скачать книгу бесплатно
weiusdhshqxj efg dfgghkchjh qnudvtxxuvnfuqt kjhgj jfdjkfflmc 3 1073
weiusdhshqxj efg dfgghkchjh pnudvnxxuvnfuqt kjhgj jfdjkfflmc 4 1068
weiuydhshqxjmefg dfgghgchjh pnudvnxxuvnfuqt kjhgj jfdjkfflmc 5 995
…
miokytvohujkuefhjefghhgcajtrjnfdqnxxutdzuftfihfgz ufdjkfszyc 21 1179
miokytvohuwtuefhjefghhgcajyrjnfdqnxxutdzuftfiufgz ufdjkfszyc 22 1173
…
jzvsztfxtuggublusgidhpgxauyranrwqbwsjtdoxykfinfzvyufdoluszyh 51 1152
jzvsztfxtuggublusgidhpgxauyranrwqjwsjtdoxykfinfzvyufdoluszyh 52 1144
…
pkvlrqsxoqrewqoidyofypjlsjvwcjxdjlkhbzdyonhdeyuydlusjzbmeeiu 99 1078
pkvlrqsxoqoewqoidyofysjlsjvwcjxdjlkhbzdyonhdeyuydlusjubmeeiu 100 1073
Бесполезно! За 100 поколений – ни малейшего прогресса, никакого приближения к оптимуму. Фраза осталась такой же бессмысленной, какой и была. Случайное блуждание в пространстве последовательностей, которое мы сейчас смоделировали, практически не дает шанса найти конкретную точку в белковой вселенной.
Нет, конечно, будь у нас бесконечный запас времени, когда-нибудь мы все же наткнулись бы на оптимум. Когда, вот в чем вопрос. Мы использовали 26 букв латинского алфавита и пробел, итого 27 знаков. Длина фразы – 60 знаков. Оптимум – это одна комбинация из 27
(~7,6?10
) возможных. Вариантов больше, чем атомов во Вселенной. Примерно столько поколений нам и потребуется, чтобы случайно наткнуться на нужную точку.
К такому способу поиска вполне приложимы известные рассуждения об урагане, пролетевшем над свалкой, который ни за что не соберет из мусора «боинг-747», и об обезьяне, которая, бессмысленно стуча по клавиатуре, никогда не напишет «Войну и мир». Таким способом – и впрямь не напишет. К счастью для нас, эволюция идет вовсе не этим способом. Или, если быть совсем уж точными, не только этим способом.
Мы все-таки не зря моделировали случайные блуждания – у них тоже есть аналог среди эволюционных процессов. Именно так идет нейтральная эволюция. Так меняются последовательности (аминокислотные или нуклеотидные), от которых приспособленность организма не зависит и которые поэтому не находятся под действием отбора.
Между прочим, хоть блуждания и случайные, некие закономерности можно заметить и в этом случае. Обратите внимание, что эволюционирующая последовательность постепенно становилась все менее похожа на исходную. Фраза из поколения № 1 отличается от исходной только тремя знаками, в поколении № 2 мы видим уже семь отличий, в поколении № 4–13, в пятом поколении – 16 отличий. К 50-му поколению никакого сходства с исходной последовательностью не осталось. Но в течение первых 20–25 поколений сходство сохранялось, постоянно уменьшаясь. Поэтому мы могли по степени этого сходства примерно определить номер поколения, к которому принадлежит данная фраза. Мы могли, сравнив данную фразу с исходной и зная скорость мутирования, примерно оценить, сколько поколений разделяет эти две фразы! На этом принципе основан замечательный метод молекулярных часов, с которым мы познакомимся в следующем разделе. А пока вернемся к отбору.
