скачать книгу бесплатно
Миелопролиферативные новообразования
Ирина Степановна Мартынкевич
Василий Анатольевич Шуваев
Сергей Владимирович Сидоркевич
Миелопролиферативные новообразования (МПН) – группа новообразований Миелопролиферативные новообразования – группа новообразований кроветворной ткани, имеющих общие черты в виде избыточной пролиферации миелоидного ростка гемопоэза и изменения стромальных структур костного мозга.Первое издание данной книги стало первой самостоятельной монографией по миелопролиферативным новообразованиям в нашей стране и успешно вошло в практический арсенал отечественных врачей-гематологов. Новая редакция дополнена новыми сведениями о прогрессе в диагностике и лечении миелопролиферативных новообразований. Проведено усовершенствование алгоритмов диагностики и лечения различных форм заболеваний, представлены результаты их практического использования.Предназначено для врачей-гематологов, онкологов, терапевтов, организаторов здравоохранения и студентов старших курсов медицинских высших учебных заведений.Рекомендуется чтение с экрана компьютера в одностраничном режиме с возможностью увеличения рисунков.
Василий Шуваев, Сергей Сидоркевич, Ирина Мартынкевич
Миелопролиферативные новообразования
Рецензенты:
Туркина Анна Григорьевна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая научно-консультативным отделением химиотерапии миелопролиферативных заболеваний Федерального государственного бюджетного учреждения «Гематологический научный центр Минздрава России»
Ломаиа Елза Галактионовна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела клинической онкогематологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России
Морозова Елена Владиславовна – кандидат медицинских наук, доцент, руководитель отдела онкологии, гематологии и трансплантологии для подростков и взрослых НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
Список сокращений
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСМ – агрессивный системный мастоцитоз
АСТ – аспартатаминотрансфераза
БК – бластный криз
БМО – большой молекулярный ответ
ВОЗ-ЭТ – шкала прогноза тромботических осложнений при эссенциальной тромбоцитемии Всемирной организации здравоохранения
Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
ГЭС – гиперэозинофильный синдром
ДХА – дополнительные хромосомные аберрации
ИЛ – интерлейкин
ИСМ – индолентный системный мастоцитоз
ИП – истинная полицитемия
ИТК – ингибитор тирозинкиназ
ИТК2 – ингибитор тирозинкиназ второго поколения
ИФН-? – интерферон-альфа
кДа – килодальтон
КМ – кожный мастоцитоз
МДС/МПН – миелодиспластический синдром / миелопролиферативное новообразование
МинЦО – минимальный цитогенетический ответ
МО4.0 – молекулярный ответ со снижением уровня BCR-ABL менее 4 логарифмов по IS
МО4.5 – молекулярный ответ со снижением уровня BCR-ABL менее 4,5 логарифмов по IS
МО5.0 – молекулярный ответ со снижением уровня BCR-ABL менее 5 логарифмов по IS
МПН – миелопролиферативные новообразования
МПН-Н – миелопролиферативное новообразование, неклассифицируемое
МЦО – малый цитогенетический ответ
ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз
ПГО – полный гематологический ответ
ПМО – полный молекулярный ответ
ПМФ – первичный миелофиброз
ПЦО – полный цитогенетический ответ
СМ – системный мастоцитоз
СЦИ – стандартное цитогенетическое исследование
ТЛ – тучноклеточный лейкоз
ФА – фаза акселерации
ХМЛ – хронический миелолейкоз
ХММЛ – хронический миеломоноцитарный лейкоз
ХНЛ – хронический нейтрофильный лейкоз
ХФ – хроническая фаза
ХЭЛ – хронический эозинофильный лейкоз
ЦО – цитогенетический ответ
ЧЦО – частичный цитогенетический ответ
ЭТ – эссенциальная тромбоцитемия
BCR-ABL – патологический ген, образованный слиянием генов BCR и ABL
CALR – ген кальретикулина
CSF3R – ген рецептора к Г-КСФ
CTC AE – шкала токсичности Национального института рака
DIPSS – динамическая международная прогностическая шкала при миелофиброзе
DIPSS+ – динамическая международная прогностическая шкала+ при миелофиброзе
DRESS – синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией
ELN – European Leukemia Net – Европейская организация по диагностике и лечению лейкозов
FGFRI – ген фактора роста I, вырабатываемого фибробластами
FISH – флуоресцентная гибридизация in situ
HLA – главный комплекс гистосовместимости
IPSS – международная прогностическая шкала при миелофиброзе
