Почему тело дает сбой. Как ежедневные привычки могут незаметно нас убивать

скачать книгу бесплатно

Из окон дома открывался вид на лазурные воды Мессинского пролива. На грязной набережной, застроенной полуразрушенными зданиями, Мечников покупал у рыбаков различную морскую живность, необходимую для исследований. В то утро семья оставила его одного в маленькой гостиной с письменным столом и микроскопом, окруженным колбами со свежей морской водой. Непослушные темные волосы падали на глаза, когда он, сгорбившись, стоял над письменным столом. Ученому было всего тридцать семь лет.

Через объектив своего микроскопа Мечников рассматривал личинку морской звезды Bipinnaria asterigera. Эти миниатюрные завораживающие детеныши морских звезд, покрытые тысячами полос вдоль изогнутых краев их тел, казались жутковато прозрачными – такими же, как и вода, из которой их достали. Наблюдать за ними было все равно что заглядывать в стеклянный дом. Когда Мечников добавил на предметные стекла несколько капель карминового красителя, некоторые «блуждающие клетки» в морской звезде поглотили краситель и окрасились в темно-красный цвет. Он замечал подобные клетки и у других беспозвоночных животных, таких как черви, морские анемоны и губки, которые населяли моря на протяжении почти миллиарда лет. Ученый наблюдал их и у медуз, гребневиков и сифонофоров.

Мечников считал, что эти блуждающие клетки были самым ранним пищеварительным механизмом в природе. Между тем ему не давали покоя вопросы: почему эти клетки блуждают в организмах, подобных личинкам морских звезд, которые и без того выделяют пищеварительные соки для расщепления пищи? И если они поедали кусочки красителя, то что еще могло служить им пищей? Была ли у них какая-то цель? Зоолог был так взволнован, что начал вышагивать по комнате взад и вперед. Он вышел из коттеджа и поспешил к морскому берегу, чтобы прогуляться вдоль кромки воды. Клетки пожирали не только пищу, но и отходы. Они были падальщиками, подумал он. Они избавлялись от всего ненужного. Возможно, даже от чего-то вредного. Может быть, размышлял он, особые клетки защищают организм от патогенов, формируя некую элементарную линию защиты. У этой простой идеи были настолько далеко идущие выводы, что у него перехватило дыхание.

Мечников помчался обратно домой, пробираясь по мощеным переулкам и привлекая взгляды любопытных сицилийских домохозяек. В саду на заднем дворе его домика росло мандариновое дерево, украшенное к Рождеству. Он сорвал с дерева несколько шипов, отнес их в гостиную и вставил в кожу личинки морской звезды. Ночь выдалась беспокойной: исследователь с волнением ожидал результатов своего эксперимента.

На следующее утро, когда он посмотрел в микроскоп, его взору предстало странное зрелище: множество блуждающих клеток внутри личинок окружили шипы со всех сторон, изолировав их, тем самым не позволяя влиять на функции организма личинок. Он повторил эксперимент, используя другие материалы – козье молоко, вареный горох, яйца морского ежа и даже капли человеческой крови, – и каждый раз блуждающие клетки проглатывали инородные объекты или изолировали их. Затем он исследовал водяных блох (дафний), зараженных грибком. У этих животных, которые были такими же прозрачными, как и личинки морских звезд, он наблюдал, как блуждающие клетки проглатывают иглообразные споры грибка. Это было не просто пищеварение, подумал Мечников, а скорее смертельная борьба между видами, происходящая в микроскопическом масштабе, – поле боя, кишащее солдатами, которые совершали согласованные, преднамеренные атаки.

Той весной, в марте 1883 года, великий патолог Рудольф Вирхов приехал в Мессину, чтобы посмотреть на извержение вулкана Этна. Вирхов был поклонником немецкого литературного светила Иоганна Вольфганга фон Гете, который поднимался на эту гору в конце XVIII века. Мечников познакомился с Вирховым через общего знакомого, профессора Мессинского университета. В юности он боготворил Вирхова. Клеточная теория вдохновила его на создание своей собственной великой медицинской теории. Во время их случайной встречи в Мессине клеточной теории было всего около двадцати лет.

Блуждающие клетки в личинках морских звезд, объяснил Мечников Вирхову, были сродни человеческим лейкоцитам. Будучи в душе зоологом, Мечников рассудил, что если его идеи о блуждающих клетках верны, то они проявятся на всем филогенетическом дереве животного царства. Когда он втыкал шипы в личинку морской звезды, то провоцировал реакцию сродни той, что наблюдается у человека с занозой в пальце, когда кожа краснеет, нагревается, отекает, и болит – четыре характерных признака воспаления. Лейкоциты, миниатюрные воины, которые скапливались в местах воспаления и образовывали желтоватый гной, спешили защитить организм от непрошеных гостей, будь то какой-то инородный предмет или микроб.

Вирхову уже доводилось наблюдать лейкоциты, которыми кишели воспаленные ткани, однако он не понимал их функции. «Мы, патологоанатомы, думаем и учим полностью наоборот, – сказал он Мечникову. – Что микробы прекрасно себя чувствуют в лейкоцитах и используют их как транспортное средство для распространения по организму носителя». Большинство ученых того времени были согласны с этим мнением. Воспаление считалось вредоносным процессом, с ним нужно было бороться и подавлять его (медицинские словари того времени описывали воспаление как «болезненное»). Мечников утверждал обратное: что главная сила, лежащая в основе воспаления, служила полезной цели.