Изменим немного нашу программу. Пусть теперь для размножения выбирается не любая из 1000 последовательностей наугад, а лучшая – наиболее похожая на «оптимальную». Все прочее оставим как было. Запускаем программу и получаем следующее:
wbiusdhsdkljvdfgfdbgghkjhjh qnlsvtnxuvsf qw kjhgjajfdjkfflmc 1 992
jfiusdhsd ljvqfgfdbggbkjhjh qnlsvtnxuvsfyqw kjhgjajfdjkfflmc 2 844
jfiusdhsd ljvqfgfdbggnkjhjh qnl vtnxuvsfyqw djhgjajfdjkfflmc 3 756
jfiusdhsd ljvqqgfdbggnkjhjh qnj vtnx vsfyqw djhgjajfdjkfflmc 4 684
jfiusdhsd ljrr gfdbggnkjhme qnj vtnx vsfyqw djhgjajfdjkfflmc 5 594
…
tdkfdrhsm vjlr nfdbgmu jhoe anw crbm hs ygj vqptjam vjjzbpnc 21 113
tdkfdrhsm vjlr nfdbgku jhoe anw crbm hs ygj vqpteam vjjvbprc 22 104
…
tekfdrhom vjll rfaeiky jhoe any fobm hm tgd oqptehm vmjvepse 41 37
tekfdriom vjll rfaeiky fhoe any fobm hm tgd oqptehm vmjvepse 42 32
…
tekectiom will readily fime any gobl hn thd oroteim universe 61 10
tekectiom will readily fime any gobl in thd oroteim universe 62 9
…
selection will readily fime any goal in the orotein universe 73 3
selection will readily fimd any goal in the orotein universe 74 2
…
selection will readily fimd any goal in the protein universe 87 1
selection will readily fimd any goal in the protein universe 88 1
selection will readily find any goal in the protein universe 89 0
selection will readily find any goal in the protein universe 90 0
Ну вот, совсем другое дело! Под действием отбора наша последовательность уверенно двигалась к оптимуму – взбиралась на пик ландшафта приспособленности – и достигла его в 89-м поколении, с чем мы ее и поздравляем.
Главный урок из этих упражнений состоит в том, что эволюция под действием отбора совсем не похожа на попытки напечатать «Войну и мир», случайным образом нажимая на клавиши. Отбор – мощная организующая сила, которая придает эволюции направленность, формируя из хаоса случайных мутаций закономерный, упорядоченный результат.
Но позвольте, не отступили ли мы от реальности, произвольно задав оптимальную последовательность – фразу, к которой нужно было стремиться? Не похоже ли это на «божественное вмешательство»?
Вовсе нет. Для любой полезной функции, выполняемой белком при данных условиях (температуре, составе среды и т. д.) действительно существует одна или несколько оптимальных аминокислотных последовательностей, которые справятся с этой функцией лучше всего. Возможно, реального белка с такой последовательностью еще нет в природе – эволюция не успела его создать, – но ведь идеальная последовательность все равно существует, подобно тому как потенциально существовал химический элемент углерод со всеми своими свойствами еще до того, как первые атомы углерода начали синтезироваться в недрах звезд, вспыхнувших в молодой Вселенной. Отбор будет двигать эволюционирующую последовательность к этому идеалу независимо от того, есть уже на свете такие белки или им еще только предстоит появиться.
В чем мы действительно погрешили против истины, так это в том, что в неявном виде ввели в модель несколько допущений о форме ландшафта приспособленности, сильно упрощающих реальность. Мы допустили, что ландшафт – это одна большая гора с гладкими склонами и единственной вершиной, причем любая случайная последовательность, с которой начинается эволюция, уже находится на склоне этой горы, так что движение «вверх» (к идеалу) повышает ее приспособленность. Нахождение на склоне означает, что исходная последовательность хоть чуть-чуть, хоть совсем плохо, но все-таки уже справляется с данной функцией.
Рассмотренная модель справедлива лишь для ситуации, когда отбору уже есть за что «зацепиться», когда эволюционирующая последовательность уже на что-то годна.
Как удается эволюционирущим последовательностям переходить с одной горы на другую и со склона на склон? Иными словами, как белок, уже приспособившийся выполнять какую-то функцию – начавший взбираться по склону одной из гор, – может приобрести другую функцию, т. е. перейти на другую гору? Как он преодолеет разделяющую их низменность?
Это важный вопрос, и мы к нему еще вернемся. Ну а пока ограничимся несколькими замечаниями.
Во-первых, действительно, чем выше белок забрался по одному склону, тем меньше у него шансов перейти на другой. Глубокие низины между горными массивами, соответствующими основным группам белковых функций – так называемым надсемействам белков, – как правило, непроходимы. Крайне редко удается преодолеть пропасть одним отчаянным прыжком – макромутацией. В подавляющем большинстве случаев такие прыжки в горной местности кончаются понятно чем. Но все же бывают и удачные приземления. И тогда всем на диво какой-нибудь фермент, миллиарды лет занимавшийся превращением одного углевода в другой, вдруг превращается в кристаллин – белок хрусталика глаза, а пищеварительный фермент трипсин – в белок-антифриз, защищающий кровь антарктических рыб от замерзания[15 - Эти и другие примеры радикальной смены функций мы рассмотрим в главе 5.].
