скачать книгу бесплатно
Глава 2. Фатальные болезни цивилизации как основная причина смертности населения мира
На сегодняшний день в мировом здравоохранении выделяют три основные группы заболеваний, нехарактерных для человека как биологического вида: болезни цивилизации; социально значимые заболевания; социально обусловленные заболевания. Этими болезнями на протяжении 6 млрд лет наши предки не страдали, а появились они в основном всего лишь 100—150 лет назад. Болезни цивилизации – это заболевания, распространенные в экономически развитых странах, происхождение их связано с неблагоприятным воздействием на человека негативных последствий ряда достижений научно-технического прогресса и загрязнения окружающей среды, приведших к глобальным изменениям климата. Под болезнями цивилизации ряд исследователей также в настоящее время понимает заболевания человека, связанные с духовным неблагополучием, нарушением морально-нравственных норм и механизмов адаптации к неблагоприятным факторам антропогенно измененной среды в условиях стремительного роста научно-технического прогресса (Агаджанян и др., 2003). К ним относятся болезни сердечно-сосудистой системы (ССС) (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, гипертония, инфаркты, инсульты), являющиеся главными причинами смерти населения в мире, рак и другие злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания (рассеянный склероз, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет I типа и др.), все виды аллергии, дегенеративные заболевания органов и тканей (нейродегенеративные болезни, остеохондроз позвоночника, дегенерации костей и суставов), болезни нарушения обмена (ожирение, анорексия невроза, сахарный диабет I и II типов и т.д.) и др., речь о которых пойдет позже. Социально значимые заболевания являются основными причинами заболеваемости, инвалидности и смертности, особенно среди трудоспособной части населения развитых стран. Эти болезни наносят серьезный экономический ущерб либо в силу выбывания производителей материальных благ из производственной цепочки, если они погибают из-за болезни, либо в силу бремени выплат им социальных пособий, если они становятся инвалидами. К социально значимым заболеваниям также относятся болезни системы кровообращения, злокачественные новообразования, травмы, отравления и некоторые другие последствия воздействия внешних причин, сахарный диабет, туберкулез. То есть они очень перекликаются с БЦ по нозологическим формам, но различаются по своей негативной роли на социум и гражданское общество. Социально обусловленные заболевания формируются под воздействием ближайшего окружения человека и связаны с социально-экономическим состоянием страны проживания. К этой группе относятся болезни наркологического профиля, венерические болезни, туберкулез, вирусный гепатит В и др. Поскольку социально обусловленные заболевания распространены в одних и тех же группах населения, они часто ассоциируют (сочетаются) друг с другом, что усугубляет течение и затрудняет лечение каждой из них. Так, по данным ВОЗ, более 3 млн чел. являются одновременно инфицированными возбудителями туберкулеза и ВИЧ. Более 90% ВИЧ-инфицированных – наркоманы. Среди заболевших инфекциями, передающиеся половым путем (ИППП), ок. 70% злоупотребляют алкоголем, 14% страдают хроническим алкоголизмом либо наркоманией. Если в 1991 г. из 531 тыс. больных венерическими заболеваниями было выявлено 12 ВИЧ-инфицированных (2,3 на 100 тыс.), то в 1999 г. из 1739,9 тыс. больных с ИППП 822 чел. были с ВИЧ-инфекцией (47,2 на 100 тыс.). Смертность от болезней цивилизации неестественна для человека как для биологического вида, ее можно избежать, ведя здоровый образ жизни (ЗОЖ), поэтому она называется предотвратимой. Смертность от болезней ССС и рака можно и нужно успешно снижать путем раннего их выявления и адекватной диагностики при профилактических осмотрах. Как раз на решение этой проблемы направлена диспансеризация трудоспособного населения России, проводимая в рамках Национального проекта «Здоровье». Предотвращение смертности от алкоголизма и наркомании должно происходить через профилактику поведенческих факторов риска, путем формирования ЗОЖ у населения, а особенно у детей и подростков, разработки мер антиалкогольной политики. Таким образом, при ведении ЗОЖ современный человек имеет все возможности избежать вышеперечисленных заболеваний и оставаться здоровым и активным на долгие годы.
К группе болезней цивилизации относят патологии сердечно-сосудистой, нервной, иммунной, пищеварительной, эндокринной систем. Из них сердечно-сосудистые, онкологические, нейродегенеративные болезни и сахарный диабет прочно заняли ведущие места среди причин смертности, инвалидности и временной нетрудоспособности населения в мире.
Существует множество теорий обусловленности здоровья человека. Одной из самых распространенных среди них является именно теория болезней цивилизации и социальной дезадаптации. Еще в 50-х гг. XX в. её представили французские медики Э. Гюан и А. Дюссер в книге «Болезни нашего общества». Теория представляет собой ответ на вопрос о причинах резких изменений общественного здоровья, особенно сокращения его потенциала и возникновения массовой патологии. Патология (от греч. раthos + logia – «переживание, страдание, болезнь» + «учение, наука») – болезненное проявление, не норма для организма. Б. Н. Чумаков иллюстрирует понятие «болезни цивилизации» следующими фактами. Интересен результат вскрытия во время корейских событий в 1950-е гг. более 300 погибших солдат американской армии, возраст которых равнялся 22 годам, не имевших признаков атеросклероза. При жизни они считались абсолютно здоровыми. При патологоанатомическом вскрытии у 75% из них коронарные сосуды были поражены атеросклеротическими бляшками. У каждого четвертого просвет артерий оказался суженным на 20%, а у каждого десятого – на 50%. Такую картину можно наблюдать у жителей стран с высоким жизненно-экономическим потенциалом. А вот как выглядит ситуация в менее цивилизованных странах. Итальянский врач Липичирелла при обследовании 203 погонщиков верблюдов в 1962 г. в Сомали не обнаружил ни у одного из них признаков атеросклероза. При вскрытии 6,5 тыс. умерших местных жителей в Уганде не было выявлено ни одного случая коронарного атеросклероза или инфаркта миокарда. При обследовании 776 негров в Западной Африке с помощью ЭКГ лишь в 0,7% случаев наблюдались незначительные отклонения со стороны сердечно-сосудистой системы. Г. Л. Апанасенко считает, что развитие многих соматических заболеваний связано с негативным воздействием некоторых социально-гигиенических факторов. Так, у людей в возрасте 35—64 лет риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) увеличивается при ожирении в 3,4 раза, при гиподинамии – в 4,4 раза, при высоком уровне холестерина крови – в 5,5 раза, при повышенном уровне артериального давления – в 6 раз, а при курении – в 6,5 раза. При объединении нескольких неблагоприятных социально-гигиенических факторов вероятность развития заболевания увеличивается в разы. Лица, у которых отсутствуют признаки заболеваний, но выявлены перечисленные факторы риска, формально относятся к группе здоровых, но у них возможность развития ИБС в ближайшие 5—10 лет весьма вероятна. Факторы риска – общее название факторов внешней и внутренней среды организма, поведенческих привычек, не являющихся непосредственной причиной определенной болезни, но способствующих увеличению вероятности ее возникновения и развития, ее прогрессированию и неблагоприятному исходу.
Заболевания цивилизации связывают с результатом развития индустриального общества – «экономикой дымных труб», информатизацией, социальными изменениями, радиационной ситуацией на планете, лечением лекарственными препаратами, а также с порочными наклонностями. Это основная причина ухудшения здоровья населения всей планеты. Первопричина всех болезней цивилизации лежит в дисбалансе отношений человека с природой. Болезни цивилизации угрожают основам жизни людей во всем мире и ведут к самоуничтожению человечества!
Что же заставляет выделять эти заболевания в отдельную группу? С нач. XX столетия уровень заболеваемости болезнями цивилизации стал расти в геометрической прогрессии. Сегодня мы очень много знаем об этих болезнях цивилизации, но абсолютно не можем своевременно диагностировать, а также эффективно лечить данные заболевания!
