Мария Кондратова.

Сигнальные пути



скачать книгу бесплатно

Посвящается моей семье, моим родным,

сохранившим любовь и единство

в темные времена всеобщего разъединения


Оформление серии А. Дурасова

Сигнальный путь – это последовательность молекулярных событий, преобразующих химический или физический сигнал, приходящий извне в собственную активность живой клетки.

Выдержка из инструкции по молекулярному аннотированию.

У личности нет прав – во всяком случае, тех, о которых кричат при постройке новых взаимоотношений. У личности есть обязанность – понимать. Прежде всего понимать своего ближнего. Разбирать по камушку ту толщу, которая разделяет нас, каждого с каждым. Это работа трудная, долгая и – что горше всего – никогда не достигающая конца.

Гаспаров М. Л. Обязанность понимать // Гаспаров М. Л. Записи и выписки. М., 2001. С. 95–98.

«Хаотичная мультиэтническая держава, так называемая Австро-Венгерская империя, исчезла после Первой мировой заодно со своим османским соседом и соперником (и по большому счету родственником – но я вам ничего не говорил), а на их месте образовались новенькие, с иголочки, национальные государства. Османская империя со множеством народов – точнее, тем, что от них осталось, – стала Турцией, сформированной по швейцарской модели, причем никто не увидел в этом никакого противоречия. Вена сделалась пленницей Австрии, с которой у нее не было почти ничего общего, кроме разве что языка. Вообразите, что Нью-Йорк переехал в Центральный Техас и по-прежнему называется Нью-Йорком. Стефан Цвейг, еврейский писатель из Вены, считавшийся в ту эпоху самым влиятельным автором в мире, излил боль по этому поводу в грустных мемуарах под названием «Вчерашний мир». Вену, входившую в число мультикультурных городов наряду с Александрией, Смирной, Алеппо, Прагой, Фессалониками, Константинополем (ныне Стамбул) и Триестом, уложили в прокрустово ложе национального государства, и ее граждане оказались зажаты в тисках межпоколенческой ностальгии. Не в силах перенести потерю и прижиться где-либо еще, Цвейг позднее покончил с собой в Бразилии. Я впервые прочел его книгу, когда сам оказался в такой же физической и культурной ссылке – мой левантийский христианский мир был разрушен войной в Ливане, и я спрашивал себя, мог ли Цвейг остаться в живых, если бы отправился в Нью-Йорк».

Талеб Нассим. «Антихрупкость»

Предисловие

В феврале 2014 года в Барселоне я вела тренинг по системной биологии для новых сотрудников R&D-отдела[1]1
  R&D (Research and development) – подразделение корпорации, занимающееся прикладными исследованиями на стыке бизнеса и науки.


[Закрыть]
одной международной корпорации, в которой тогда работала и которую вскоре собиралась покинуть, чтобы вернуться в науку.

Тренинг был одним из условий нашего полюбовного расставания. Окна гостиничного номера, в котором я провела месяц, выходили на неизбежную Саграда-Фамилиа. На нее же с другой стороны смотрел фасад корпоративного офиса, но тренинг шел в комнате без окон, так что бо?льшую часть рабочего дня я была избавлена от созерцания величайшего долгостроя двадцатого века и от доступа свежего воздуха заодно.

Я приходила на работу к девяти часам утра и рассказывала своим студентам то немногое, что знала о цепочках и сетях молекулярных взаимодействий, существующих в живых клетках, и учила их выискивать информацию в научных статьях и проверять выводы фактами – то, что хотел показать автор, тем, что он действительно показал. А по вечерам, когда я возвращалась в отель и включала компьютер, на меня обрушивалась реальность, в которой между выводами и фактами отсутствовала не то что причинно-следственная связь, но даже слабое подобие корреляции. Я проверяла задания учеников и готовилась к следующему дню, бегло пробегая глазами ленты новостей и френд-ленты, где одна половина моих украинских друзей призывала проклятия, смерть, позор на головы другой половины (надо ли уточнять, что обоюдные проклятия обе стороны – «за Майдан» и «против Майдана» – посылали исключительно на русском?..). Войны еще не было, ничто из происходившего на Украине (если вынести за скобки самоопределяющийся/аннексированный Крым) еще не выплеснулось за рамки «массовых беспорядков», как это обозначает выхолощенный язык корпоративных СМИ. Но ненависть, раскаленное взаимное напряжение уже повисли в украинском секторе интернета и понемногу электризовало интернет российский, так что всякий неопределившийся, не принявший безоговорочно одну из сторон, чувствовал себя всеобщим врагом. Люди, выходившие на площадь за европейскую «свободу слова» и «против произвола властей», уже начинали банить друзей за малейшее несогласие и соглашаться, что произвол в некоторых случаях может быть и необходим, а другие, пассивно-лояльные, вероятно, даже слишком пассивные и слишком лояльные к ошибкам прошлой власти, новой не желали спустить ни малейшей оплошности и живо усваивали главный (с их точки зрения) киевский урок – добрым словом и вооруженным сопротивлением от верхов можно добиться гораздо большего, чем одним только добрым словом… Собеседников штормило. Истерическую радость мгновенно сменяла истерическая злость и обратно, – невыносимые эмоциональные качели, на которых человеку со стороны было невозможно удержаться дольше двадцати-тридцати минут в день, да и то… Я закрывала компьютер трясущимися руками, падала на кровать и снова, и снова прокручивала в голове планы срочной эвакуации родителей. В ночном окне над крышами соседних домов вырисовывался силуэт последнего творения Гауди, и я задергивала окно темной шторой, чтобы его не видеть. Чтобы ничего не видеть.