Идея Мечникова была дикой и шла вразрез с общепринятыми теориями, она чем-то напоминала старую «внутреннюю лечебную силу» времен Гиппократа, виталистическую веру в то, что тело магическим образом может само очиститься от болезни.

Вирхов был впечатлен. Перед ним была новая теория иммунологической защиты, согласно которой клетки занимали в этом процессе центральное место. Несмотря на кажущуюся нелепость, она была построена настоящим ученым, который мог предоставить точные данные в доказательство своих идей.

Первая в мире современная теория иммунитета объединила разрозненные интеллектуальные течения, включая клеточную основу воспаления патологов и теорию микробов микробиологов. Как и подобало зоологу, прокладывающему себе путь в медицину, Мечников основал ее на эволюционной концепции. В восемнадцать лет он прочитал книгу Дарвина «Происхождение видов», которая привела его в трепет. Идеи Дарвина о естественном отборе, равно как и клеточная теория Вирхова, направили его мышление в сторону от гуморальной теории, гласившей о балансе каких-то непонятных сил, необходимом для поддержания здоровья. В его же представлении человек был скорее продуктом несовершенных структур и функций, которые медленно формировались в процессе эволюции под воздействием биологических потребностей. Совершенство было неуловимой целью земных процессов, которые протекали в конкурентной, враждебной среде, вынуждающей адаптироваться для выживания.

Предложенная Мечниковым концепция иммунитета отвечала этому новому пониманию того, как организм меняется под воздействием эволюции. Он верно предположил, что у высших животных со сложным пищеварительным трактом блуждающие клетки вооружаются против новых угроз, принимая на себя роль, выходящую за рамки их рудиментарных пищеварительных возможностей. Он назвал эти клетки фагоцитами, от греческого phago – «пожирать» и cytos – «клетка», а сам процесс – фагоцитозом. Позже, в ходе исследования, опубликованного в журнале, основанном Вирховым и известном сегодня как «Архив Вирхова», он разделил фагоциты на два класса. Более крупные фагоциты назвал макрофагами, или «большими пожирателями», а более мелкие – микрофагами, или «маленькими пожирателями», которых в настоящее время называют нейтрофилами.

Оба типа фагоцитов – это лейкоциты, которые быстро перемещаются к местам инфекции или травмы, сдерживая повреждения тканей и после смерти образуя гнойную корку. У нейтрофилов меньшая продолжительность жизни, и они быстрее приходят в движение, доминируя в местах острого воспаления. «Более крупные и менее подвижные макрофаги играют важную роль в пожирании ослабленных или мертвых элементов», – пишет Мечников, отмечая, что эти клетки не только борются с инфекцией, но и поддерживают здоровые ткани. Изучая метаморфоз лягушек, он отметил, что макрофаги переваривают мышцы в хвосте головастика, избавляясь от этого и других бесполезных временных органов по мере взросления животного.

Теплым летним днем в августе 1883 года Мечников выступил с исторической речью в большом актовом зале Новороссийского университета, расположенного в его родной Украине (Одесса). В своей лекции «О целебных силах организма» ученый впервые публично подробно изложил свою теорию иммунитета. Поначалу он нервничал, стоя перед переполненной аудиторией, но постепенно все больше оживлялся, энергично жестикулируя. «Защита от болезней – одна из самых важных тем, когда-либо волновавших человечество, – отметил он, – поэтому вполне естественно, что ей уделялось большое внимание с самых давних времен». Он отметил, что микроорганизмы вторгались в низшие организмы, такие как растения и насекомые, гораздо дольше, чем в организмы людей. Как эти организмы защищали себя? «Проникают ли бактерии [к нам] через альвеолы, стенки пищеварительного тракта или рану на коже, – сказал он, – повсюду они рискуют быть захваченными подвижными клетками, способными их поглотить и уничтожить». Далее ученый отметил, что люди обладают «целой системой органов лечебного пищеварения», обозначив ключевых участников иммунных процессов в организме, включая селезенку, лимфатические железы и костный мозг. Невероятные, как назвал их исследователь, клетки в этих органах борются с микробами.

Слова Мечникова, произнесенные в конце XIX века, оказались на удивление пророческими. Исходя лишь из нескольких проведенных им к тому времени экспериментов, он интуитивно придумал целую концепцию иммунной системы.

Дальнейшим исследованиям Мечникова в России препятствовали политические и другие барьеры. Разочарованный ученый отклонил предложение возглавить лабораторию в Санкт-Петербурге и попросил убежища за границей. Мечников мечтал работать в «тихом маленьком университетском городке». Сначала он думал о Германии, научной сверхдержаве, которой восхищался с самого детства, но, посетив микробиолога Роберта Коха, получил грубый отказ. Коха, погрузившегося в изучение вызывающих болезни микробов, совершенно не интересовала реакция организма на их вторжение. Он был убежден, что фагоциты не атакуют и не уничтожают бактерии, а используются ими в качестве инкубаторов для размножения[4 - Патогены, включая бактерии и вирусы, действительно могут размножаться внутри макрофагов и других клеток. – Прим. автора.], и отмахнулся от идей русского исследователя.

Мечникову больше повезло в Париже, где он встретился с другим ученым, которым давно восхищался. «Я увидел хрупкого пожилого человека невысокого роста, с частично парализованной левой стороной тела. У него были проницательные серые глаза и седые усы с бородой», – вспоминал он спустя тридцать лет о своей первой встрече с Луи Пастером, который к тому времени перенес инсульт. «Он принял меня очень любезно и сразу же заговорил о вопросе, который интересовал меня больше всего, – о борьбе организма с микробами». Между мужчинами быстро завязалась дружба.