Среди бесспорных факторов риска БЦ наиболее существенными и распространенными являются следующие: гипокинезия и гиподинамия; переедание и связанная с ним избыточная масса тела; постоянное психоэмоциональное напряжение, неумение отключаться и правильно отдыхать; злоупотребление алкоголем и табакокурение. Гипокинезия (от греч. hypokinesia – «недостаточность движения») – ограничение количества и объема движений, обусловленное образом жизни, особенностями профессиональной деятельности, постельным режимом в период заболевания и сопровождающееся в ряде случаев гиподинамией. Гиподинамия (от греч. hypodynamia – «недостаточность силы») – уменьшение мышечных усилий, затрачиваемых на удержание позы, перемещение тела в пространстве, физическую работу. Она возникает при иммобилизации, пребывании в замкнутых помещениях малого объема, малоподвижном образе жизни. Эти две категории характеризуют малоподвижный образ жизни современного человека, связанный с вхождением в нее водопровода и централизованного отопления, широкого использования автомобилей, стиральных и посудомоечных машин, электрических плит, лифтов и т. д. Все эти механизмы облегчают наш быт, делают жизнь приятной и беззаботной с одной стороны, а с другой – приводят наши мышцы и сосуды в дряхлое состояние. В переедании современного человека виноват его непомерно большой, доставшийся от диких предков желудок. Вспомните, как добывал себе пищу первобытный человек. Сначала он без экскаватора и даже без лопаты должен был выкопать целый котлован, чтобы загнать туда мамонта, потом с диким криком бегать, устрашать и загонять туда мамонта. А какого размера должен был быть камень, чтобы этого мамонта им убить? А как вытащить такое большое животное из котлована без подъемного крана? А как потом снять с него шкуру без ножа и разделать без топора и пилы? И только тут начинался момент поедания пищи. А вокруг – гиены и грифы, которые уже ждали остатков от пиршества человека. Сложить пищу про запас было некуда – холодильников и морозильных камер в каменном веке не существовало. Так длилось миллионы лет, и выживал только тот, у кого желудок был больше, кто мог одномоментно набить туда большое количество пищи, ведь новый случай отобедать мясом мамонта мог представиться только через 1—2 недели. Сейчас человек добывает пищу легким движением руки, открывая дверь бытового холодильника несколько раз в день или 2—3 раза в день посещая учреждения общепита. Его желудок при приеме больших количеств еды не растягивается, как воздушный шар, а просто набивается до предела. Постоянное переедание приводит к увеличению массы тела – ожирению, а ожирение – к болезням ССС. Кроме того, современный человек ушел от гармонии с природой, он уже не ложится спать с заходом солнца и не просыпается, когда его первые лучи проникают в пещеру, и т. д. Пробуждение от звонка будильника уже нефизиологично и вызывает стресс, и так каждый день на протяжении многих лет. А неуверенность в завтрашнем дне, бесконечные революции, войны, пандемии инфекционных и вирусных заболеваний, перестройки и экономические кризисы? Все это привело к тому, что человек в наше время, по мнению ученых, находится в состоянии хронического стресса, и горе тому, кто не умеет с этим стрессом бороться. Из всего вышеперечисленного можно сделать вывод, что болезни цивилизации, к которым относятся в первую очередь болезни сердца и сосудов, онкологические и аллергические, аутоиммунные болезни, формируются из-за невозможности человеческого организма адаптироваться к стремительным изменениям окружающей среды, нарушениям ритма и образа жизни, которые происходят под воздействием техногенной модернизации условий жизни, достижений научно-технического прогресса, развития цивилизации.
Прогнозы увеличения некоторых фатальных заболеваний цивилизации на ближайшие 20—30 лет выглядят очень пессимистичными.
Рак и другие злокачественные новообразования. В настоящее время в мире раковых больных 15,12 млн чел. Согласно последнему отчету ВОЗ, к 2030 г. количество новых случаев заболевания раком возрастет примерно на 70%, достигнув цифры 21,6 млн больных в год (http//worldofoncology.com/materialy/o-rake/statistika/). Считается, что в 2050 г. их количество достигнет почти 40 млн чел. (Каприн, 2020). Рост числа онкологических заболеваний в мире становится главным драйвером увеличения смертности населения на земном шаре и отчетливым маркером усугубляющегося год от года неблагополучия окружающей среды и изменения климата во всем мире.
Нейродегенеративные болезни (НДБ). Резкое постарение населения в США и Европе привело к увеличению количества больных со слабоумием и болезнью Альцгеймера, число которых может вскоре утроиться – от 4,7 млн в 2012 г. до 13,8 млн к 2050 г. К 2050 г. каждый из 85 чел. во всем мире будет страдать болезнью Альцгеймера (Институт здорового старения, США, 2012). Каждый третий житель земли страдает нервно-психическими заболеваниями. В геометрической прогрессии нарастает количество людей с тяжелыми органическими заболеваниями мозга, а в арифметической прогрессии растет количество самоубийств и социопатов с расстройствами личности. Успехи современной нейрореанимации и нейрохирургии привели к увеличению в мире количества глубоких инвалидов, находящихся в вегетативном состоянии, с массивными поражениями мозговой ткани и интеллектуальным дефектом.
Аутоиммунные заболевания (АИЗ). Аналогичная ситуация сложилась с целым рядом АИЗ. Количество больных системной красной волчанкой (СКВ), ревматоидным артритом, рассеянным склерозом (РС) и другими аутоиммунными заболеваниями вырастет за ближайшие 20 лет на 37%, а количество больных с аутоиммунным сахарным диабетом превысит 0,5 млрд чел. в 2040 г. (Отчет ВОЗ, 2019). Смертность от этих тяжелых заболеваний цивилизации продолжает неуклонно возрастать, и противопоставить этим фактам просто нечего. Поэтому поиск любого способа лечения и терапевтического средства, способного хотя бы незначительно повысить эффективность терапии этих фатальных заболеваний цивилизации и снизить смертность от них, приобретает крайнюю актуальность и значимость для всей мировой медицины.
Существует ряд объективных обстоятельств, в связи с которыми БЦ стали одними из главных причин смертности населения в мире. Их можно определить следующим образом:
1. Причины и патогенез возникновения большинства фатальных БЦ окончательно не ясны.
2. Существует проблема поздней диагностики фатальных заболеваний цивилизации: не обнаружено объективных клинических, морфологических, биофизических, иммунохимических, генетических и постгеномных молекулярно-биологических маркеров этих смертельных болезней, и при большинстве заболеваний в принципе отсутствует ранняя диагностика.
3. Заболевания текут асимптомно, и их диагностируют только тогда, когда большая часть специализированных дифференцированных клеток организма человека уже погибла и не может быть восстановлена. Например, при боковом амиотрофическом склерозе или болезни моторного нейрона заболевание диагностируют клинически и нейрофизиологически только тогда, когда погибло более 70—80% мотонейронов головного и спинного мозга человека, а при большинстве онкологических заболеваний клинические проявления болезни появляются преимущественно на III—IV стадиях неопластического процесса и, как правило, при генерализованном процессе и наличии большого количества метастазов в органах и тканях.
4. Существующее лечение неэффективно и практически не изменяет медианы выживаемости больных: например, при мультиформной глиобластоме, несмотря на все виды современного лечения, медиана выживаемости составляет 12—15 мес. последние 100 лет. При БАС медиана выживаемости 24—36 мес., а диагноз данного нейродегенеративного заболевания, как мы уже знаем, устанавливается только тогда, когда погибло более 70—80% двигательных нейронов. Аналогичная ситуация и с болезнью Альцгеймера, заболеваемость которой за последние десятилетия стремительно увеличилась среди населения экономически развитых стран.
К сожалению, до настоящего времени так и не разработано эффективных технологий лечения большинства онкологических, аутоиммунных, нейродегенеративных, эндокринологических, сердечно-сосудистых болезней цивилизации. Причиной этого является непонимание фундаментальных молекулярно-биологических механизмов болезней цивилизации, хотя этиология и патогенез этих заболеваний представляются достаточно ясными и понятными. Но если бы мы достаточно хорошо понимали глубинную сущность этой проблемы, то решение уже давно было бы найдено. Но его пока не существует. Мы стали заложниками собственных научных догм и консервативных представлений и не можем вырваться из плена собственных заблуждений относительно БЦ.
Более 20 лет мы занимаемся лечением крайне сложных неврологических и онкологических БЦ, а также последствий тяжелых нейротравм головного и спинного мозга у больных, где традиционная конвенциональная медицина уже расписалась в своем бессилии и эти пациенты признаны паллиативными и некурабельными. В большинстве случаев эти пациенты уже давно выписаны из стационаров и никакой существенной помощи, кроме различных вариантов ухода и реабилитационных пособий, приходящими к ним на дом врачами им не оказывается. Во всем мире существующий подход классической медицины к лечению диагностически сложных и терапевтически резистентных неврологических и онкологических пациентов регламентируют единые стандарты диагностики и лечения этих болезней. Очевидно, что действующие стандарты лечения и клинические рекомендации как за рубежом, так и в нашей стране написаны ведущими и главными специалистами своих областей медицины (онкологии, неврологии, иммунологии, эндокринологии и др.) и базируются на абсолютно проверенных годами методах и способах фармакологической коррекции болезни, отработанных способах хирургического пособия, проверенных противоопухолевых способах химиотерапии, лучевой терапии и реабилитационного лечения. Все другое в программы стандартов лечения не входит по определению. Нам объясняют, что стандарты лечения и клинические рекомендации защищают интересы больного и позволяют в большинстве случаев обеспечить адекватную терапию каждому пациенту с БЦ. Но на самом деле стандарты унифицируют и нивелируют индивидуальность болезни каждого пациента и стоят не столько на стороне больного, сколько на стороне оптимизации и экономии расходов государства, финансирующего их через фонды ОМС. Стандарты лечения «пытаются» найти золотую середину и баланс между эффективностью, затратностью лечения для бюджета и прогнозируемым результатом терапии. Наверное, с государственных позиций это достаточно верно, когда руководящие медицинские документы стандартизируют и оптимизируют расходы государства на содержание и терапию этих малокурабельных пациентов. Но это не значит, что таким больным не могут быть предложены за собственные деньги новые биотехнологические терапевтические решения персонализированной медицины (геномики, транскриптомики, метаболомики, протеомики, генной инженерии, биоинженерии, тканевой инженерии и др.), которые не вписаны в существующие стандарты высокотехнологичного лечения, т.к. еще не завершился весь цикл их государственной легализации для оплаты через фонд ОМС.
То есть, с одной стороны, при целом ряде болезней цивилизации уже разработаны, созданы и существуют реальные технологии лечения неизлечимых заболеваний, которые позиционируются классической конвенциональной медициной с ее стандартами и клиническими рекомендациями как паллиативные и бесперспективные, а персонализированной медициной эти заболевания рассматриваются как основные кандидаты на оказание эффективной помощи с применением персонализированных ОМИК-технологий. И в этом нет парадокса и несоответствия. Просто биотехнологические платформы реализации этих научно-методологических подходов принципиально различны и обусловлены разными целями и мишенями терапии этих патологий.
