяца жизни и в течение всего раннего детства метаболизм фенобарбитала, фенитоина может происходить быстрее, чем у взрослых.

При индукции метаболизма препарат стимулирует синтез или уменьшает разрушение ферментов, вовлеченных в метаболизм другого лекарства. Индукторы служат субстратами ферментов, которые они индуцируют. Поэтому происходит возрастание скорости метаболизма как самого препарата, вызвавшего индукцию фермента, так и других метаболизируемых данным ферментом лекарственных веществ. Это вызывает снижение концентрации в сыворотке крови и ослабление терапевтического действия других ЛС, назначаемых в сочетании с препаратом-индуктором. Внезапная отмена индуктора приводит к повышению плазменной концентрации препарата, который ранее интенсивно метаболизировался. Индукторами, помимо лекарств, могут быть кофе, чай, алкоголь, табачный дым. Так что, резкий отказ от употребления данных веществ, может вызвать побочные эффекты от применяемых препаратов.

На фоне применения индукторов может развиваться толерантность к лекарственной терапии, так как эффективная доза становится недостаточной.

Индукторами печеночных ферментов являются и многие другие препараты/классы препаратов. Необходимо изучать инструкции к препаратам и, что немаловажно, степень выраженности индукции (например, индукция есть, но она слабая и никакого значения не имеет).

Ингибирование метаболизма происходит при конкуренции двух лекарственных препаратов за связь с одним ферментом. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей активностью замедляется и срок его действия увеличивается.

При ингибировании лекарственными средствами микросомальных ферментов печени (ферментном ингибировании) происходит замедление метаболизма, увеличение концентрации в сыворотке крови и усиление терапевтического действия других ЛС, назначаемых в сочетании с препаратом-ингибитором. Ингибирование развивается быстрее, чем индукция, и его можно зарегистрировать через 24 часа от момента назначения ингибиторов.

Формально можно выстроить следующую схему метаболизма, в котором Лекарство 1 рассматривается с точки зрения влияния на метаболизм в печени, Лекарство 2 – с точки зрения результата воздействия на него метаболитов печени.

Лекарство 1

• Индуцирует метаболизм в печени

• Ингибирует метаболизм в печени

• Не влияет на метаболизм в печени

Лекарство 2

• Метаболизируется ферментами печени до неактивного метаболита

• Метаболизируется ферментами печени до активного метаболита (превращается из пролекарства в лекарство)

• Не метаболизируется ферментами печени

Возможны следующие варианты взаимодействия данных лекарств (Таблица 1).

Таблица 1.

Варианты взаимодействия Лекарства 1 и Лекарства 2

Наиболее очевидными эффектами изменения концентрации Лекарства 2 являются следующие:

• Увеличение концентрации лекарства приводит к возникновению побочных эффектов, порой очень серьезных.

• Уменьшение концентрации лекарства приводит к снижению его лечебного эффекта.

Следовательно, в клинической практике необходимо учитывать, не только способность одного препарата ингибировать или индуцировать печёночный метаболизм, но и как действует второй медикамент (как пролекарство или лекарство). Препарат, назначаемый в качестве пролекарства, подразумевает его обязательный метаболизм в печени для достижения лечебного эффекта, следовательно, необходимо избегать параллельного назначения лекарств, ингибирующих его метаболизм в печени. Идеальным, но не всегда достижимым, является назначение препаратов, не оказывающих влияние на печеночный метаболизм.

АПМ, вызывающими ферментное индуцирование, являются барбитураты (например, фенобарбитал, бензобарбитал, примидон), бензодиазепины (например, диазепам, клоназепам), гидантоины (фенитоин, фосфенитоин), карбоксамиды (карбамазепин), топирамат (в высоких дозах), руфинамид (слабый потенциал индукции).

Для фенобарбитала и карбамазепина присуща самоиндукция – способность ускорять собственный метаболизм. Данные препараты могут также усиливать выведение назначаемых одновременно с ними других АПМ.

При совместном использовании индуктора с другим препаратом дозу последнего иногда необходимо увеличивать, а при отмене индуктора – снижать. Решение базируется на клинической эффективности и переносимости конкретных препаратов, при наличии сомнений – данных о концентрации в плазме, ширине «терапевтического окна» и других фармакодинамических параметрах.