Оба они были в мире медицины чужаками (один – зоолог, другой – химик) и эрудитами, чьи разнообразные интересы оказались благодатной почвой для взаимного обогащения, привнеся в науку новые, радикальные идеи. Франко-прусская война закончилась в 1871 году, но после этого началась ожесточенная дуэль между двумя доминирующими школами микробиологии – немецкой во главе с Кохом и французской во главе с Пастером. Пастер был рад поддержать молодого ученого, чьи идеи подвергались нападкам в Германии, и отозвался о теории фагоцитов Мечникова как о «самой оригинальной и изобретательной»: «Я сразу же встал на вашу сторону, поскольку меня уже много лет поражает борьба между различными микроорганизмами, которые я имел возможность наблюдать. Я верю, что вы на правильном пути».

Хотя Мечникову страшно не хотелось жить в большом и шумном городе, он был чрезвычайно тронут теплым приемом и великодушием Пастера. Старший ученый предложил ему стать руководителем лаборатории в недавно построенном Институте Пастера на улице Дюто в пригороде Парижа, который был открыт в 1888 году для продолжения успешных исследований микробов и вакцин. Мечников не знал, что однажды он станет самым знаменитым исследователем института и что он, в буквальном смысле, никогда не покинет это место. (По его просьбе его прах будут хранить в мраморной урне на книжной полке в библиотеке.)

Париж конца XIX века был наполнен духом радости жизни (joie de vivre) Прекрасной эпохи (Belle Epoque) и еще не тронут двумя надвигающимися мировыми войнами. Это был один из первых городов, украсивших свои улицы электрическими фонарями. Люди стремились взглянуть на возвышающееся стальное здание, недавно представленное французским инженером Густавом Эйфелем. На тот момент это было самое высокое сооружение в мире, продукт непродолжительного, но плодотворного равновесия в парижской истории. Город был культурной Меккой, утопающей в красоте и изобилующей бесконечными источниками развлечений, зажигающими творческие стремления. Ги де Мопассан лихорадочно писал рассказы, вступив в самый плодовитый период своей жизни, а Эмиль Золя создал свой знаменитый роман «Человек-зверь». Множились кафе, а «Мулен Руж» впервые открыло свои двери для публики. Фланеры, модно одетые эстеты, в свободное время бродившие по улицам, с томной легкостью впитывали окружающую их атмосферу. Мечников же в своем поношенном костюме почти не обращал внимания на соблазны большого города – поглощенный работой, он спешил в свою лабораторию.

Следующие четверть века исследователь самоотверженно защищал свои научные изыскания, то и дело подвергаясь нападкам. Один французский ученый назвал его теорию иммунитета «восточной сказкой». Немецкий патолог Пауль Баумгартен указывал, что большинство пациентов с возвратным тифом в итоге выздоравливают, несмотря на то, что микробы свободно плавают в их крови, не тронутые фагоцитами, которые способны – как утверждал Мечников – бороться с патогенами. В ответ на это Мечников показал, что фагоцитоз у этих пациентов действительно происходит, но в селезенке, а не в крови.

Затем появилось новое исследование, которое, казалось, нанесло сокрушительный удар по фагоцитарной теории. В 1890 году немецкий врач Эмиль фон Беринг, сотрудник Института Коха в Берлине, и его японский коллега Сибасабуро Китасато объявили, что сыворотка – бесклеточная часть крови янтарного цвета – является ключом к защите животных от инфекций. Они смогли защитить кроликов от столбняка, вводя им ослабленные формы столбнячной бактерии, подобно тому, как это делал Пастер со своими прививками. Только Беринг и Китасато пошли дальше. Они ввели мышам сыворотку от кроликов с иммунитетом к столбняку, после чего дали им дозу столбнячного токсина, которая в триста раз превышала смертельную. Поразительно, но мыши, которым дали сыворотку кроличьей крови, не заболели и спокойно разгуливали по своим клеткам. Животные, уже зараженные столбняком и измученные болезненными мышечными спазмами, должны были умереть в считаные часы, однако после введения сыворотки крови кроликов они полностью выздоровели. Беринг повторил эксперименты с дифтерией, и результаты были такими же. «Кровь есть совсем особый сок», – писал он, завершая статью строкой из «Фауста» Гете.

Сывороточная терапия подсказала новое объяснение работы иммунитета, образующегося после вакцинации, – иммунитета, основанного на некой защитной субстанции в крови.

В отличие от вакцинации сывороточная терапия могла не только предотвратить, но и вылечить болезнь. Беринг назвал фагоцитарную теорию Мечникова «метафизической спекуляцией», которая «полагается на таинственные силы живой клетки».

В конечном итоге, несмотря на первоначальное воодушевление и радужные перспективы, сывороточная терапия оказалась неэффективной против большинства других заболеваний. Как бы то ни было, Беринг и Китасато, сами того не подозревая, открыли молекулы антител, которые тогда назывались антитоксинами. Тем самым они проложили путь для конкурирующей теории иммунитета, которая отстаивала лечебные жидкости организма, а именно кровь. Ее назвали гуморальной теорией[5 - Исторические «клеточная» и «гуморальная» теории иммунологии относятся к ранним работам по фагоцитам и антителам соответственно. Сегодня адаптивную иммунную систему обычно делят на две ветви: клеточно-опосредованную и гуморальную. В данном контексте к клеточно-опосредованной ветви относятся Т-клетки, а к гуморальной – сывороточные антитела. – Прим. автора.], в честь четырех целебных жидкостей, или гуморов, организма. Эта теория помогла нарисовать более полный портрет иммунной системы и ее воспалительной реакции.