Для примера: многие годы (более 20 лет) мы для нейрорегенерации поврежденного головного и спинного мозга используем собственные ГСК с достаточно высокой эффективностью (эффективность реабилитации повышается до 60%). Однако в последние годы мы выявили, что ГСК пациента имеют более значимую диагностическую ценность, чем даже мы могли себе представить. Оказалось, что по протеомным профилям картирования и профилирования экспрессии белковых маркеров мембранной поверхности ГСК можно выявить возникновение злокачественного новообразования в организме или системного нейродегенеративного или аутоиммунного заболевания, когда еще нет манифестации и клинических признаков болезни. Мы запатентовали эту технологию в России и стали номинантами Премии департамента здравоохранения г. Москвы, представив эту технологию на столь престижный конкурс. Но она тоже не оплачивается ОМС, хотя в десятки раз эффективнее в ранней диагностике рака по сравнению, например, с диагностическими возможностями онкомаркеров. Известно, что онкомаркеры появляются тогда, когда опухоль уже получила «прописку» в тканях конкретного органа, начала распадаться, и ее молекулы стали циркулировать в биологических жидкостях. Но при выраженном злокачественном процессе это уже может быть очень поздно, и весь организм пациента будет «осеменен» метастазами этого рака.
Последняя инновация в нашей работе заключается в том, что оказалось, что большинство иммунноассоциированных онкологических, аутоиммунных, нейродегенеративных, сердечно-сосудистых и наследственных болезней цивилизации осложнены клональным кроветворением (гемопоэзом) и, как правило, именно клональный гемопоэз является в 40—50% случаев причиной внезапной смерти этих пациентов, причиной повторных инсультов и инфарктов у сосудистых больных и главной причиной прогрессирования нейродегенеративных заболеваний. Нам удалось, используя генетические технологии секвенирования полного экзома 22 тыс. генов и протеомные технологии исследования ГСК этих пациентов, найти генетические признаки мутаций генов клональности и протеомные профили патологических клонов ГСК, что впервые в мире позволило диагностировать клональный гемопоэз у больных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, боковым амиотрофическим склерозом, системной корковой атрофией, системной нейродегенерацией мозга, хронической воспалительной полинейропатией. Это открытие впервые было подтверждено на уровне геномных и постгеномных исследований собственной ГСК и сегодня не вызывает сомнений.
Мы разработали технологию реституции, или восстановления статус кво (состояния до болезни), костного мозга, что позволяет манипулировать и управлять клонами ГСК в костном мозге человека, блокировать доминирующие патологические клоны ГСК и активировать ингибированные ранее здоровые клоны ГСК. Биоуправление клональностью гемопоэза не является чем-то ультраординарным, но до того эти манипуляции можно было реализовать только путем трансплантации костного мозга (ТКМ) или геномного редактирования (ГР). Наши технологии позволяют осуществлять перезапуск иммунной системы без риска смертельного отторжения пересаженного трансплантата костного мозга или возникновения смертельных осложнений от ТКМ или ГР.
Мы впервые стали брать на лечение больных с прогрессирующими наследственными заболеваниями и понимаем, что? мы можем сделать, чтобы остановить прогрессирование наследственной болезни. Подчеркнем: не вылечить болезнь, а остановить ее прогрессирование и смертельный исход. Оказалось, что технология реституции костного мозга и управления врожденным иммунитетом может стать инструментом для предотвращения прогрессирования и рецидивов злокачественных опухолей. Для этого нужно только стандартными методами противоопухолевого циторедуктивного (хирургического), цитостатического (химиотерапия) и цитотоксического (лучевая терапия) лечения добиться минимальной остаточной опухолевой болезни, и это позволяет путем реституции костного мозга добиться восстановления молекулярно-клеточного состава костного мозга, способного остановить злокачественный опухолевый рост и прогрессирование смертельной болезни.
Таким образом, фатальные БЦ – это хорошо известный и уже состоявшийся научный факт и социальный бич нашей цивилизации, особенно наших городов и крупных мегаполисов. Именно они стали основной причиной смертности населения планеты в конце XX и нач. XXI в. Понимание фундаментальных причин возникновения этих смертельных неинфекционных заболеваний должно стать базовой основой выживания всего человечества. Эти болезни забрали пальму первенства причин смерти у инфекционных заболеваний, эпидемии которых «косили» население планеты в прошлых веках. По-видимому, когда мы научимся рано их диагностировать и эффективно лечить, придут другие заболевания второго столетия жизни человека, и уже в середине этого века они станут вызовом для медицинского сообщества нашей Земли. Ну а пока это произойдет, мы попытаемся разобраться с болезнями цивилизации и системообразующими факторами их возникновения и развития.
Глава 3. Социально-экономические аспекты старения и фатальных болезней цивилизации
Если посмотреть списки мировых рекордсменов долголетия, предложенные Википедией, то в них перечислены 100 самых долгоживущих жителей планеты, чей доказанный возраст на момент ухода из жизни перевалил за 114 лет. Перечни более «юных», в 100 лет и старше, гораздо длиннее. И тут мы встречаемся с определенными загадками и противоречиями. Если где-то наслаждаться годами помогают достойные условия жизни, т.е. социальный аспект старения помогает прожить дольше, то как объяснить феномен Мэгги Паулин Барнс, прожившей 115 лет 319 дней (с 1882 по 1998)? Это действительно уникум: она единственный представитель долгожителей мира, родившихся в рабстве; т.е. социальные условия никак не позволяли ей прожить очень долго. В упомянутых списках и примерах из Книги рекордов Гиннеса упоминаются и имена американок Бесси Купер, Элизабет Болден, японки Танэ Икаи, представительницы Эквадора Марии Каповилья и десятков других чемпионов, перешагнувших рубеж 116-летней продолжительности жизни. А Саре Кнаусс на момент ухода из жизни было более 119 лет (она из США). Танэ Икаи рассказывала, что ее успех связан с любовью к дарам моря, именно их она всегда предпочитала в питании. А вот канадка Мария Луиза Мейлер благополучно достигла возраста 117 лет и 230 дней, но всю жизнь трудилась не покладая рук, причем в тяжелых условиях. Два мужа, 10 детей. К тому же Мария не отказывалась от бокальчика-другого вина, а курить бросила лишь к 90-летию. Мужчин в этой славной когорте немного. В категории «долгожители мира» Книги рекордов Гиннеса зафиксировано имя японца, прожившего чуть более 116 лет, это Дзироэмон Кимура. Сто пятнадцать лет и 252 дня радовался жизни Кристиан Мортенсен – датчанин, эмигрировавший в США. Пуэрториканец Эмилиано Меркадо дель Торо тоже в числе рекордсменов с итогом 115 лет и 163 дня. Есть несколько более младших чемпионов долгожительства.
Долгие годы список долгожителей в мире возглавляла Жанна-Луиза Кальман с феноменальным результатом 122 года и 164 дня (1875—1997). Только представьте: она могла видеть первый полет братьев Райт, пережила две мировые войны и кучу других знаковых событий мировой истории! Всю свою жизнь она прожила в крайне неблагоприятных условиях. Ее рецептом успеха является постоянная физическая активность. Велосипед, причем не прогулочный; она была почти профессионалом в гонках! А в 85-летнем возрасте научилась прилично фехтовать. До последних дней была в памяти и ясном уме, отличалась отменным чувством юмора. И вкусом к хорошей одежде! Луиза Кальман объясняла свой рекорд умением следовать простому правилу: «Когда невозможно решить проблемы, нет нужды беспокоиться». Кстати, неистовая француженка питалась совсем не нектаром и амброзией. Она отказала себе в удовольствии выпивать каждый день по стаканчику портвейна только в 117 лет! Один невезучий нотариус решил «облагодетельствовать» 92-летнюю Жанну-Луизу, взявшись платить ей пожизненную ренту. Она прожила еще 30 лет, надолго пережив нотариуса, что так и не дождался ее скромной квартирки. Другой парадокс долголетия – это Антиса Хвичава, являющаяся образцом трудолюбия. Антиса Хвичава, обычная грузинская женщина, немного не дожившая до рубежа в 133 года, в течение 85 лет трудилась на чайных плантациях. Существуют документы, подтверждающие подлинность факта ее рождения в 1880 г.; это признали специалисты Книги рекордов Гиннеса, выдавшие грузинке соответствующий сертификат. Антиса Хвичава была неграмотной, так что об истоках своей уникальности ничего не бралась рассказывать многочисленным гостям, зато интересовалась новинками науки, хотела научиться пользованию компьютером. Живость ума и природная любознательность оставались при ней до последнего вздоха.
Профессор анатомии Калифорнийского университета Леонард Хейфлик обнаружил интересную закономерность: продолжительность жизни человека и отношение веса мозга к весу тела связаны пропорционально. Чем больше это частное, тем длиннее жизнь. По его мнению, старение начинается тогда, когда мы прекращаем расти. По сути, лет с тридцати, а то и раньше. А вот акулы, галапагосские черепахи и ряд других существ стареют весьма медленно, поскольку практически всю жизнь чуть-чуть, но прирастают в размерах. Так, например, было доказано, что гренландская акула живет 400 лет и все эти годы она прирастает в длине и объеме.