Классическим примером вышеописанного взаимодействия является сочетание варфарина и фенобарбитала. Иногда причиной кровотечений при лечении антикоагулянтами является отмена лекарств, индуцирующих микросомальные ферменты печени.

Среди АПМ основным ингибитором микросомальных ферментов является вальпроевая кислота. Например, при одновременном назначении вальпроевой кислоты и фенитоина, даже в низких дозах, возможно развитие токсических эффектов. Вальпроевая кислота увеличивает терапевтическое и/или токсическое действие карбамазепина, фенобарбитала, ламотриджина, диазепама, примидона, этосуксимида.

Помимо вальпроевой кислоты, ингибиторами печеночного метаболизма являются фелбамат, в меньшей степени – окскарбазепин, эсликарбазепин, топирамат (в низких дозах), каннабидиол.

Также, как и индукторы, ингибиторы печеночных ферментов представлены огромным количеством препаратов и их классов. Например, ингибиторами ферментов печени являются Н2-антигистаминные препараты (циметидин); некоторые антибиотики (макролиды, хлорамфеникол); некоторые антидепрессанты.

Следовательно, необходимо изучать инструкции к препаратам и оценивать степень воздействия препарата на печеночный метаболизм («сильным» или «слабым» ингибитором печеночных ферментов является тот или иной препарат.

Для практического врача сложным является прогнозирование эффекта при одновременном назначении индуктора и ингибитора микросомальных ферментов. Например, индуцирующая активность карбамазепина снижает эффект вальпроевой кислоты, но ингибирующее действие вальпроата уменьшает микросомальную активность карбамазепина и увеличивает его терапевтическое и токсическое действие.

Современные» АПМ, в большинстве случаев, не проявляют свойств индукторов или ингибиторов, или они выражены в минимальной степени [224].

С точки зрения математики, учитывая огромное количество препаратов для лечения коморбидной патологии и АПМ, существует бесчисленное количество вариантов их сочетания. Следовательно, в реальной клинической практике можно использовать специальный алгоритм оценки межлекарственного взаимодействия, например, https://www.rxlist.com/drug-interaction-checker.htm.

Помимо онлайн-версий, существуют многочисленные приложения для смартфонов, которыми можно пользоваться в том числе врачам на амбулаторном приёме, например, приложение drugs.com, раздел interactions checker.

Более подробно особенности ведения пациентов с эпилепсией и конкретной коморбидной патологией описаны в последующих главах.

Сбор анамнеза и клинический осмотр у пациентов с эпилепсией

Особенностью диагностики эпилепсии является то, что диагноз практически полностью зависит от данных, которые сообщает пациент и/или свидетели приступа, результаты инструментального исследования (ЭЭГ, МРТ и другие) могут лишь подтвердить уже имеющуюся у врача гипотезу (за исключением ряда эпилептических синдромов детского возраста, когда существенное значение имеет морфология разрядов на ЭЭГ). Тщательно собранный анамнез является краеугольным камнем корректной диагностики эпилепсии. Диагноз эпилепсии настолько правилен, насколько правильно собран анамнез, беседа с пациентом является самым информативным методом обследования. Не меньшее искусство требуется от врача также при проведении клинического осмотра. Ошибки и упущения в начале диагностического поиска позже приведут к неверной интерпретации полученных данных в соответствии с первоначальной ошибочной установкой. В то же время следует избегать избыточных и неинформативных инструментальных исследований (например, постоянные рутинные ЭЭГ у лиц зрелого и пожилого возраста с нечастыми приступами, реоэнцефалография, низкопольная МРТ и так далее). На их проведение требуется значительное время, финансовые затраты. Зачастую они не привносят ничего нового для постановки диагноза и назначения лечения [93]. Задержка постановки правильного диагноза в связи с проведением ненужных исследований может приводить к катастрофическим последствиям. Однако только опыт врача позволяет в каждом конкретном случае определить необходимость и достаточность тех или иных исследований.

СБОР АНАМНЕЗА

Целью опроса, прежде всего, является максимально точное восстановление картины внезапного, короткого и неожиданного приступа, который имеет яркую эмоциональную окраску, и может быть описан частично, нередко в искаженной манере, как самим пациентом, так и окружающими. К одной и той же цели можно прийти разными путями и воспользовавшись разными видами транспорта. Цели сбора анамнеза стандартные, а методика опроса индивидуальная. Она зависит от врача и медицинского учреждения, характерологических особенностей пациента (комплаентность, мнительность), его информированности о заболевании, общей культуры, успешности предшествующей терапии, влияния родственников и т. д.