IS – международная стандартизованная шкала измерения BCR-ABL
JAK – янускиназа рецепторов цитокинов
JAK2 – янускиназа рецепторов цитокинов II типа
JAK-STAT – сигнальный путь передачи сигнала с рецепторов цитокинов
JAK2V617F – точечная мутация в 617 положении, приводящая к замене фенилаланина на валин в гене янускиназы II типа
KIT – клеточный рецептор CD117
KITD816V – точечная мутация D816V в гене KIT
MIPSS – мутационная международная прогностическая шкала при миелофиброзе
MPL – ген рецептора тромбопоэтина
NCCN – National Cancer Comprehensive Network – Национальная онкологическая сеть США
Nordic MPD Study group – Скандинавская группа исследования миелопролиферативных заболеваний
PDGFR? – ген фактора роста бета, вырабатываемого тромбоцитами
PDGFR? – ген фактора роста альфа, вырабатываемого тромбоцитами
Ph – филадельфийская хромосома
Ph+ – клетки, содержащие филадельфийскую хромосому
Ph- – клетки, не содержащие филадельфийскую хромосому
WHO-IPSET – шкала прогноза тромботических осложнений при эссенциальной тромбоцитемии Всемирной организации здравоохранения
Памяти выдающегося отечественного гематолога профессора К. М. Абдулкадырова
Предисловие
Пациенты с заболеваниями системы крови не всегда сразу обращаются непосредственно к врачу гематологу. Подозрение на наличие гематологической патологии возникает при обследовании у врачей других специальностей или профилактических осмотрах. Это особенно справедливо в случае пациентов с миелопролиферативными новообразованиями, не имеющими специфических симптомов, но наличие которых можно заподозрить по отклонениям в клиническом анализе крови – широкодоступного и часто выполняющегося исследования. Поэтому, материалы, изложенные в предлагаемой вниманию читателя книге, должны быть понятными, доступными для клиницистов различного профиля. В то же время, окончательная верификация диагноза и определение прогноза заболевания требует использования высокотехнологичных методов диагностики, доступность которых по стоимости и логистике постепенно улучшается. Классификации злокачественных новообразований лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей стали биологически ориентированными и строятся не только на клинических проявлениях, но и молекулярно-генетической гетерогенности заболеваний.
В арсенале врача гематолога появились новые, инновационные лекарственные препараты, прицельно воздействующие на генетические и биохимические дефекты опухолевой клетки, что привело к переломным, прорывным изменениям в лечении ранее смертельных заболеваний. Гематология развивается весьма динамично, стремительно, постоянно совершая революцию в диагностике и лечении заболеваний. Новые подходы к терапии, которые охватывают полный спектр болезни, настолько ярки и обнадеживающие, что смертность от заболеваний системы крови – снижается быстрыми темпами. Использование высокоэффективных и дорогостоящих таргетных препаратов и высокотехнологичных методов клеточной терапии сейчас требует не только глубокого изучения особенностей заболевания в каждом конкретном случае, но и тщательной оценки пациента. Благодаря расширению альтернативных возможностей лечения абсолютно правильным является использование принципов персонализированной медицины. Выбор метода и степени агрессивности воздействия на болезнь должен быть риск-адаптированным для пациента и ставить во главу угла не достижение опухолевого ответа, а продолжительность и качество жизни больного.
Со времени первого издания данной монографии прошло более пяти лет, получены новые данные о диагностике и лечении миелопролиферативных новообразований, происходит их внедрение в клиническую практику. Второе издание дополнено новой информацией, также в нём изложены особенности диагностики и лечения различных форм миелопролиферативных новообразований, с учетом достижений современной медицинской науки, и личный опыт авторов. Особое внимание уделено освещению представлений о патогененезе миелопролиферативных новообразований, эпидемиологии, клиническом течении, классификации, дифференциальной диагностике, прогнозе, современным возможностям лечения. Представлены разработанные на основе анализа собственного опыта риск-адаптированные алгоритмы диагностики и лечения миелопролиферативных новообразования, позволяющие персонализировать терапию, приведен собственный опыт их использования.