Идею американского профессора Л. Хейфлика о взаимосвязи продолжительности жизни человека и размеров его мозга поддерживает и развивает соавтор этой монографии к. б. н. М.А. Шурдов. Он сформулировал свою собственную концепцию долголетия, которая отражает прямую зависимость продолжительности жизни от степени изношенности и объема молекулярно-биологических повреждений нервной ткани собственного мозга человека. То есть он видит взаимосвязь не столько массы и объема головного мозга (ГМ) и продолжительности жизни, как Л. Хейфлик, а преимущественно между продолжительностью жизни и объёмом морфологических органических микро- и макроповреждений нервной ткани в ГМ, которые в ряде случаев существенно не меняют объема и массы мозга, но существенно сокращают регуляторный и управленческий потенциал ГМ. Другими словами, объем и масса поврежденного ГМ может практически не изменяться и (или) соответствовать возрастной норме, но при этом существенно влиять на сокращение продолжительности жизни хозяина этого ГМ. Для иллюстративности данного биологического феномена М. А. Шурдов вводит собственный новый термин: «одноразовый мозг», который в процессе жизни по-разному у разных людей изнашивается и реставрации и реконструкции практически не подлежит. Низкий регенеративный потенциал для саногенеза поврежденного ГМ, обусловленный малым количеством собственных НСК, неспособен обеспечить самореставрацию повреждений нервной ткани ГМ и спинного мозга (СМ). Масса мозга человека и его морфологическая структура, по мнению М. А. Шурдова, количественно может быть не изменена, но качественно молекулярно-биологическая (геномная, транскриптомная, протеомная, метаболомная и т.д.) структура этих клеток и всей нервной ткани может быть существенно трансформирована патологическими белками, нарушениями ДНК или РНК. Именно эти геномные, постгеномные или эпигенетические изменения в клетках нервной ткани ГМ и СМ являются фундаментальной причиной нарушения системообразующих и регуляторных функций ГМ и приводят к формированию системной дисрегуляции органов и систем организма, приводящей к сокращению продолжительности его жизни. По мнению М. А. Шурдова, термин «одноразовый мозг» подчеркивает очень важный научный факт того, что нервные клетки мозга это единственный, но резко ограниченный для самовозобновления (практически одноразовый) и дающийся при рождении невосполнимый ресурс, тогда как все другие клетки систем, органов и тканей человека способны к полному самообновлению, регенерации и замещению.
Человек рождается с анатомически сформированным головным и спинным мозгом, в котором количество нервных клеток составляет ~ 100 млрд. Мозг при рождении весит не более 100 г, а в зрелом возрасте ГМ составляет 1,5—2 кг, но количество клеток в нем не увеличивается, а к старости только уменьшается. Нервные клетки (нейроны) лишь увеличиваются в размере и удлиняют аксоны, которые достигают длины до 1—1,5 м. Сущность предложенной концепции заключается в биологическом феномене ограничения продолжительности жизни человека в зависимости от возрастного или болезнетворного накопления объема морфофункциональных повреждений, полученных его мозгом в период онтогенеза (жизни после рождения). Причиной этих молекулярно-биологических повреждений могут быть как эндогенные, так и экзогенные факторы окружающей среды, климата и профессиональных вредностей, приводящие к патогенетическим процессам в клетках нервной ткани. Невозможность или, точнее, резко ограниченная возможность самообновления клеток и низкий потенциал регенерации для реставрации поврежденной нервной ткани ГМ и СМ человека в процессе постнатального онтогенеза приводят к возрастзависимой дегенерации и атрофии нейронов, которые и формируют нарушения гомеостаза и блокирование биологических механизмов саногенеза органов и тканей организма и, несомненно, являются фундаментальными причинами сокращения продолжительности жизни. Степень выраженности молекулярно-биологического повреждения нервной ткани ГМ и СМ прямо пропорциональна продолжительности жизни человека. Нервные и психические болезни, в исходе которых лежит формирование органического морфологического дефекта нервной ткани, являются фундаментальной биологической и биофизической основой сокращения продолжительности жизни почти для всех болезней цивилизации. Именно морфологические дефекты нервной ткани ГМ и СМ сегодня легко объективизировать при помощи стандартной компьютерной томографии (КТ), так что легко выявить объем повреждения путем проведения денситометрии (программы компьютерного анализа изучения плотности ткани) КТ нервной ткани и рассчитать объем ишемизированной ткани ГМ, который соответствует диапазону плотности нервной ткани от 10 до 15 хаунсфилдов.
Рис. 1. Компьютерная томография головного мозга пациента К., 46 лет. Денситометрический анализ нервной ткани правой затылочной доли
головного мозга на выявление очагов ишемии (от 5 до 14 H) для оценки объема повреждений мозга
Итак, доказанная продолжительность жизни человека сегодня лимитирована 120 годами, и преодолеть это ограничение пока никому не удалось. Возможно, это действительно связано с размерами головного мозга человека и молекулярно-биологической структурой, а может быть, с целым рядом неизвестных причин, обусловленных загрязнением окружающей среды, глобальным потеплением, изменением активности солнца, новыми климатическими условиями. Парацельс между тем был уверен, что человеку по силам жить 600 лет. Его русские коллеги Илья Мечников и Александр Богомолец давали нам срок жизни в 160 лет. Можно говорить о том, что на продолжительность жизни влияет наследственность, и отчасти это верно. Экология, питание, здоровый образ жизни – все это факторы влияния. Но даже из вышеприведенных примеров ясно, что многие долгожители не были ангелоподобными существами. Кто-то выпивал – кстати, некоторые даже весьма прилично; другие покуривали или даже дымили напропалую; третьи злоупотребляли кофе.
Социальный статус каждой возрастной группы и ее влияние в обществе тесно связаны с экономической продуктивностью этой группы. В аграрных обществах пожилые люди имеют высокий статус и являются объектом внимания. Их жизненный опыт и знания высоко ценятся, особенно в дописьменных обществах, где знания передаются устно. Потребность в их знаниях позволяет пожилым людям продолжать быть продуктивными членами общества.
В обществах с высоким уровнем индустриализации и урбанизации статус пожилых людей заметно изменился, уменьшив значение пожилых людей, а в некоторых случаях даже достигнув негативного отношения к старым людям – эйджизма. Оказывается, физическая неспособность пожилых людей трудиться играет относительно небольшую роль, а за потерю значения отвечает несколько иных факторов. Среди них наибольшую роль играет постоянное введение новых технологий, требующих непрерывного образования и тренировки, которые не так доступны старым людям. Меньшую роль играют большое число все еще достаточно крепких старых работников, которые ограничивают возможности трудоустройства новому поколению, и уменьшение количества людей, которые работают на себя, что могло бы дать старым людям возможность постепенного снижения количества работы. В связи с общим повышением уровня образования опыт старых людей, наоборот, играет все меньшую роль.
Хотя в некоторых областях, например в политике, пожилые люди все еще сохраняют высокую активность, в общем случае они все чаще уходят на пенсию с окончанием наиболее продуктивного периода жизни, что приводит к проблемам психологической адаптации к новым условиям. В первую очередь проблемы появляются в связи с уменьшением влияния старых людей, чувства собственной невостребованности и наличия значительного количества свободного времени. Кроме того, для большого количества людей в старости становятся острее финансовые проблемы, хотя во многих случаях эти проблемы ложатся на общество.
В связи с наличием свободного времени семейные взаимоотношения в большей мере стремятся быть центром внимания пожилых людей. Тем не менее в связи с изменениями в семейной структуре в развитых странах большие семьи разделились и пожилые люди все чаще не живут рядом со своими детьми и другими родственниками. Из-за этого перед обществами становится проблема большей приспособляемости пожилых людей к независимому существованию.
Важным фактором в социологии старения является сексуальная и репродуктивная активность. В развитых странах мужчины продолжают становиться отцами даже в возрасте 65 лет и старше. Для пожилых людей характерно сопротивление изменениям, хотя в большей мере это поясняется не неспособностью к приспосабливаемости, а увеличением толерантности. В помощь приспосабливаемости пожилых людей к новым условиям разрабатываются специальные учебные программы, рассчитанные на эту категорию людей.
В связи со снижением способности выполнять большинство типов работ в индустриальных и постиндустриальных обществах пожилые люди постепенно теряют источники дохода. Таким образом, они должны полагаться на собственные накопления, помощь детей и общества. Из-за меньшей уверенности в будущем пожилые люди отличаются тенденцией к сбережению и инвестированию средств вместо траты их на потребительские товары. На уровне государства старое население выбывает из рабочей силы, увеличивая нагрузку на активных работников и открывая дорогу к автоматизации производства.
Государственные социальные программы, помогающие людям преклонного возраста существовать в обществе, функционировали на определенном уровне, начиная со времен Римской империи. В средневековой Европе первый закон об ответственности государства перед пожилыми людьми был принят в Англии в 1601 г. Собственно пенсии были впервые введены в 1880 г. Отто фон Бисмарком в Германии. Сегодня большинство государств имеют какую-либо форму программ социального обеспечения для граждан преклонного возраста. Хотя эти государственные программы и облегчают тяжесть старости, они не приводят пожилых людей к уровню дохода, характерному для молодых.