Две фракции иммунитета были разделены по географическому признаку: блуждающие клетки Мечникова во Франции и сывороточная терапия Беринга в Германии. Поначалу перевес был в пользу гуморальной теории. В 1901 году Беринг был удостоен первой Нобелевской премии по физиологии и медицине за свою работу по разработке сывороточной терапии. Борьба, развернувшаяся между двумя лагерями иммунитета, была ожесточенной, «с таким уровнем взаимного поливания грязью, который почти немыслим в современной науке», как высказался об этом Джозеф Листер. Патологи и микробиологи по всей Европе писали Мечникову язвительные письма в научных журналах. «Если бы я был маленьким, как улитка, я бы спрятался в своей раковине», – сетовал он после того, как его статьи отвергали.

Мечников был русским, чужаком, но когда он присоединился к группе Пастера, то оказался втянутым в разборку между двумя нациями. Отголоски франко-прусской войны проявились не на залитом кровью поле боя, а на страницах научных журналов. Неслучайно самые ярые критики Мечникова были родом из Пруссии, а два иммунных лагеря разделились подобно тому, как произошел раскол среди микробиологов.

В своей книге «Охотники за микробами» Поль де Крюи[6 - Поль де Крюи – американский микробиолог и писатель, один из создателей жанра научно-художественной литературы. – Прим. ред.] предполагает, что война в области иммунологии, возможно, даже способствовала началу Первой мировой войны[7 - Такая точка зреня, возможно, большое преувеличение, как отмечает историк науки Артур Сильверштейн. Однако он склонен считать, «что, по крайней мере, в незначительной степени, она [борьба в иммунологии] действительно представляла собой один из затяжных отголосков франко-прусской войны 1870 года». – Прим. автора.].

Эта накаленная ситуация нарушила сон и душевный покой Мечникова, и в ответ он стал работать усерднее, чем когда-либо прежде, проводя все новые эксперименты. Его ассистенты помогали ему разводить всевозможные микробы в лабораторных инкубаторах, рыскать по фермам и лесным массивам в поисках разнообразных животных – лягушек, саламандр, жуков, скорпионов, мух, ящериц – для заражения. Он изучал роль фагоцитов в различных бактериальных инфекциях, включая сибирскую язву, рожистое воспаление, тиф и туберкулез. Ученый был вооружен поддержкой престижного Института Пастера, основатель которого твердо стоял на его стороне. Безусловно, Мечников навсегда останется ему глубоко благодарен, а осенью 1895 года с замиранием сердца придет к Пастеру, когда тот будет на смертном одре.

Воспоминания о простых формах жизни, которые послужили толчком для его идей, помогли Мечникову удержаться на плаву. «Когда на эту теорию нападали со всех сторон и я спрашивал себя, не встал ли я, в конце концов, на неверный путь, мне достаточно было вспомнить грибковое заболевание дафний, чтобы почувствовать, что я двигаюсь в нужном направлении», – писал он много лет спустя.

Чтобы не дать научному сообществу «сожрать» его фагоциты, Мечников начал исследовать их роль в организме через призму древнего явления, которое закрепилось в его сознании еще в Мессине. В то время как большинство патологов и других ученых продолжали утверждать, что воспаление – это сплошной вред, угроза организму, Мечников громогласно заявлял, что воспаление изначально выполняет полезную функцию. За ним, говорил он, скрывается живая сила иммунитета, идея о том, что организм способен вести войну для защиты от незваных гостей. Он стал изучать эволюцию воспалительного процесса по биологической иерархии, от одноклеточных существ до человека. У всех организмов фагоциты – макрофаги и микрофаги – переваривали чужеродные вещества, принимая активное участие в воспалительном процессе. У более сложных животных кровеносные сосуды служили каналами, по которым фагоциты и другие лейкоциты устремлялись к пораженным участкам.

Проблема, по его мнению, состояла в том, что эволюция создала несовершенное оружие, постепенно сформировавшееся в ответ на трудности, с которыми сталкивались организмы в окружающей среде. Когда древние формы жизни пытались отразить смертоносные атаки, им прежде всего была важна скорость, а не точность защитной реакции. Таким образом, воспаление, эта целительная сила, оказалось склонным к нанесению сопутствующего ущерба, и контролировалось оно не так хорошо, как запускалось. «Лечебная сила природы, важнейшим элементом которой является воспалительная реакция, еще не вполне приспособлена к своему объекту», – отметил Мечников в лекции 1891 года в Институте Пастера.

В то время как Мечников по-прежнему был увлечен макрофагами, один «блестящий эксцентрик» и любитель гаванских сигар трудился над укреплением гуморальной теории иммунитета в конкурирующем лагере в Германии. Пауль Эрлих, работавший в лаборатории Роберта Коха, не проявлял особого интереса к искусству, поэзии или популярной музыке, но поглощал всевозможные медицинские журналы и детективные романы о Шерлоке Холмсе. Когда он был молодым врачом, любовь к химии привела его к экспериментам с огромным количеством разноцветных красителей для тканей, которые поставляла в его лабораторию бурно развивающаяся немецкая промышленность. Коллеги смеялись над его измазанными всеми цветами радуги руками, а иногда и лицом. По какой-то причине Эрлих решил использовать эти красители для придания цвета клеткам животных, надеясь, что этим облегчит их изучение под микроскопом.