Авторы также надеются, что книга станет полезным пособием в диагностике и лечении миелопролиферативных новообразований и будут благодарны за любые предложения по ее совершенствованию.
Введение
Симптомы, похожие на проявления миелопролиферативных новообразований, были описаны еще в античных литературных источниках. Эмпирическим путем были найдены некоторые способы их лечения, например кровопускания при полнокровии. Исторически развитие фундаментальной биологии и внедрение новейших технических достижений тесно переплелось с прогрессом в области изучения болезней системы крови и миелопролиферативных новообразований в частности. Непосредственное изучение болезней системы крови началось только после развития микроскопии и становления научного подхода в медицинской науке в конце XIX-го – начале XX-го веков. Одним из результатов исследования организма на микроскопическом уровне одновременно стали разработка клеточной теории строения организмов и описание лейкозов как самостоятельных заболеваний, сделанные R.Virchow. W.Dameshek на основании обобщения опыта изучения клинических и морфологических проявлений болезней системы крови предположил патогенетическую общность и разработал первую классификацию миелопролиферативных синдромов. После открытия хромосом и ДНК одним из впервые выявленных приобретенных генетических изменений, ассоциированных заболеваний у человека была филадельфийская хромосома при хроническом миелолейкозе. Одним из первых достижений молекулярной генетики было открытие аномального белка – продукта слитного гена тирозинкиназы BCR::ABL – краеугольного патогенетического звена хронического миелолейкоза. Благодаря этому хронический миелолейкоз стал первым заболеванием, диагностика которого основана на цитогенетических и молекулярно-генетических методах. Изучение возможностей терапевтического воздействия на генетическом уровне привело к разработке принципиально нового класса лекарственных средств – препаратов таргетной терапии, направленных на устранение влияния дефектных генов. В последующем это привело к коренному изменению концепции лечения новообразований системы крови и онкологических заболеваний в целом в виде перехода от неизбирательной химиотерапии к высокоточному молекулярно-генетическому воздействию. Внедрение первого таргетного препарата – иматиниба превратило хронический миелолейкоз из фатальной опухоли в заболевание, не ограничивающее продолжительность жизни больных. Расшифровка молекулярно-генетических основ патогенеза других миелопролиферативных новообразований, такие как открытие роли внутриклеточного пути передачи сигнала от клеточных рецепторов JAK-STAT, мутаций генов-эпигенетических регуляторов, рецептора колониестимулирующего фактора 3 (CSF3R), слитных генов с участием рецепторов фактора роста, вырабатываемых тромбоцитами (PDGFR), киназы KIT позволяет в настоящее время верифицировать диагноз миелопролиферативных новообразований и является основой классификации заболеваний. В настоящее время продолжается разработка и внедрение новых классов (ингибиторы янускиназ, мутаций генов-эпигенетических регуляторов, теломераз и др.) и поколений лечебных препаратов, позволяющих коренным образом изменять течение этих заболеваний с увеличением продолжительности и качества жизни больных.
Во втором издании монографии представлены основные сведения о миелопролиферативных новообразованиях, обновленные с момента выхода первого издания. Приведены данные о патогенезе, диагностике и лечении миелопролиферативных новообразований, основанные на результатах наиболее современных исследований и собственном опыте. Представлены современные международные и отечественные рекомендации, оригинальные алгоритмы по диагностике и лечению МПН с результатами их апробации в клинической практике.
Глава I. Общие сведения о миелопролиферативных новообразованиях
Миелопролиферативные новообразования (МПН) – группа заболеваний клональной природы, для которых характерна аномальная пролиферация миелоидного ростка кроветворения и соединительнотканных структур костного мозга. Частыми общими для них клиническими проявлениями также является развитие очагов экстрамедуллярного кроветворения и тромбозов. При длительном течении заболевания может происходить развитие миелофиброза или бластной трансформации.
В настоящее время наиболее широко используется классификация МПН ВОЗ 2016 г. [1]. В соответствии с данной классификацией в перечень МПН включены семь нозологических форм:
1. Хронический миелолейкоз.
2. Хронический нейтрофильный лейкоз.
3. Истинная полицитемия.
4. Первичный миелофиброз.
5. Эссенциальная тромбоцитемия.
6. Хронический эозинофильный лейкоз.