Хотя физиологический эффект старения отличается среди индивидуумов, организм в целом с наступлением старости становится уязвим для многочисленных болезней, особенно хронических, требуя больше времени и средств на лечение. Со времен Средневековья и Античности средняя продолжительность жизни в Европе оценивалась между 20 и 30 годами. Сегодня продолжительность жизни значительно возросла, в результате чего все больший процент составляют пожилые люди. Потому типичные для пожилого возраста рак и болезни сердца стали намного более распространены.
Возрастающая стоимость медицинской помощи вызывает определенные проблемы как среди самих пожилых людей, так и для обществ, которые создают специальные институты и целевые программы, направленные на помощь пожилым людям. Многие развитые страны ожидают значительное старение населения в ближайшее время и потому беспокоятся об увеличении расходов для сохранения качества охраны здоровья на соответствующем уровне. Направления деятельности с целью преодоления этой проблемы заключаются в улучшении эффективности работы системы охраны здоровья, более целенаправленном оказании помощи, поддержке альтернативных организаций оказания медицинской помощи и влиянии на демографическую ситуацию.
Существует много вариаций между странами как в определении старения, так и в отношении к нему. Например, пенсионный возраст варьируется между разными странами в диапазоне от 55 до 70 лет. В первую очередь эта разница объясняется различиями в средней продолжительности жизни и трудоспособности пожилых людей. В дополнение, как указывалось выше, наблюдаются значительные различия между индустриальными и традиционными аграрными обществами. Тогда как в первых значение пожилых людей незначительно, в последних старость является признаком мудрости, а старые люди имеют большое влияние на общество.
Хотя в большей части государств некоторые права и обязанности (право голоса, право покупать алкоголь, уголовная ответственность и т.д.) предоставляются человеку начиная с определенного возраста, часто пожилые люди лишаются некоторых прав. Типичный пример: право занятия некоторых должностей (в основном руководящих).
В странах Запада в наши дни набирает популярность концепция «успешного старения», которая определяет, как наилучшим образом должно протекать старение, используя современные достижения медицины и геронтологии. Эта концепция может быть прослежена до 1950-х гг., но была популяризована в работе Роуи и Кана 1987 г. (Rowe, Kahn, 1987). Авторы критикуют исследования в геронтологии за преувеличение однородности исследованных людей и, согласно им, предыдущие исследования старости преувеличили степень, с которой такие болезни, как, например, диабет или остеопороз, могут быть приписаны возрасту.
В следующей публикации (Rowe, Kahn, 1997) авторы определили понятие успешного старения как комбинацию следующих факторов, которые должны сопровождать старение:
1) низкая вероятность болезней или инвалидности;
2) высокие возможности к обучению и физической деятельности;
3) активное участие в жизни общества.
Эти цели могут быть достигнуты как с помощью общества, так и благодаря известным усилиям пожилых людей по изучению и поддержке социальных связей, особенно с более молодыми людьми.
Социальные и экономические аспекты старения в настоящее время еще до конца не изучены и туманны, а в литературе существует достаточное количество необъяснимых фактов о данном биологическом феномене. Например, в 1993 г. в США родилась и прожила 20 лет девушка, которая практически не была подвержена возрастным изменениям. В 2009 г. 16-летняя Брук Гринберг в физическом и умственном отношении находилась на уровне годовалого ребенка: ее рост 76 см, вес – 7,3 кг, у нее молочные зубы, костная ткань соответствует 10-летнему возрасту, а мозг претерпел лишь незначительные изменения с раннего детства. Гринберг умерла в возрасте 20 лет от бронхомаляции. Американские ученые ведут поиски гена, который мог стать причиной состояния Гринберг. Не исключено, что он окажется ключом к пониманию всех процессов старения человеческого организма.
Ирландский землевладелец Браун, доживший, как считается, до 120 лет, завещал сделать себе надгробную надпись; вот ее текст: «Он был всегда пьян и так страшен в этом состоянии, что сама смерть боялась его». Вот и мысли долгожителя для всех нас… Но есть, есть-таки одно общее, что объединяет всех долгожителей мира, – это неистощимое жизнелюбие, оптимизм. Они жили долго, потому что искренне любили жизнь, и она отплатила им взаимностью. Однако только жажды жизни для этого явно недостаточно, т.к. мы пока не понимаем фундаментальных причин старения человека и млекопитающих. В следующей главе мы поговорим о различных теоретических взглядах и научных теориях ученых и исследователей всего мира на процесс старения.
Глава 4. Современные теории старения и концепции долголетия человека
История возникновения научных теорий старения человека является достаточно короткой и совсем небольшой по сравнению с 2 тыс. лет известной цивилизации, описанной в Библии. Мы не будем останавливаться на общеизвестных подходах к продлению жизни в древних цивилизациях и в Средние века, т.к. назвать их научными, наверное, было бы неправильно, хотя вся история человечества – это поиск Грааля бессмертия и чудодейственных средств продления собственной жизни. Сегодня существует несколько альтернативных теорий, которые отчасти противоречат друг другу, а отчасти друга друга дополняют. Современная биология уделяет проблеме старения очень много внимания, и с каждым годом появляются новые факты, позволяющие глубже понять механизмы этого процесса.
Первые попытки научного объяснения старения начались в конце XIX в. В 1882 г. в одной из первых работ известный зоолог и теоретик эволюционного учения Август Вейсман (Weissmann, 1882) предложил теорию происхождения старения как свойства, которое возникло в результате эволюции. Согласно А. Вейсману, «не стареющие организмы не только не являются полезными, они вредны, потому что занимают место молодых», что должно было привести эволюцию к возникновению старения. Его, правда чисто теоретическое, представление о старении и «бессмертии» клеток не было подтверждено им экспериментально, но он еще в 1881 г. предположил, что старение организма определяется тем обстоятельством, что у соматических клеток «…способность к росту путем деления не вечна, а ограниченна». По его же мнению, могут бесконечно входить в процесс деления только половые клетки, которые с этой точки зрения являются «бессмертными», т.е. иммортальными. Однако первые же опыты по выращиванию изолированных из организма клеток в культуре ткани, произведенные французским хирургом и патофизиологом Алексисом Каррелем (Carrel, 1912), казалось бы, полностью опровергли предположение А. Вейсмана о «смертности» соматических клеток. А. Каррель впервые в цитологической практике разработал технику выращивания культуры тканей с использованием плазмы крови и эмбриональной жидкости, позволившую длительное время поддерживать рост клеток, в т.ч. соматических, выделенных из организма. В своем самом известном эксперименте он удалил небольшое количество ткани из сердца эмбриона цыпленка, погрузил его в питательную среду и смог сохранить эту ткань живой в своей лаборатории. Спустя десятилетия после смерти самого Каррела в 1944 г. ткани цыпленка намеренно позволили умереть. За эти исследования, а также за разработку методик по сшиванию кровеносных сосудов А. Каррель в 1912 г. был удостоен Нобелевской премии. Вплоть до 1961 г. считалось, что постулат А. Вейсмана опровергнут, но американские цитологи Л. Хейфлик и П. Мурхед провели эксперименты по культивации фибробластов человеческих эмбрионов. Эти исследователи помещали в питательную среду отдельные клетки, а не цельный кусочек ткани, как это делал А. Каррель. Леонард Хейфлик обнаружил, что легочная ткань, по-видимому, отмирает после того, как ее клетки поделились определенное количество раз, обычно 50. Это число называли пределом Хейфлика. Более того: когда клетки приближались к своему пределу деления, они начинали напоминать старую ткань с возрастными пигментами, которые обнаруживаются в постаревших клетках сердца и головного мозга.
Оригинальную гипотезу старения выдвинул выдающийся русский биолог И. И. Мечников (1845—1916), который считал старение результатом интоксикации организма продуктами обмена бактерий, обитающих в кишечном тракте, и продуктами азотистого обмена веществ самого организма (мочевая кислота). Образуются ядовитые вещества, в т.ч. скатол, индол, фенол (карболовая кислота), крезол, кадаверин (трупный яд), тирамин и другие токсины. Данную теорию И. И. Мечников назвал теорией бактериальной интоксикации организма.
Важным шагом в исследовании старения был доклад английского биолога проф. Peter Brian Medawar перед Лондонским королевским обществом в 1951 г. под названием An Unresolved Problem in Biology («Нерешенная проблема биологии»; Medawar, 1952). В этой лекции он подчеркнул, что животные в природе редко доживают до возраста, когда старение становится заметным; таким образом, эволюция не могла оказывать влияние на процесс развития старения. Эта работа положила начало целой серии новых исследований. На протяжении следующих 25 лет исследования имели преимущественно описательный характер. Тем не менее начиная с конца 70-х гг. возникает большое количество теорий, которые пытались объяснить феномен старения (Древина, 2009). Например, в известном обзоре литературы по этому вопросу, опубликованном Калебом Финчем в 1990 г., насчитывалось ок. 4 тыс. ссылок (Finch, 1990) на различные научные исследования. Только в конце 1990-х гг. ситуация начала проясняться и большинство авторов стали приходить к общим выводам.
В настоящее время мир располагает более чем 300 общебиологическими теориями старения и психологическими подходами к определению сущности старости и старения. Остановимся очень кратко на основных биологических теориях старения человека. По мнению исследователей в области биологии, старение и смерть являются базовыми, сущностными биологическими свойствами, отражающими функционирование и эволюцию всех живых организмов, включая человека. Биологи исследуют организм, пытаясь измерить природу и предел возрастных изменений, понять, чем вызваны эти изменения, как их можно контролировать, корректировать, как можно смягчить последствия процесса старения. В этой связи биологическая наука располагает рядом теорий, непосредственно затрагивающих тематику процесса старения человека. Наиболее распространены в научном мире за рубежом два направления научных теоретических воззрений на него: это теории программированного старения и теории непрограммированного старения (Козлов, 1999).