Порой незначительные детали, которые случайно сообщил пациент, позволяют верифицировать эпилептический синдром. Эффективность взаимодействия врача с пациентом закладывается прежде всего при их первой встрече. Обстановка в кабинете должна быть комфортной. Необходимо предусмотреть места для лиц, сопровождающих пациента. Не должно быть отвлекающих факторов (телефонных звонков, стука в дверь, появления коллег и т.д.).

Пациент должен чувствовать, что доктор полностью сосредоточен на его проблемах, никуда не спешит, старается вникнуть во все детали. Задача врача не только дать возможность пациенту высказаться, но и не позволить обсуждать вопросы, уводящие от достижения целей сбора анамнеза. Таким пациентам целесообразно задавать конкретные вопросы, на которые можно ответить «да» или «нет». Задаваемые вопросы должны быть простыми, понятными, без профессиональной терминологии. Особенно это относится к детям. Чем старше ребёнок, тем больше у него возможности рефлексии, более развёрнутый рассказ о своих ощущениях. Немногословным пациентам целесообразно дать возможность высказаться, а затем начать задавать наводящие вопросы. Экономия времени на сборе анамнеза может привести к игнорированию деталей пароксизмального события, которые могут иметь ключевое значение для его правильной трактовки. Иногда необходимы повторные собеседования, перед которыми врач и пациент могут продумать интересующие их вопросы или вспомнить новые детали.

Очень важно при сборе анамнеза получать информацию от свидетелей приступов. Если их нет на приёме, то можно попросить пациента им позвонить, и выслушать их рассказ. Идеальным является опрос нескольких свидетелей одного и того же эпизода, что позволяет получить взаимодополняющие данные. Следует уточнить, видели ли они весь эпизод от начала до конца или только его часть. Для уточнения продолжительности приступа при расспросе необходимо привязать длительность эпизода к определенным событиям: сколько минут прошло до того, как родственники вызвали скорую помощь, позвали на помощь соседей, позвонили доктору и т. д. В ряде случаев свидетелей приступов следует просить «изобразить приступ», так как это помогает выявлять детали, недоступные при устном описании: асимметричная установка конечностей, изменение постурального тонуса и т. д. Выясняя мелкие детали произошедшего события, можно понять степень информированности и объективности. Сведения из первых уст намного более информативны, чем пересказ чужих слов. Опрос нескольких свидетелей приступов с одной стороны позволяет получить изначально больше «информации для размышления», с другой стороны данные могут быть противоречивыми, что ставит врача перед проблемой выбора достоверного источника. К полученным данным необходимо относиться критически. Порой эпизоды, происходящие с пациентом, подгоняются под установленный шаблон «эпилептических приступов» (так, как их представляет рассказчик), что может привести к трактовке неэпилептических приступов как эпилептических, фокальных – как генерализованных и т. д.

Критически необходимо относиться и к ранее поставленным коллегами диагнозам. Порой профессионалы описывают приступы такими, какими они должны быть теоретически. Нередко ошибочный диагноз, основанный на неправильно собранном анамнезе, сопровождает больного годами, отдаляя начало адекватного лечения. Поставить правильный диагноз сложнее, чем опровергнуть неправильный. Это требует дальнейшего изменения схемы терапии, даже отмены АПМ.

То же самое можно сказать и про собственные первоначальные умозаключения. Важен детальный опрос о наличии и характере приступов при каждой встрече с пациентом, а не просто автоматическое повторение ранее установленного диагноза. Некоторые детали, открывшиеся на повторных приемах, могут в корне поменять диагностическую и лечебную концепцию.

Информацию о пароксизмальных событиях целесообразно собирать в виде описания конкретных эпизодов, а не «просто приступов». Лучше всего пациенты помнят последний приступ, на описании которого следует максимально сконцентрироваться. У пациента может быть несколько типов приступов, следовательно, необходимо вести опрос о последних приступах каждого типа.

Также важно описание первого приступа, который может отличаться от последующих эпизодов [212]. Очень важным является и описание наиболее тяжелого приступа, на основании чего можно оценить степень опасности приступов для жизни и здоровья пациента. Для каждого типа приступов необходимо выяснить регулярность, частоту, склонность к объединению в серии или кластеры.