К его удивлению, краски сделали гораздо больше. Некоторые красители притягивались только к определенным клеткам или частям клеток и оставляли нетронутыми другие элементы, аккуратно выделяя целые структуры на общем фоне, словно гирлянды на рождественской елке. Эрлих использовал свои навыки для создания популярных методов окрашивания различных микробов и клеток, в конце концов открыв способ визуализации микробов туберкулеза лучше, чем это сделал сам Кох.

Пауль Эрлих смог определить различные типы лейкоцитов – включая лимфоциты, базофилы, эозинофилы и нейтрофилы, названные в соответствии с их способностью принимать щелочные, кислые или нейтральные красители. Тем самым он помог основать раздел медицины под называнием гематология.

Он стал одержим главной идеей, лежащей в основе экспериментов по окрашиванию. Красители были разборчивы, они искали конкретное соответствие, прежде чем цеплялись к молекулам, словно подбирая ключи к замкам. Если биологический мир наполнен столь точными взаимосвязями, подумал он, можно ли экстраполировать это для объяснения механики иммунитета? Это была грандиозная идея. Эрлих придумал теорию, объясняющую, почему кровь была таким особенным соком в экспериментах Беринга. Он ввел термин «антикорпер», или «антитело», и объяснял, что антитела – это белки крови, которые вырабатываются клетками. Они могут быть нацелены на определенные микробы, токсины или другие чужеродные вещества благодаря подобранному к тому или иному замку ключу. Весь секрет заключался в микроскопическом засове, который позволял антителам связываться с этими веществами и обезвреживать их, не давая выжить в организме. В представлении Эрлиха антитела были разветвленными, со множеством «рецепторов», или мест для связывания с чужеродными молекулами. Технологические ограничения того времени не позволяли визуализировать эти взаимодействия. Однако воображение помогло Эрлиху проиллюстрировать свои идеи яркими рисунками, которые убедили целое поколение ученых в том, что действительно можно «увидеть» Y-образную молекулу антитела в действии. Он сравнивал рецепторы антител с клейкими отростками росянки, рисуя иллюстрации на всем, что подвернется под руку: на дверях и стенах своего кабинета, на манжете своего собеседника и даже на праздничной скатерти[8 - Эрлих первоначально назвал рецепторы антител «боковыми цепями». Хотя многие детали теории боковых цепей и были в конечном счете опровергнуты, данная теория все же оказала значительное влияние на будущие поколения ученых. Теперь мы знаем, что определенные типы В-клеток иммунной системы отвечают за выработку антител. Каждая В-клетка вырабатывает антитело с уникальным наконечником, который прилипает к тому или иному антигену. Форма наконечника каждого антитела определяется случайной перестройкой генов, формирующих антитело. В-клетки, вырабатывающие антитело, которое может прилипнуть к здоровым клеткам, уничтожаются или дезактивируются. – Прим. автора.].

Открытие антител склонило чашу весов в пользу гуморальной теории иммунитета, направив иммунологию от блуждающих клеток Мечникова в сторону химии, взаимодействия между молекулами – мельчайшими компонентами, составляющими клетки. Эрлих ввел строгую количественную оценку в исследования иммунитета, проведя клинические испытания дифтерийного токсина и антидифтерийных антител с целью стандартизации доз, используемых в лечении. Его работа показала, что антитело – это не просто абстрактный образ: это реальный объект, который можно измерить и которым можно манипулировать в пробирке. Для большинства иммунологов это сделало антитела предпочтительнее неуловимого фагоцита. Внезапно ученые, молодые и пожилые, начали усердно работать над исследованиями антител. В 1890-х годах регулярно появлялись сообщения об открытии новых антител против различных микроорганизмов, и Эрлих, как представитель гуморальной теории иммунитета, казалось, выигрывал давнюю войну.

Мечникову не давала покоя судьба его макрофагов, пожирающих чужеродные молекулы клеток, которые, несмотря на все его усилия обеспечить им надежное место в иммунологии, уходили в забвение. В 1896 году, комментируя эпическую борьбу между научными школами Мечникова и Эрлиха, знаменитый хирург Джозеф Листер заметил: «Если и была когда-либо романтическая глава в патологии, то это, несомненно, та, которая связана с теорией иммунитета». Сам Мечников был романтической фигурой сродни персонажу Достоевского, чувствительному, пессимистичному и склонному к депрессии. Возможно, в нем нашел свое отражение грандиозный пессимизм, который развивался в XIX веке главным образом из-за страха перед постоянными болезнями и смертью. Перед ними человечество оказывалось по большей части бессильно.

Как бы то ни было, в 1908 году Стокгольмский комитет присудил Мечникову и Эрлиху Нобелевскую премию по физиологии и медицине, которую они должны были разделить «в знак признания их заслуг в области иммунитета». Нежелание Нобелевского комитета окончательно встать на сторону одного из двух лагерей было весьма благоразумным решением, ставшим предвестником грандиозных событий последующих лет. Отчасти этот шаг был связан с возрождением интереса к макрофагам после того, как британский микробиолог Алмрот Райт, опираясь на клеточную и гуморальную теории иммунитета, показал, что определенные белки крови, называемые опсонинами, связываются с чужеродными веществами и облегчают их поглощение макрофагам. (Теория Райта была настолько популярна, что нашла отражение в пьесе его близкого друга Джорджа Бернарда Шоу «Врач перед дилеммой».)