Обобщая все вышеизложенные теории старения человека, попытаемся систематизировать наиболее значимые из них для современной геронтологии. Системный признак теории старения как запрограммированного или незапрограммированного старения может быть важным системообразующим звеном для целого ряда известных теорий старения.
Теории программированного старения
Генетические теории. Старение вызывается запрограммированными изменениями экспрессии генов, или экспрессией специфических белков. Гипотеза, согласно которой причиной старения являются изменения генетического аппарата клетки, является одной из наиболее признанных в современной геронтологии. Молекулярно-генетические теории подразделяются на две большие группы. Одни ученые рассматривают возрастные изменения генома как наследственно запрограммированные. Другие считают, что старение – результат накопления случайных мутаций. Отсюда следует, что процесс старения может являться или закономерным результатом роста и развития организма, или следствием накопления случайных ошибок в системе хранения и передачи генетической информации.
• Накопление «загрязнений»: накопление отходов метаболизма снижает жизнеспособность клеток;
• иммунологическая теория: определенные аллели могут увеличивать или сокращать продолжительность жизни;
• часы старения: старение и смерть являются результатом предопределенного биологического плана;
• эволюционные теории: естественный отбор устраняет индивидуумов после того, как они произведут потомство.
Теории «непрограммированного» старения
• Свободнорадикальная теория старения: старение является результатом случайного вредоносного повреждения тканей свободными радикалами;
• теория изнашивания: органы и ткани организма в процессе жизни изнашиваются, как изнашиваются и запчасти, «заложенные» в организме для их реставрации, и практически у организма не остается ресурса для их замещения при повреждении;
• теория старения по ошибке: основной причиной старения является накопление с возрастом генетических повреждений в результате мутаций, которые могут быть как случайными (спонтанными), так и вызванными различными повреждающими факторами (ионизирующая радиация, стрессы, ультрафиолетовые лучи, вирусы, накопление в организме побочных продуктов химических реакций и др.). Гипотеза старения по ошибке была выдвинута в 1954 г. американским физиком М. Сциллардом. Исследуя эффекты воздействия радиации на живые организмы, он показал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. Из своих наблюдений Сцилард сделал вывод, что мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов, однако он не объяснил факта старения людей и животных, не подвергавшихся облучению. Его последователь Л. Оргель считал, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов: ионизирующей радиации, ультрафиолета, вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т. д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.
Теория запрограммированного старения – одна из самых распространенных научных теорий. Представители теории запрограммированного старения исходят из того, что функционирование живого организма запрограммировано природой лишь на период его активной жизнедеятельности, включающей развитие, т.е. рост организма, и способность к репродукции. Сторонники этой теории аргументируют свой вывод тем, что в природе всегда действовал и продолжает действовать закон естественного отбора и поэтому старые особи в естественных условиях встречаются крайне редко: прежде чем стать старыми, они либо погибают сами, либо их уничтожают свои же сородичи. В живой организм генетически заложена биологическая активность, распространяющаяся только на период его так называемой биологической полезности.
Некоторые теории старения, как, например, так называемые теории часов, исходят из того, что изменения, связанные со старением, подконтрольны своего рода биологическому датчику, основная функция которого состоит в том, чтобы следить за «расписанием» развития биологического организма до тех пор, пока он не достигнет половой зрелости и способности размножения. После выполнения программы или в отсутствие таковой расстраивается деятельность гипоталамуса и эндокринной системы, что приводит организм к снижению его физиологических функций (Козлов, 1999).
Представители теории программированного старения исходят из положения, согласно которому к процессу старения подключены генетические механизмы и только благодаря их действию происходит эволюция живой природы. Однако в процессе изменений, связанных со старением, могут действовать и другие механизмы, не включенные в генетическую программу, которые оказывают «непрограммированное» воздействие на организм. Такое воздействие может происходить в результате случайного повреждения клетки, необычного воздействия на молекулы, которые, в свою очередь, изменяют структуру клетки, ее функцию и сам процесс метаболизма. Эти необычные изменения могут затронуть и молекулу ДНК, несущую в себе генетическую информацию.
В результате нормальных метаболических процессов в пределах клеток могут образовываться ядовитые побочные продукты типа свободных радикалов. Их вредному воздействию противостоят несколько механизмов защиты клеток. Однако свободные радикалы могут повредить мембрану клетки и вызвать сбой в передаче генетической информации ДНК.
Таким образом, подход, в основе которого лежит представление о старении как процессе, запрограммированном эволюцией и включенном в генетический код (программируемое старение), и подход, согласно которому повреждения клеток не детерминируются генетически, а происходят вследствие сбоев (непрограммированного старения), имеют общий биологический характер в объяснении причин инволюции в старости. Стоит отметить, что в зависимости от предложенного механизма старения (в рамках биологического подхода) авторы выстраивают систему прогнозирования будущего состояния организма, мер профилактики негативных последствий, однако роль психологического фактора для увеличения продолжительности человеческой жизни при этом не учитывается.
Обе эти биологические теории старения являются очень общими, слишком широко трактующими причины процессов инволюции, происходящих в старости. В рамках этих подходов находят место теория основоположника отечественной геронтологии А. А. Богомольца, который связывал старение с дисгармонией физиологических процессов организма, и теория И. И. Мечникова, рассматривавшего старение как процесс интоксикации (Яцемирская, Беленькая, 1999).
Биологические теории старения являются наиболее обоснованными и верифицированными (в плане психологических исследований старости мы будем говорить не о теориях, а лишь о подходах к проблеме). Однако биологические теории не учитывают дифференциации двух аспектов старости – физиологического и психологического – и роли психологического фактора в удлинении человеческой жизни.
Все биологические теории старения можно условно разделить еще на две большие группы: эволюционные теории и теории, основанные на случайных повреждениях клеток. Первые считают, что старение является не необходимым свойством живых организмов, а запрограммированным процессом. Согласно им, старение развилось в результате эволюции из-за некоторых преимуществ, которые оно дает целой популяции. В отличие от них теории повреждения предполагают, что старение является результатом природного процесса накопления повреждений со временем, с которыми организм старается бороться, а различия старения у разных организмов являются результатом разной эффективности этой борьбы. Сейчас последний подход считается установленным в биологии старения (Kirkwood, 2005; Holliday, 2006; Hayflick, 2007). Тем не менее некоторые исследователи все еще защищают эволюционный подход (http://www.azinet.com/articles/Aging_Evolution.html (http://www.azinet.com/articles/Aging_Evolution.html)), а некоторые другие совсем игнорируют деление на эволюционные теории и теории повреждений. Последнее утверждение является частично результатом смены терминологии: в некоторых работах последнего времени термин «эволюционные теории» ссылается не на теории запрограммированного старения, которые предлагают эволюционное возникновение старения как полезного явления, а на подход, который описывает, почему организмы должны стареть, в противоположность вопросу о биохимических и физиологических основах старения.
Гормонально-генетическая теория. Эта теория состоит в том, что в процессе жизни человека начиная с рождения идет повышение порога чувствительности гипоталамуса, что в конечном итоге после 40 лет приводит к гормональному дисбалансу и прогрессирующему нарушению всех видов обмена, в т.ч. гиперхолестеринемии. Поэтому одно из мнений, что лечение болезней старости необходимо начинать с улучшения чувствительности гипоталамуса, является краеугольным в этой теории.
Эволюционно-генетическая теория. Гипотеза, которая легла в основу эволюционно-генетического подхода, была предложена Питером Медаваром в 1952 г. (Medawar, 1952) и известна сейчас как теория накопления мутаций (англ. Mutations accumulation theory). Питер Медавар заметил, что животные в природе очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным. Согласно его идее, аллели, которые проявляются на протяжении поздних периодов жизни и которые возникают в результате мутаций зародышевых клеток, подвергаются довольно слабому эволюционному давлению, даже если в результате их действия страдают такие свойства, как выживание и размножение. Таким образом, эти мутации могут накапливаться в геноме на протяжении многих поколений. Тем не менее любая особь, которая сумела избежать смерти на протяжении долгого времени, испытывает на себе их действие, что проявляется как старение. То же самое верно и для животных в защищенных условиях.
В дальнейшем, в 1957 г. Д. Вильямс (Williams, 1957) предположил существование плейотропных генов, которые имеют разный эффект для выживания организмов на протяжении разных периодов жизни, т.е. они полезны в молодом возрасте, когда эффект естественного отбора сильный, но вредны позднее, когда эффект естественного отбора слабый. Эта идея сейчас известна как антагонистическая плейотропия (англ. Antagonistic pleiotropy).
Вместе две эти теории составляют основу современных представлений о генетике старения (Kirkwood, 2005). Тем не менее идентификация ответственных генов имела лишь ограниченный успех. Свидетельства о накоплении мутаций остаются спорными (Shaw et al., 1999), тогда как свидетельства наличия плейотропных генов сильнее, но и они недостаточно обоснованы. Примерами плейотропных генов можно назвать ген теломеразы у эукариотов и сигма-фактор ?
у бактерий. Хотя известно много генов, которые влияют на продолжительность жизни разных организмов, других четких примеров плейотропных генов все еще не обнаружено (Leroi et al., 2005).