Но это исключения. Как правило, эволюционное движение большого и сложного современного белка ограничено одним горным массивом – одной группой родственных функций. На больших высотах ландшафт приспособленности белков сильно разобщен, фрагментирован, так что с одного массива на другой попасть почти невозможно. Но вот на малых высотах, у подножья величественных горных массивов, простирается холмистая местность, передвигаться по которой простым и примитивным древним белкам было намного легче. Среди искусственно синтезированных коротких белковых молекул с произвольной последовательностью аминокислот можно найти молекулы, выполняющие – пусть и с низкой эффективностью – различные функции, выполняемые природными белками в клетке. Это значит, что, передвигаясь по этим низинам, можно наткнуться на предгорья какого-нибудь горного массива даже методом случайных блужданий!
Скорее всего, основные функции белков, соответствующие белковым надсемействам, были «нащупаны» еще в самом начале эволюционного становления генетического кода и синтеза белка у древних РНК-организмов[16 - Об РНК-организмах и теории РНК-мира рассказано в книге «Рождение сложности».]. Потом эти функции бесконечно совершенствовались и подразделялись на множество вариаций. Эволюционирующие последовательности взбирались все выше по склонам «своих» горных массивов, разбредаясь по развилкам и отрогам, и чем выше они поднимались, тем меньше оставалось у них шансов перейти с однажды выбранной горной системы на какую-то другую.
По-видимому, только для самых простых и коротких (но при этом все же полезных) белковых молекул существует реальная вероятность возникновения «из ничего», «на голом месте» – из случайной комбинации нуклеотидов, случайно закодировавших некоторую последовательность аминокислот. Такой способ формирования новых белков исчерпал себя еще в РНК-мире. С тех пор новые белки появляются только из старых – не с нуля, а путем модификации того, что есть. Это одно из главных правил эволюции. Почти все новое – это перекроенное старое.
Нейтральные мутации и генетический дрейф – движение без правил
Ландшафт приспособленности – образ яркий и полезный, но, как и всякая модель, он несовершенен. Многие аспекты эволюционного процесса с его помощью отразить трудно или невозможно. Реальный ландшафт приспособленности переменчив (впрочем, как и реальные горные системы). Если один белок в клетке изменился, это хоть немного, но изменит свойства клетки, ее поведение и внутреннюю среду – а значит, и «требования», предъявляемые отбором к другим белкам. Их ландшафты приспособленности станут немного другими. Изменение одного вида в сообществе неизбежно повлияет на факторы отбора, действующего на другие виды, и т. д.
Кроме того, трудно представить себе такой ландшафт, который точно отразил бы реальное соотношение вредных, полезных и нейтральных мутаций. Как правило, большинство мутаций нейтральны – по крайней мере у высших организмов, эукариот, у которых в геномах много участков, слабо влияющих на приспособленность. На втором месте по численности вредные мутации, на последнем – полезные. Нелегко вообразить склон такой формы, чтобы из каждой точки было больше разных путей, параллельных горизонту, чем путей, ведущих вверх или вниз. Но реальные склоны реальных ландшафтов приспособленности именно таковы.
Нейтральные мутации – это по определению такие мутации, которые не влияют на приспособленность, или, что то же самое, не подвергаются действию отбора. Нам пора познакомиться поближе с этим самым распространенным в природе классом мутаций. Забудем на время о ландшафте приспособленности и обратимся к другой модели, которая описывает процессы, происходящие с генетическими вариантами (аллелями) в популяции.
Допустим, у нас есть маленькая популяция мюмзиков из 40 особей. Для простоты примем, что мюмзики гаплоидны, т. е. имеют одинарный набор хромосом – один-единственнный экземпляр генома, а не два, как у нас с вами, диплоидных организмов. Достигнув возраста в один год, каждый мюмзик рожает нескольких детенышей, а потом сразу умирает от старости. Все детеныши одинаковые, но выжить из них могут только 40 – больше мюмзиков просто не помещается в старой железной бочке на дне пруда, где живет изучаемая популяция. Смертность детенышей случайна – ровно 40 случайно выбранных везунчиков станут взрослыми и через год произведут потомство.