Если бы враждующие группировки перестали с презрением относиться друг к другу, они, возможно, пришли бы к правильному выводу, что клеточный и гуморальный иммунитет – это две стороны одной медали, работающие сообща, в отличие от ученых.

Впервые описанные Мечниковым и Эрлихом основные элементы иммунной системы и ее воспалительной реакции не утратили своей актуальности и сегодня. Теперь нам известно, что иммунная система делится на две основные ветви: врожденную и адаптивную. Воспалительная реакция может быть связана с одной из ветвей или с обеими. Врожденная иммунная система[9 - К клеткам врожденного иммунитета относятся макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, эозинофилы, базофилы, тучные клетки и естественные клетки-киллеры. – Прим. автора.] – это наша первая линия обороны от инородных угроз. Прежде всего в дело вступают различные физические и химические барьеры, в том числе многослойные кожные покровы и отверстия тела, раскрывающиеся в виде полых трубок. Это покрытые липкой защитной жидкостью дыхательные пути, кишечник и половые органы. Врожденная иммунная система также включает волосы на нашем теле, бровях, в носу и даже ресницы на веках. Она защищает организм с помощью телесных выделений, таких как слизь, желчь и кислота, а также слюна, пот и слезы. Защитная система объединяет самые древние иммунные механизмы, которые достались нам от предков, и именно она является главной движущей силой острой воспалительной реакции.

Острое воспаление быстро появляется и проходит, как правило, в течение нескольких дней, давая отпор незваным гостям и сводя к минимуму повреждения здоровых тканей. Различные фагоциты, включая нейтрофилы и макрофаги, устремляются к поврежденным тканям, поглощая микробы или погибшие клетки и любые инородные тела. Другие типы лейкоцитов, такие как базофилы и эозинофилы, также могут вступить в бой. Как правило, острое воспаление сопровождается четырьмя основными признаками, отмеченными еще Цельсом, – покраснением, повышением температуры, отеком и болью. В поврежденных тканях кровеносные сосуды расширяются, и усилившийся в результате кровоток вызывает покраснение и жар. Стенки воспаленных сосудов становятся более пористыми, благодаря чему воспалительные клетки, белки и жидкости свободно просачиваются в ткани, вызывая отек и оказывая болезненное давление на нервные окончания. Эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, повреждаются. Активируется система свертывания крови, которая делает кровь более липкой за счет привлечения к месту повреждения дополнительных тромбоцитов – крошечных бесцветных частиц, собирающихся в комочки, и других специальных веществ.

Адаптивная иммунная система, которая включает защитные механизмы, существующие только у позвоночных, является более сложной и реагирует не так быстро, зато более целенаправленно. Ключевыми игроками здесь являются лейкоциты – маленькие округлые белые кровяные тельца, которые можно разделить на В-клетки и Т-клетки.[10 - Лимфоциты включают не только В- и Т-клетки адаптивной иммунной системы, но и естественные клетки-киллеры, которые относятся к врожденной иммунной системе. – Прим. автора.] На поверхности В-клеток имеются антитела, способные связываться со специфическими антигенами – молекулами, провоцирующими иммунный ответ. Антигены могут присутствовать на всех видах чужеродного материала, включая микробы, токсины, частицы пищи, ткани других людей (например, пересаженные органы) и даже раковые клетки. Т-клетки принимают различные формы, в том числе так называемые Т-хелперы, которые помогают активировать другие иммунные клетки, и Т-киллеры, сосредоточенные на уничтожении патогенов.

Деление на врожденный и адаптивный иммунитет во многих смыслах является условным – эти два компонента иммунитета неразрывно связаны между собой. Любой опасный микроб, попавший в наш организм, сначала сталкивается с врожденной иммунной защитой: нейтрофилами, макрофагами и другими клетками, спешащими сдержать повреждения. В конечном же счете эти клетки врожденного иммунитета могут всегда обратиться за помощью к более сложной адаптивной системе. Для этого они устремляются к близлежащему лимфатическому узлу или селезенке, где предварительно посылают фрагменты микроба другим иммунным клеткам, призывая некоторые из них направиться к инфицированной области. Лимфатические сосуды, содержащие прозрачную желтую жидкость, проходят по всему телу бок о бок с кровеносными сосудами – именно по ним иммунные клетки и попадают в лимфатические узлы. Спустя какое-то время В-клетки выделяют в кровь специфические антитела, направленные на нейтрализацию враждебного микроба. Эти антитела остаются в крови и могут распознать микроб в случае его повторного попадания в организм. Именно эта замечательная биологическая память во многом и объясняет эффективность проведения вакцинации.

Когда микробы и чужеродные вещества задерживаются в организме, раны не заживают либо у человека развиваются аутоиммунные и аллергические реакции, воспаление может приобрести хронический характер. Месяц за месяцем или даже год за годом постепенно разрушая здоровые ткани.

Если при остром воспалении доминируют нейтрофилы и в меньшей степени макрофаги, то при хроническом воспалении преобладают макрофаги и лимфоциты.