Эволюционно-физиологическая теория. Теория антагонистической плейотропии предсказывает, что должны существовать гены с плейотропным эффектом, естественный отбор которых и приводит к возникновению старения. Несколько генов с плейотропным эффектом на разных стадиях жизни действительно найдены – сигма-70 E. coli, теломераза у эукариотов, – но непосредственной связи со старением показано не было, тем более не было показано, что это типичное явление для всех организмов, ответственное за все эффекты старения. То есть эти гены могут рассматриваться лишь как кандидаты на роль генов, предсказанных теорией. С другой стороны, ряд физиологических эффектов показан без определения генов, ответственных за них. Часто мы можем говорить о компромиссах, аналогичных предсказанным теорией антагонистической плейотропии, без четкого определения генов, от которых они зависят. Физиологическая основа таких компромиссов заложена в так называемой теории одноразовой сомы (англ. Disposable soma theory; Kirkwood, 1977). Эта теория задается вопросом, как организм должен распорядиться своими ресурсами (в первом варианте теории речь шла только о энергии) между поддержкой и ремонтом сомы и другими функциями, необходимыми для выживания. Необходимость компромисса возникает из-за ограниченности ресурсов или необходимости выбора лучшего пути их использования.
Поддержание тела должно осуществляться лишь настолько, насколько это необходимо на протяжении обычного времени выживания в природе. Например, поскольку 90% диких мышей умирает на протяжении первого года жизни, преимущественно от холода, инвестиции ресурсов в выживание на протяжении большего времени будут касаться только 10% популяции. Таким образом, трехлетняя продолжительность жизни мышей полностью достаточна для всех потребностей в природе, а с точки зрения эволюции ресурсы следует тратить, например, на улучшение сохранения тепла или размножения вместо борьбы со старостью. Таким образом, продолжительность жизни мыши наилучшим образом отвечает экологическим условиям ее жизни.
Теория «одноразового тела». Эта теория делает несколько допущений, которые касаются физиологии процесса старения. Согласно этой теории, старение возникает в результате неидеальных функций ремонта и поддержки соматических клеток, которые адаптированы для удовлетворения экологических потребностей. Повреждения, в свою очередь, являются результатом стохастических процессов, связанных с жизнедеятельностью клеток. Долголетие контролируется за счет контроля генов, которые отвечают за эти функции, а бессмертие генеративных клеток, в отличие от соматических, является результатом больших затрат ресурсов и, возможно, отсутствия некоторых источников повреждений.
На особом месте в этой теоретической конструкции стоит разработанная М. А. Шурдовым концепция старения, обусловленная «одноразовым мозгом». Согласно этой концепции, головной мозг человека стареет в первую очередь из-за того, что состоит из клеток нервной ткани, которые не имеют возможности для деления. Мозг млекопитающих как бы одноразового использования, хотя почти все органы и ткани его организма имеют способность к самообновлению и регенерации. Отсутствие способности у мозга к саногенезу и самореставрации и есть основное «слабое звено» в организме, и оно запускает системообразующие процессы. Человек рождается с маленьким головным мозгом, в котором уже есть ок. 100 млрд нервных клеток. С возрастом мозг вырастает в объеме и аксоны его нейронов достигают длины до 1 м, но количество клеток нервной ткани в мозге лишь уменьшается, однако при этом в процессе жизни, воспитания и обучения между этими клетками формируются новые синаптические связи. Именно количество связей между клетками в мозге определяет наличие определенных функциональных систем в организме и формирует жизнеобеспечивающие функции мозга. М. А. Шурдов пришел к выводу, что именно старение клеток нервной ткани головного мозга является «генератором» общего процесса увядания и старения всех систем организма человека. Нарушение центральных систем управления и надзора за органами и тканями организма со стороны увядающего и стареющего мозга при его локальной дегенерации синхронизирует общий системный возрастной дегенеративно-атрофический процесс в органах и тканях. Сосуды головного и спинного мозга человека одними из первых компонентов нервной ткани страдают в процессе этого старения за счет формирования повреждений сосудов мозга и запускают системные процессы дегенерации, атрофии и увядания в органах и тканях организма. М. А. Шурдов считает, что нейрореставрация стареющего мозга позволит значительно приостановить общеорганизменные системные процессы старения.
Свободнорадикальная теория старения
Выдвинутая практически одновременно Д. Харманом (1956) и Н. М. Эмануэлем (1958), свободнорадикальная теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга, катаракты, рака и некоторых других). Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы – активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях – энергетических «фабриках» клеток. Если очень агрессивный, химически активный свободный радикал случайно покидает то место, где он нужен, он может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Природа предусмотрела механизм защиты от избытка свободных радикалов: кроме супероксиддисмутазы и некоторых других синтезируемых в митохондриях и клетках ферментов, антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей, в т.ч. витамины А, С и Е. Регулярное потребление овощей и фруктов и даже несколько чашек чая или кофе в день обеспечат вам достаточную дозу полифенолов, также являющихся хорошими антиоксидантами. К сожалению, избыток антиоксидантов – например, при передозировке биологически активных добавок – не только не полезен, но может даже усилить окислительные процессы в клетках.
Существуют свидетельства нескольких важнейших механизмов повреждения макромолекул, которые обычно действуют параллельно один другому или зависят один от другого (Kirkwood, 2005). Вероятно, любой из этих механизмов может при определенных обстоятельствах играть доминирующую роль. Во многих из этих процессов важную роль играют активные формы кислорода (в частности, свободные радикалы); набор свидетельств об их влиянии был получен достаточно давно и сейчас известен под названием «свободнорадикальная теория старения». Сегодня, тем не менее, механизмы старения намного более детализированы.
Теория соматических мутаций. Многие работы показали увеличение с возрастом числа соматических мутаций и других форм повреждения ДНК, предлагая репарацию (ремонт) ДНК в качестве важного фактора поддержки долголетия клеток. Повреждения ДНК типичны для клеток и вызываются такими факторами, как жесткая радиация и активные формы кислорода, и потому целостность ДНК может поддерживаться только за счет механизмов репарации. Действительно, существует зависимость между долголетием и репарацией ДНК, как это было продемонстрировано на примере фермента поли (АДФ-рибоза) полимеразы-1 (PARP-1), важного игрока в клеточном ответе на вызванное стрессом повреждение ДНК (Burke, 2001). Более высокие уровни PARP-1 ассоциируются с большей продолжительностью жизни.
Теория апоптоза. Академик РАН проф. В. П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз – процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза – насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала. Самоликвидации подвергаются и митохондрии; изучив этот процесс, В. П. Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения В. П. Скулачева, – результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы – поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость – это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь. По мнению В. П. Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток, – перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.
Теория накопления измененных белков. Так же важен для выживания клеток кругооборот белков, для которого критично появление поврежденных и лишних белков. Окисленные белки являются типичным результатом влияния активных форм кислорода, которые образуются в результате многих метаболических процессов клетки и часто мешают корректной работе белка. Тем не менее механизмы репарации не всегда могут распознать поврежденные белки и становятся менее эффективными с возрастом (Kirkwood, 2005) за счет снижения активности протеосомы (Carrard et al., 2002). В некоторых случаях белки являются частью статических структур, таких как клеточная стенка, которые не могут быть легко разрушены. Кругооборот белков зависит также и от белков-шаперонов, которые помогают белкам получать необходимую конформацию. С возрастом наблюдается снижение репарирующей активности (Soti, Csermey, 2003), хотя это снижение может быть результатом перегрузки шаперонов (и протеасомы) поврежденными белками.
Существуют свидетельства, что накопление поврежденных белков действительно происходит с возрастом и может отвечать за такие ассоциированные с возрастом болезни, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и катаракта.
Митохондриальная теория старения.Митохондриальная теория старения впервые была предложена в 1978 г. (митохондриальная теория развития, старения и злокачественного роста; Лобачёв, 1985). Суть ее заключается в том, что замедление размножения митохондрий в высокодифференцированных клетках вследствие дефицита кодируемых в ядре митохондриальных белков создает условия для возникновения и селективного отбора дефектных делеционных мтДНК, увеличение доли которых постепенно снижает энергетическое обеспечение клеток. В 1980 г. была предложена радикальная митохондриальная теория старения (Miquel et al., 1980). В настоящее время накопилось много данных, свидетельствующих о том, что свободные радикалы не являются причиной естественного старения. Эти данные не опровергают митохондриальную теорию старения (Lobachev, 1985), которая опирается на свободные радикалы, но доказывают ложность радикального варианта митохондриальной теории старения (Miquel et al., 1980).
Важность связи между молекулярным стрессом и старением была предположена на основании наблюдений за эффектом накопления мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК) (Wallace, 1999). Эти данные были подкреплены наблюдением увеличения с возрастом числа клеток, которым не хватает цитохром-с-оксидазы (COX), что ассоциировано с мутациями мтДНК. Такие клетки часто имеют нарушения в производстве АТФ и клеточном энергетическом балансе.