Поскольку смертность случайна, приспособленность мюмзиков определяется только их плодовитостью, т. е. числом детенышей. Плодовитость зависит от генотипа. Допустим, у мюмзика есть один ген, влияющий на плодовитость. Обозначим его буквой А. Между прочим, не смейтесь: такая модель вполне годится для изучения некоторых законов популяционной генетики.
Некогда у всех мюмзиков был только один вариант (аллель) гена А. Обозначим его А
. Но потом у одной особи произошла мутация, и в результате появился второй вариант гена – аллель А
. Допустим (опять-таки для простоты), что в нашей популяции, когда мы приступили к ее изучению, у половины мюмзиков ген А был представлен первым вариантом, у другой половины – вторым. Таким образом, частота аллеля А
равна 0,5 (q
= 0,5) и частота аллеля А
такая же (q
= 0,5).
Нам нужно ответить на вопрос: как будет меняться со временем частота аллеля A
, если мутация, которая привела к его возникновению, была нейтральной?
Раз мутация была нейтральной, значит, плодовитость обладателей обоих аллелей одинакова. Допустим, они все рожают ровно по десять детенышей. Разумеется, потомство наследует родительский аллель гена А.
Может показаться, что раз аллели имеют одинаковую приспособленность, то их так и останется поровну. Это неверный ответ. На рисунке(см. ниже) показан результат четырех запусков нашей модели. Мы видим, что частота А
во всех четырех случаях хаотически колебалась (по-научному такие колебания как раз и называются случайными блужданиями). Блуждания продолжаются до тех пор, пока частота аллеля не упрется либо в верхнюю «точку невозврата» (q
= 1, частота аллеля достигла 100 %, аллель зафиксировался в генофонде), либо в нижнюю (q
= 0, частота упала до нуля, аллель элиминировался из генофонда).
Так бывает всегда. Если аллель нейтрален, его частота будет «случайно блуждать» между нулем и единицей до тех пор, пока не упрется либо в верхний, либо в нижний предел. Рано или поздно нейтральный аллель либо зафиксируется (достигнет частоты 1), либо элиминируется – исчезнет из генофонда. Третьего не дано. Таким образом, блуждания хоть и случайны, их исход предсказуем. Мы точно знаем, что дело кончится либо фиксацией, либо элиминацией. Чем больше популяция, тем в среднем дольше придется ждать исхода[17 - Не вдаваясь в сложные вычисления, заметим лишь, что число поколений, которое (в среднем) должно пройти до фиксации или элиминации нейтральной мутации, имеет примерно тот же порядок величин, что и численность популяции. Если в популяции несколько тысяч особей, то и ждать придется несколько тысяч поколений, в миллионной популяции речь будет идти о миллионах поколений. Поэтому на судьбу нейтральных мутаций сильное влияние оказывают «бутылочные горлышки» – периоды сокращения численности популяции, во время которых нейтральный аллель может потеряться или зафиксироваться особенно быстро.], но он все равно неизбежен.
Здесь самое время сказать, что случайные, не зависящие от приспособленности изменения частот аллелей называются генетическим дрейфом. Под властью дрейфа находятся все нейтральные мутации (а в маленьких популяциях отчасти также и вредные с полезными, но об этом позже).
Можно ли вычислить вероятность того, что нейтральный аллель в конце концов зафиксируется, а не элиминируется? Да, это просто. В нашем примере аллели А
и А
исходно находились в равном положении, потому что у обоих была частота 0,5. Очевидно, что в такой ситуации шансы на фиксацию у них должны быть одинаковыми и равными 0,5. В половине случаев А
зафиксируется, А
элиминируется, в половине – наоборот.
Ну а если конкурирующих нейтральных аллелей не два, а, скажем, четыре и начальные частоты у них тоже одинаковые (0,25)? В этом случае дело кончится фиксацией одного из аллелей и элиминацией трех остальных, причем для каждого аллеля вероятность фиксации равна 0,25. Таким образом, очевидно, что вероятность фиксации нейтральной мутации в будущем просто-напросто равна ее частоте в данный момент: P
= q.
Если вы, дорогие читатели, еще не устали от этой примитивной математики, то позвольте познакомить вас еще с двумя простыми, интересными и полезными формулами.
Сколько нейтральных мутаций будет фиксироваться в популяции в каждом поколении? (Имеются в виду мутации уже не в одном и том же, а в разных генах.) Если мы сумеем это вычислить, то получим прекраснейший инструмент – молекулярные часы. Тогда мы сможем по количеству нейтральных генетических различий определить, когда жил последний общий предок сравниваемых организмов.