И возвращалась к своим молекулам. Я пыталась отрешиться от хаоса людских страстей, редактируя инструкции по молекулярному аннотированию, но это не помогало. Лиганды конкурировали за рецепторы, словно идеи за головы граждан. Единственной мутации, единственной ошибки в пути передачи сигнала было достаточно, чтобы превратить нормально делящуюся клетку в раковую. Самозащита и самоуничтожение in vitro?[2]2
  Буквально опыт «в пробирке», в отличие от in vivo – опытов в живых организмах.


[Закрыть]
выглядели неразличимо и требовали дополнительных, уточняющих экспериментов. Одна и та же молекула, в зависимости от контекста, могла нести жизнь и смерть. Вопрос «вы что же, против Майдана?» / «вы что же, за Майдан?» звучал бессмысленно, как предложение определиться в своем отношении к апоптозису?[3]3
  Апоптозис – запрограмированная организмом гибель клеток.


[Закрыть]
: скажите наконец – вы за или против Bax??[4]4
  Bax – один из ключевых белков, регулирующих апоптозис.


[Закрыть]
Как будто митохондриальный ответ изменится от того, что я буду за или против. Как будто я могла быть «за» или «против», имея на одной стороне брата, а на другой – любимых друзей… Как мне, рожденной на Луганщине, учившейся в Харькове, но выбравшей для аспирантуры городок «научного» Подмосковья, а после болтающейся на веревочке временных контрактов – из Москвы на Урал из Гейдельберга в Монпелье и снова в Москву, Барселону, Париж, было из всего этого выбирать? Никак, говорила я себе, но сердце не успокаивал этот благоразумный ответ, и снова приходил ко мне в ночи проклятый вопрос: кто я на этой земле и на этой войне?..

Там, в отрезвляющем отчаянии, настигнувшем меня на исходе теплой каталонской зимы, родился замысел этого романа. Романа о молекулах и людях. О путях, которые мы выбираем, и развилках, которые проскакиваем, не замечая. И о том, куда приводят эти пути.

Эта книга опирается на мой жизненный опыт, потому что другого опыта у меня нет, и, разумеется, я не могу запретить немногим читателям из числа близких и далеких знакомых выискивать в персонажах романа черты реальных людей, но должна заметить, что подобные изыскания не имеют ничего общего с авторским замыслом. Эта книга – не автобиография, а нечто прямо противоположное. Она – попытка вышить по известной канве характера и пристрастий иной возможный рисунок судьбы, задействовать резервные, сигнальные пути и посмотреть, что же получится. Все совпадения с реальными обстоятельствами моей жизни заведомо второстепенны, значение имеют только различия.

Впрочем, довольно оправдываться, объясняться и забегать вперед. История завершена и должна говорить с читателем сама подобно византийской мозаике или хрупким и многословным витражам Сан-Шапели.

Затакт

Город стоял на песках и был зыбок. Когда-то на этом месте плескалось древнее безымянное море, и нынешнее перешептывание песков казалось бледным отзвуком доисторического прибоя. Ветер и время размывали нестрогие очертания холмов. Город был молод и некрасив, пески придавали ему значительность. Серые бетонные коробки, обрамленные золотистой пылью, выглядели руинами древней цивилизации. Терриконы?[5]5
  Террикон – конический отвал или искусственная насыпь из пустых пород, извлеченных при подземной разработке месторождений угля. Характерная примета пейзажа шахтерских районов Донбасса.


[Закрыть]
на горизонте были величественны, как пирамиды. Город был молод, но казался вечным. Безбрежной далью колыхалось над ним белесое от жары небо. Город был неспокоен, ограничен, провинциален. Южен, многолюден, говорлив. Зачатый в лоне немецкого химического концерна конца девятнадцатого столетия, взращенный ударными темпами послевоенной индустриализации, он вырос посреди Дикой Степи на радость мировому потребителю анилиновых красителей. Город был – Вавилон, с поправкой на время, место и отсутствие обязательной башни. Пески вокруг – пустынны, безвидны, безлюдны. Неодушевленная, безгласная материя, перетерпевшая, перемоловшая миллионолетия в мелкую однородную зыбь.