Теломерная теория старения. Это одна из самых общепризнанных теорий старения, и поэтому мы остановимся на ней более подробно. В 1971 г. советский биолог Алексей Матвеевич Оловников предположил, что ограниченное количество делений клетки связано с механизмом удвоения ДНК. Он устроен так, что концы линейных хромосом – теломеры – с каждым делением укорачиваются, поэтому после некоторого количества делений клетка больше делиться не может. А. М. Оловников сформулировал проблему концевой недорепликации линейных молекул ДНК, поскольку ДНК-полимераза не может реплицировать несколько нуклеотидов на 3» -конце матрицы ДНК. Он же высказал мысль о том, что должен существовать особый биологический механизм, предотвращающий этот эффект. Предполагалось также, что названный механизм действует в половых, а также раковых клетках и в клетках организмов, размножающихся вегетативным путем, и не действует в большинстве других случаев, в частности во многих наших соматических клетках. Впоследствии предсказанный А. М. Оловниковым фермент, компенсирующий укорочение ДНК, был действительно обнаружен во всех типах клеток, перечисленных выше, и назван теломеразой. Фермент теломераза занимается тем, что наращивает на концах ядерной ДНК многократно повторяемый гексануклеотид (TTAGGG у человека), образующий теломеру. В итоге укорочение линейной ДНК затрагивает лишь этот нетранскрибируемый текст теломерного участка хромосомы, но не приводит к утрате наследственной информации и не нарушает механизма ее считывания. На определенной стадии развития, приходящейся на ранний эмбриогенез, в подавляющем большинстве соматических клеток человека происходит «выключение» гена, кодирующего теломеразу. Тем самым гено?м оказывается беззащитным перед опасностью укорочения. Медленно, но верно теломера укорачивается, что приводит к ухудшению функционирования хромосом. Это ухудшение наступает задолго до того, как исчезнет вся теломера и начнется деградация смысловых участков ДНК. Дело в том, что теломера, помимо защиты от потери генетического материала при репликации, играет также какую-то неясную пока структурную роль в расположении хромосом внутри ядра и в правильном их функционировании (Хлюпина, 2014). Сама же теломера была открыта в 1932 г. американским ученым Германом Джозефом Мёллером. Теломера – это концевая часть плеча хромосомы, представляющая собой повторяющиеся последовательности ДНК. Длина теломер у разных видов различна и меняется от приблизительно 300—600 пар оснований у дрожжей до многих тысяч пар оснований у человека. Состоят теломерные повторы из TG-богатых единиц длиной 6—8 п. о. Эти последовательности играют важную роль в защите концов хромосом от деградации. Хромосома имеет две теломеры. Теломера содержит 242 специальные последовательности ДНК, обеспечивающие точную репликацию хромосом. Считается, что функциями теломерного повтора также являются защита хромосом от деградации и предотвращение их слияния друг с другом. Анализ длины теломерных повторов выявил, что соматические клетки теряют от 50 до 200 нуклеотидов при каждом клеточном делении. Причина этого – неполная репликация концов хромосом из-за особенностей молекулярного механизма репликативного синтеза ДНК. Отстающая цепь репликативной вилки в синтезе ДНК не может синтезироваться до 5» -конца в отсутствие рибопраймера, который, в свою очередь, не образуется непосредственно на концевом фрагменте. Потери концевой ДНК делают невозможной бесконечную пролиферацию. Предполагают, что укорачивание хромосом до определенного размера индуцирует процессы клеточного старения, а длина теломер, по этим представлениям, может служить мерой пролиферативного потенциала клеток. Предложено несколько гипотетических моделей, объясняющих, каким образом клетка «устанавливает» длину своих теломер и в определенный момент запускает механизм блока пролиферации. Возможно, общее количество ТТАGGG-повторов определяется благодаря учету специфически связывающегося с ними белка. Другая модель исходит из того, что длинные теломеры молодых клеток представляют собой гетерохроматиновые блоки. Предполагается, что ген, супрессирующий программу клеточного старения, локализован в субтеломерном районе. По мере укорачивания теломер все больше субтеломерной ДНК подвергается гетерохроматизации. Гетерохроматизация гена-супрессора приводит к его инактивации и запуску механизма клеточного старения. Обнаружено, что в соматических клетках, делящихся в организме, длина теломер со временем уменьшается. Укорочение теломер наблюдается также по мере старения фибробластов в культуре. Более того, оказалось, что длина теломер лучше предсказывает способность клетки к делению, чем возраст донора клеток. Предположительно теломеры укорачиваются в результате того, что механизм, ответственный за удвоение ДНК в процессе клеточного деления, делает характерную ошибку: в каждой новой копии ДНК элиминируется маленький участок каждой теломеры. Из этого следует, что теломеры могут быть теми «часами», которые определяют в клетках потерю способности к пролиферации. Интересно, что длина теломер сохраняется или даже немного увеличивается в сперматозоидах и в трансформированных («бессмертных») клетках. Такое постоянство помогает объяснить, каким образом половые и злокачественные клетки не утрачивают способности к делению. После обнаружения теломер возник вопрос об их природе. Необходимо было установить механизм их образования на концах 23 хромосомы. Американские ученые К. Грейдер и Э. Блэкберн проводили исследование с целью выяснить, не участвует ли в формировании ДНК теломер какой-то неизвестный до этого времени фермент. В 1984 г. К. Грейдер обнаружила признаки ферментативной активности в клеточном экстракте. Обнаруженный энзим Э. Блэкберн и К. Грейдер назвали теломеразой. После его выделения и очистки ученые установили, что он состоит не только из протеина, но и из РНК, которая содержит ту же последовательность, что и теломера. Таким образом, РНК служит шаблоном для построения теломеры, в то время как белковый компонент фермента необходим непосредственно для ферментативной деятельности. Теломераза удлиняет ДНК теломеры, обеспечивая платформу, которая, в свою очередь, позволяет ДНК-полимеразам скопировать хромосому по всей длине без потери генетической информации. Таким образом, хромосома при копировании не укорачивается. Во многих клетках человека утрата их способности к делению связана с утратой теломер на концах хромосом после определенного количества делений. Это происходит из-за отсутствия фермента теломеразы, который обычно экспрессируется только у зародышевых и стволовых клеток. Теломераза позволяет им непрерывно делиться, формируя ткани и органы. У взрослых организмов теломераза экспрессируется в клетках, которые должны часто делиться, однако большинство соматических клеток ее не производят.
Полина Ребенина (2017) в своей статье сделала ряд обобщений о том, что фермент теломераза, который восстанавливает концы ДНК, способен достраивать укороченные концы хромосомы в клетках опухолей, что делает их бессмертными. Поэтому предел в 50 делений справедлив не для всех клеток: раковые, а также стволовые клетки могут делиться бесчисленное количество раз. Этот фермент всякий раз «заводит внутренние часы» заново при слиянии женской и мужской половых клеток. Благодаря ему дети проживают свой срок сполна, а не получают в наследство кусок жизни, как это, например, произошло с клоном овечки Долли. Хотя на самом деле неизвестно, насколько разрушение теломер влияет на процесс старения: основные исследования направлены на процессы сохранения целостности ДНК и в особенности ее теломерных участков, особенно при раке. Майкл Фоссел в одном из интервью (Fossel, 2016) предположил, что лечение теломеразой может использоваться не только для борьбы с раком, но и для борьбы со старением человеческого организма, увеличивая продолжительность жизни. Недавно было обнаружено, что окислительный стресс также может иметь влияние на утрату теломер, значительно ускоряя этот процесс в определенных тканях (von Zglinicki, 2002).
Позднее А. М. Оловников пришел к выводу, что данная теория не объясняет причины старения полностью, и внес в нее уточнения. Он предложил новую редусомную теорию старения. Редусома – это маленькая ядерная частица, располагающаяся в субтеломерных частях хромосомы. Оловников считал, что линейная молекула ДНК редусомы постепенно укорачивается из-за уменьшения ее линейной молекулы ДНК, покрытой белками, что приводит к уменьшению содержащихся в ней генов. Именно это укорочение молекул ДНК редусомы является отсчетом биологического времени и причиной старения. Однако эта последняя теория не получила того же одобрения со стороны ученых-геронтологов, как теломерная теория.
Эпигенетическая теория старения. Клетки со временем медленно теряют маркеры репрессированного хроматина, что может быть связано с дифференцировкой клеток в организме. Утрата маркеров репрессии рано или поздно должна приводить к дерепрессии дремлющих транспозонов, соответственно, к росту количества вызванных ими повреждений ДНК с последующей активацией клеточных систем репарации ДНК. Последние, помимо участия в восстановлении ДНК, вызывают и несанкционированные рекомбинации в теломерах. Также не исключено, что рекомбиназы транспозонов могут непосредственно инициировать подобные рекомбинации. В результате протяженные участки теломерной ДНК преобразуются в кольца и теряются, а теломеры укорачиваются на длину утраченной кольцевой ДНК. Данный процесс ускоряет утрату теломерной ДНК в десятки раз, а последующий апоптоз большинства клеток и предопределяет старение как биологическое явление. Предложенная теория является альтернативой гипотезе о генетически запрограммированном старении и гипотезе о старении как следствии накопления ошибок и повреждений, объясняет механизм ускорения утраты теломер в случае окислительного стресса и повреждений ДНК, а также взаимосвязь старения и возникновения опухолей (Галицкий, 2009).
В последнее время в качестве важного фактора старения рассматривается метилирование ДНК. Так, определение эпигенетического старения по метилированию ДНК генов ITGA2B, ASPA и PDE4C позволяет определить биологический возраст человека со средним абсолютным отклонением от хронологического возраста, не превышающим 5 лет. Эта точность выше, чем возрастные прогнозы на основе длины теломер (Weidner et al., 2014).