Вывод этой формулы – подлинный шедевр «биологической математики». Судите сами. Определим сначала, сколько новых мутаций появляется в популяции в каждом поколении. Будем считать для простоты, что подавляющее большинство мутаций нейтральны (это недалеко от истины). Ответ очевиден: U ? N, где U – темп мутагенеза (среднее число новых мутаций у каждой новорожденной особи), N – численность популяции. Определить U можно, просто сравнивая геномы детей и родителей.
Теперь нужно понять, какая часть из этих U ? N только что появившихся мутаций в итоге зафиксируется. Это и будет искомая величина – темп фиксации нейтральных мутаций в генофонде популяции за одно поколение. Обозначим ее буквой V.
Мы уже знаем, что вероятность фиксации мутации равна ее частоте: P
= q. Чему же равна частота только что появившейся мутации? Это совсем просто. Поскольку мутация только что появилась, она пока есть только у одной особи. Следовательно, ее частота равна 1/N. Вот, собственно, и все. Умножаем количество новых мутаций на вероятность фиксации каждой из них (т. е. на долю мутаций, которые в итоге зафиксируются) и получаем ответ: V = U ? N ? 1/N. Поразительно! Численность популяции волшебным образом сокращается, и величина N уходит из уравнения. Мы приходим к выводу, что темп фиксации нейтральных мутаций не зависит от численности и равен просто-напросто скорости мутагенеза: V = U. Не знаю, как вы, дорогие читатели, а мы, биологи, приходим в восторг от такой красоты.
Нам остался один шаг до молекулярных часов. После того как два вида, произошедшие от общего предка, разделились, в их генофондах независимо накапливаются нейтральные мутации. За время t (измеряемое в поколениях) первый вид накопит V ? t = U ? t нейтральных мутаций, и второй вид накопит столько же. Совместными усилиями они накопят 2U ? t нейтральных отличий друг от друга. Зная темп мутагенеза U и подсчитав число различий между геномами сравниваемых видов (обозначим его буквой D), определяем время жизни их последнего общего предка: t = D/2U. Это и есть знаменитые молекулярные часы.
Если бы темп мутагенеза и скорость смены поколений были одинаковыми у всех живых существ, все было бы совсем просто. Но они, конечно, неодинаковы, поэтому в вычисления приходится вносить поправки. А еще есть проблема насыщения: в какой-то момент – обычно по прошествии десятков, а чаще сотен миллионов лет – гены разделившихся когда-то видов оказываются настолько «переполнены» нейтральными различиями, что величина D перестает расти, хотя нейтральные мутации продолжают фиксироваться. Ниже мы увидим пример исследования, показавшего, как уровень сходства между «случайно блуждающими» последовательностями приблизился к минимально возможному и дальше снижаться уже не мог.
К счастью, разные участки генома накапливают нейтральные изменения с очень разной скоростью[18 - Потому что разные участки ландшафта приспособленности имеют разную «проходимость»: одни похожи на ровные плато (там нейтральная эволюция идет быстро), другие – на лабиринт узких тропинок над пропастями (там нейтральные изменения накапливаются медленно). Подробнее об этом см. ниже.]. Быстро меняющиеся участки ДНК используются для датировки недавних событий, а те, что меняются медленно, хороши для датировки событий глубокой древности.
Дрейф и отбор: кто кого?
Генетический дрейф царствует над нейтральными мутациями (аллелями), отбор – над полезными и вредными. Отбор, повышающий частоту полезных мутаций, называют положительным. Отбор, отбраковывающий вредные мутации, – отрицательным, или очищающим.
Впрочем, все так хорошо и просто только в больших популяциях. В маленьких ситуация сложнее, потому что отбор и дрейф – две главные движущие силы эволюции – начинают конкурировать друг с другом за контроль над слабовредными и слабополезными мутациями.
Посмотрим, как это происходит. Воспользуемся для этого той же моделью с мюмзиками. Изменим только характер мутации, которая привела к появлению аллеля А
. До сих пор мы считали, что мутация была нейтральной. Поскольку она была нейтральной, обладатели аллелей А
и А
имели одинаковую плодовитость. Давайте теперь предположим, что мутация была полезной, что она повысила плодовитость мюмзиков на 5 %. Это можно смоделировать так: пусть мюмзики с генотипом А
рожают по 20 детенышей, а мюмзики с генотипом А