Весьма полезной является видеофиксация приступов, выполненная родственниками пациента. Однако по ней сложно судить об уровне сознания, речевых нарушениях, ощущениях пациента.

В последние годы очень часто приступы фиксируются камерами видеонаблюдения (в магазинах, офисах, у входа в подъезд и так далее). При возможности следует попросить такие видеозаписи у службы охраны и продемонстрировать их врачу.

Следует учитывать, что мочеиспускание или прикус языка могут быть не только у пациентов с эпилепсией, но и при психогенных приступах, обмороках.

Не следует ограничиваться описанием только самого приступа. Важно выяснить условия его возникновения, провоцирующие факторы, что ему предшествовало, и что развивалось после его завершения.

Ключевым вопросом для диагностики конкретного эпилептического синдрома являются условия возникновения приступов. Необходимо установить приуроченность приступов к бодрствованию или сну. При ночных приступах – на каких стадиях сна (после засыпания, в середине ночи или перед пробуждением). В случае дневных приступов – утром после пробуждения, днём или вечером.

Необходимо определить характер деятельности пациента в момент возникновения приступов (отдых или работа, физическая или интеллектуальная нагрузка и т.д.).

Важно установление провоцирующих факторов. Наиболее частыми провокаторами приступов являются стресс, снижение дозы или отмена АПМ, менструация, лихорадка, прием алкоголя и депривация сна. В то же время другие провоцирующие факторы – физическая активность, усталость и гипервентиляция встречаются реже.

Подтверждение связи приступов с определенными стимулами может быть более информативным, чем описание самого пароксизма. Характер стимула является важнейшим диагностическим фактором. Например, признаками аноксических приступов (развивающихся при нарушении энергетического обмена в коре головного мозга, вызванного аноксией или гипоксией) является регулярное возникновение «приступов» при виде крови или проведении инъекций, длительном стоянии, нахождении в жарких или душных помещениях, незначительных травмах. Напротив, мелькающий свет, как провокатор приступов, скорее говорит в пользу эпилептических приступов.

Для эпилепсии наличие продромальных состояний нехарактерно. Изменения поведения (возбудимость, сонливость, беспокойство) гораздо чаще предшествуют приступам мигрени, чем эпилептическим приступам, а ощущение голода и гипотермия характерны для гипогликемии.

Анализ ауры является необычайно важной задачей и должен проводиться максимально подробно. Ауры могут предшествовать не только эпилептическим, но и неэпилептическим пароксизмам – например, приступам мигрени и обморокам. При эпилептических приступах ауры чрезвычайно разнообразны – от трудно описываемых висцеральных ощущений до сложных сенсорных, моторных, или психосенсорных феноменов. К сожалению, описание ауры можно получить только «со слов больного». Это надо учитывать в случаях аггравации и симуляции, особенно при принятии экспертного решения. Внешними признаками ауры могут быть внезапные, регулярно повторяющиеся изменения поведения: прекращение ранее начатой деятельности, озабоченный или сосредоточенный вид, испуг, плач. Данные феномены могут свидетельствовать о том, что приступ начинается не с моторных проявлений, как это кажется стороннему наблюдателю, а имеет предшествующую стадию.

Необходимо отделить длительность собственно приступа от длительности постиктальной комы, спутанности или сна, которые не являются продолжением приступа. По клиническим феноменам (паралич Тодда, афазия) и продолжительности постиктальной фазы можно судить о латерализации очага эпилепсии (очаг контралатерален параличу Тодда, левосторонний очаг при афазии) и тяжести приступов. Следует, впрочем, отличать постиктальную спутанность от истинной афазии. Данные симптомы служат подтверждением фокального характера приступов, описываемых окружающими как генерализованные.

В анамнезе жизни наиболее важной является история развития пациента. Необходимо выяснить, в каком возрасте ребенок начал ходить и говорить, какова была школьная успеваемость, уровень адаптации к школе, наличие когнитивных нарушений, освобождался ли от воинской службы, имеется ли высшее образование, какая профессия. На основании этого можно судить о физическом развитии и когнитивном статусе. Очень важно оценить влияние эпилепсии на качество жизни и личность пациента. Люди с активным образом жизни, сложных профессий в большей степени будут страдать от ограничений, накладываемых заболеванием, чем ведущие малоподвижный образ жизни.