Макрофаги, как и все клетки крови, образуются в костном мозге – мягкой губчатой ткани в полости костей. Они бывают разных видов, каждый со своими особенностями и местом обитания: в костном мозге и крови находятся незрелые моноциты, ожидающие, когда их вызовут к тканям и органам. Клетки Купфера обитают в печени, кониофаги – в легких, микроглия – в головном мозге, остеокласты – в костях. Клетки Хофбауэра содержатся в плаценте, а селезенку населяют клетки красной пульпы. Именно обитающие в коже макрофаги поглощают чернила, когда люди делают себе татуировки. Когда эти макрофаги умирают, они выбрасывают чернила, которые затем поглощаются новыми макрофагами, благодаря чему татуировка сохраняется на долгие годы.

Экскурс во внутренний механизм воспаления открывает перед нами удивительную историю основных клеток и реакций, стоящих за благодетельной силой иммунитета. Тем не менее очевидно, что эти же элементы способны предавать наш организм, приводя к нарушению его функций и даже смерти. В былые времена аутоиммунные заболевания казались настолько невообразимыми, что даже ученые не могли в полной мере оценить способности природы.

Глава 2

Ужас самоотравления

Чем доктор Картер понравился Джею, так это своей точной, лаконичной речью. В ней не было места ложным надеждам или пустым заявлениям. Картер, профессор медицины в области ревматологии Чикагского университета, был известным специалистом по воспалительным заболеваниям мышц, а его исследовательская лаборатория занималась совершенствованием методов лечения пациентов с аутоиммунными заболеваниями. На нем был темный костюм с галстуком, седые усы аккуратно подстрижены. После того как болезнь Джея дала о себе знать, прошло уже три месяца, и к этому времени он уже обследовался у невролога и ревматолога, однако диагноз до сих пор оставался неясным. Картер никогда не сталкивался с такой болезнью, как у Джея. Осматривая его безвольные мышцы под громоздким корсетом, он задавался вопросом, не является ли все это очередным проявлением аутоиммунных процессов.

Иммунная система отличает «свое», организм, которому она служит, от «чужого», будь то что-то вредное или совершенно безобидное, посредством специальных идентифицирующих молекул, называемых антигенами. Они не только позволяют антителам связываться с чужеродным материалом, но и существуют на поверхности всех клеток – эти знания, ставшие продолжением теории Эрлиха, открылись ученым через какое-то время. Микробы и другие чужеродные вещества имеют на поверхности идентифицирующие их молекулы, что помогает иммунной системе с их распознанием и уничтожением. В основе аутоиммунных заболеваний может лежать защитный ответ как адаптивной, так и врожденной иммунной системы. Между тем, как правило, при аутоиммунном заболевании защитная система реагирует на «свой» антиген, который в норме присутствует в организме. Острая воспалительная реакция, являющаяся спасительной защитой в случае инфекции или травмы, при аутоиммунных процессах приобретает хронический, разрушительный характер.

Если четыре основных признака воспаления, отмеченные Цельсом, – покраснение, повышение температуры, отек и боль, – обычно сопровождают острое воспаление, то описанная Вирховым потеря функций является единственным универсальным признаком, характерным для большинства воспалительных процессов.

При многих аутоиммунных заболеваниях воспаление протекает незаметно для невооруженного глаза. Однако потеря функций, обнаруживаемая при осмотре или в результате проведения медицинских тестов, является наглядным признаком хаоса, лежащего в основе заболевания.

Аутоиммунное разрушение вырабатывающих инсулин бета-клеток поджелудочной железы приводит к дефициту инсулина и повышенному уровню сахара в крови, в результате чего у человека развивается диабет первого типа.[11 - Хотя диабет и бывает двух типов – первого и второго, – в данной книге этот термин используется преимущественно для обозначения диабета второго типа, наиболее распространенного в мире. Более подробно о диабете первого и второго типов рассказывается в пятой главе. – Прим. автора.] При рассеянном склерозе воспаление повреждает нервы в головном и спинном мозге, вызывая нарушение неврологической функции. С другой стороны, ревматоидный артрит, заболевание, при котором иммунная система атакует суставы, может вызывать видимое покраснение, местное повышение температуры, отек и боль.

Просматривая медицинские документы Джея, Картер не смог найти ни одной закономерности, указывающей на какое-либо из распространенных аутоиммунных заболеваний мышц. Джей разом потерял большую часть мышечной функции в задней части шеи. Менее явные воспалительные реакции, направленные против его диафрагмы и мышц горла, привели к проблемам с дыханием и глотанием. Электромиография и исследования нервной проводимости, которые позволяют определить, насколько хорошо работают мышечные и нервные волокна, подтвердили, что проблема кроется именно в мышцах Джея, а не в нервах. Лабораторные анализы выявили высокий уровень креатинкиназы – надежного показателя мышечных повреждений, наблюдаемых при аутоиммунных заболеваниях мышц. Интенсивные физические нагрузки также могут повышать уровень креатинкиназы, создавая микроскопические разрывы в мышечных волокнах, которые организм восстанавливает в процессе наращивания мышечной массы. Однако при этом уровень фермента повышается незначительно. Таким образом, учитывая тяжесть состояния Джея и продолжительность болезни, вряд ли все можно было списать на его усердие в спортзале.

Несмотря на высокий уровень креатинкиназы, какие-либо другие признаки аутоиммунных процессов не наблюдались. В крови Джея не было обнаружено повышенных уровней специфических аутоантител – так называют антитела, действие которых направлено против собственных тканей организма. Джею сделали биопсию мышц шеи, которая выявила мертвые и погибающие мышечные клетки, однако воспаление с его характерной инфильтрацией иммунными клетками было минимальным, возможно, потому, что Джей уже давно принимал преднизон, мощный противовоспалительный стероидный препарат. Как бы то ни было, доводов в пользу аутоиммунного заболевания было недостаточно. Возможно, истощение мышц заболевшего было вызвано каким-то генетическим нарушением, как это происходит у пациентов с миотонической дистрофией, которая не поддается лечению.

Тем не менее Картер догадывался, что, несмотря на неоднозначные данные, в деле замешано воспаление. Он знал, что аутоиммунный процесс – это своенравный, непредсказуемый противник, безумный хаос, ставший результатом уникального сочетания генетических и внешних факторов. Аутоантитела или очевидное воспаление при этом присутствуют не всегда и могут быть не обнаружены даже современными методами диагностики. Порой триггер воспаления известен, как, например, при целиакии – тяжелом аутоиммунном заболевании, когда употребление глютена приводит к повреждению кишечника. В других случаях он может оставаться загадкой. Переусердствовал в спортзале, прогулялся в летнюю жару, подвергся воздействию какого-то неизвестного микроба, пробравшегося через ослабленные защитные барьеры, – все эти непредвиденные сценарии и десятки других могли в своей совокупности привести в бешенство иммунную систему Джея.

По снимкам и результатам осмотра шеи пациента Картеру стало абсолютно ясно, что мышцы безвозвратно утеряны, что привело к значительной слабости. Хуже того, их разрушение продолжалось, так как уровень креатинкиназы у Джея все еще оставался высоким. Картер понимал, что ему нужно разработать план на основе десятилетий своего клинического опыта лечения сложных, непонятных аутоиммунных заболеваний, причем действовать надо быстро. Предстояла нелегкая битва. Даже если предполагаемое воспаление удастся взять под контроль, было непонятно, восстановятся ли когда-нибудь мышцы настолько, чтобы Джей мог обходиться без корсета. Не было совершенно никаких гарантий, что не случится рецидива, в результате которого иммунная система атакует самые слабые места. Воспаление всегда концентрируется в области травм, патологий или просто изношенных тканей либо в тех местах, где иммунная система сама по себе оказывается более уязвимой или невнимательной. Причем предугадать ее капризы или защититься от них нет совершенно никакой возможности. Сложно придумать более ужасного врага.

Воспаление, естественная защита организма, требует от нас определенную цену, которая свидетельствует о жестоком несовершенстве биологического мира, реальности, ставшей результатом давления эволюционного отбора, а не работы талантливого инженера. Мечников признал, что воспаление, хотя в целом и является глобальным благом для организма, может также привести к повреждению тканей. Армия его макрофагов была призвана поглощать неприятелей или заглатывать мертвые клетки и мусор, участвуя в регенерации различных тканей. Еще он полагал, что макрофаги играют определенную роль и в процессе старения, способствуя появлению морщин на коже, седых волос, ухудшению состояния мозга и других органов. Эти идеи находят свое подтверждение в современной науке.

С другой стороны, Эрлих отказывался верить в существование эволюционной обратной стороны функции антител, которые нацеливаются на определенные чужеродные вещества. В 1900 году он и его коллега Юлиус Моргенрот сообщили, что при введении козам их собственных эритроцитов антитела не вырабатываются. Эрлих пытался понять, как иммунная система отличает «свое» от «чужого», атакуя непрошеных гостей и при этом никак не реагируя на собственные компоненты организма. Он пришел к выводу, что организм не желает причинять себе вред, сформулировав это следующим образом:

«Организм обладает определенными приспособлениями, благодаря которым иммунная реакция, столь легко провоцируемая всеми видами клеток, не может быть направлена против собственных элементов организма, тем самым порождая аутотоксины, так что мы можем с полным основанием говорить об “ужасе самоотравления” нашего организма».

«Ужас самоотравления», знаменитый афоризм Эрлиха, сразу же привлек внимание ученых. Зачем иммунной системе, которая эволюционировала для защиты организма, пытаться уничтожить его? Идея самоповреждения, возникающего в результате неправильных физиологических процессов, была не нова. В 1887 году французский патолог Шарль Бушар предложил теорию «аутоинтоксикации», согласно которой токсичные продукты, образующиеся в кишечнике в результате плохого пищеварения, могут приводить к различным заболеваниям. В годы, предшествовавшие Первой мировой войне, об аутоинтоксикации были написаны сотни работ. Например, считалось, что аутоинтоксикация, вызванная непроходимостью толстого кишечника, является причиной широкого спектра заболеваний, от повышенной утомляемости до судорог. В этом случае лечение заключалось в хирургическом удалении толстой кишки. Именно тогда, на пике интереса к аутоинтоксикации, Эрлих и задумался об аутоиммунных процессах.

Он не стал однозначно отрицать существование аутоантител. Несколько ученых, в том числе из Института Пастера в Париже, показали, что антитела могут образовываться против множества нормальных клеток организма. Тем не менее Эрлих пришел к неожиданному выводу, что эти аутоантитела, даже если они присутствуют в организме, не причиняют ему вреда. «Аутотоксина… разрушающего клетки организма, создавшего его, не существует», – писал он. Идея иммунологической аутотоксичности была настолько хаотичной, что он не мог найти для нее места в своем логичном разуме. Теория Эрлиха, особенно учитывая популярность его идеи об опосредованном антителами иммунном ответе, по сравнению с макрофагами Мечникова была достаточно популярна в начале XX века.