Исподволь, поодиночке, на свой страх и риск в пески десантировались неприхотливые быстрые сорняки и постепенно замедляли бесконечное колыхание-перетекание. Длинные жесткие корни сплетались под землей в крепкую рыбацкую сеть. Текучая земная стихия медленно и лениво оседала в тенетах. Корни росли все глубже и гуще – растения тянулись к животворящим водоносным глубинам. Неудачники засыхали, удобряя своими останками голый голодный песок. Формировалась почва – легкий невесомый коричневатый налет на серо-желтых валах. Древняя стихия покорялась жизнеутверждающей наглости зеленых выскочек. Пески отступали, превращаясь в свалки и пустыри. Город становился похож на прочие города, но что-то зыбкое, тревожное, неуловимое продолжало висеть над ним невидимой, но осязаемой пеленой. Прах? Пыль? Пески засыпали, чтобы проснуться в следующем столетии или миллионолетии. Для мертвой стихии время не значило почти ничего. Только живое нетерпеливо. Город назывался Край.

Внутри городского автовокзала медленно сохли в кадках четыре высокие пальмы, изредка роняя откуда-то сверху острозаточенные лопасти лакированных листьев. Здесь было тихо и жарко, как в старом пустом аквариуме, оставленном на солнцепеке. Дважды в день громкоговоритель зачарованным женским голосом будил немногих разомлевших от духоты пассажиров: «…автобус на Счастье?[6]6
  Счастье – город в Луганской области.


[Закрыть]
отправляется со второй платформы… Повторяю… Автобус на Счастье…»

 
«…Жили книжные дети, не знавшие битв,
Изнывая от мелких своих катастроф…»
 
Владимир Высоцкий

Построить дом, посадить дерево,

вырастить сына…

Народная мудрость.

Часть первая
«Дом»

Любая ересь – это вывеска изгнанничества. Поскреби любую ересь, и увидишь проказу. Любая борьба с ересью предполагает именно эту цель: заставить прокаженных оставаться прокаженными. А с прокаженных что ты будешь спрашивать? Разъяснения тринитарного догмата? Научного обоснования евхаристии? Хочешь, чтоб они тебе доподлинно объяснили, что верно, а что ошибочно? Ох, Адсон, Адсон. Это игры для таких, как мы, для ученых. У простецов свои проблемы. И примечательно, что решают их они всегда неправильно. Так и попадают в еретики».

«Да, но зачем ученые их поддерживают?»

«Затем, что используют в своих играх, которых очень мало общего имеют с верой и чрезвычайно много общего – с захватом власти».

Умберто. Эко «Имя розы».

Париж. Март 2014. Первое письмо

…Ездила в гости к коллеге родом из Лангедока. Пытаюсь представить, каково это: расти в доме, построенном четыреста лет назад, играть под деревом, которое посадил твой прапрадед. Иметь корни, уходящие вглубь, в века… Не получается. Под стенами Безье неизбежно вспоминается: «Убивайте всех, Господь распознает своих»?[7]7
  В июле 1209 года крестоносцы подступили к городу Безье, бывшему одним из центров альбигойской (катарской) ереси во Франции. Они потребовали, чтобы все католики вышли из города. Те отказались, и после взятия Безье все его население было вырезано.


[Закрыть]
. Кажется, к этому workflow?[8]8
  Workflow – детальное, пошаговое описание рабочего процесса.


[Закрыть]
рано или поздно естественным образом приходит всякий, ввязавшийся в борьбу с инакомыслием. Хотя и катары тоже были не ангелы, конечно, но именно удачной формулировке папского легата «посчастливилось» войти в историю.

Глаза у Филиппа потемнели, и он начал гневно рассказывать о грубости и жестокости парижан, разоривших и заливших кровью благословенный край. Для меня все это была «только история», для него и сейчас, восемьсот лет спустя, рана братоубийства еще кровоточила.


…Моя работа похожа на собирание мозаики. Каждый отдельный кусочек смальты почти ничего не значит, но, собранные в нужном порядке, они ложатся на стены собора сценами Страшного суда и райских блаженств, наполняют статичный, немного тяжеловесный рисунок движением света и текучим золотым переливом.

Конечно, результаты моего труда на экране монитора выглядят не так впечатляюще – квадратики и прямоугольники с непонятными аббревиатурами, беспорядочная россыпь стрелочек, соединяющая геометрические фигуры в произвольном порядке… Но поверь, для знающего взгляда в этой схеме заключено не меньше очарования и сложности, чем в византийских панно Торчелло. Впрочем, этот образ сколь прекрасен, столь и неточен. Но все-таки оставлю его тут. Не ради системной биологии, но ради сладостных и золотистых венецианских воспоминаний.

Попробую зайти с другого конца.

Представь себе город, населенный людьми. Не мегаполис, нет, небольшой европейский городок, где все друг с другом знакомы буквально через пару рукопожатий. Пусть это будет живая клетка. В городе есть управляющий центр – мэрия, городской совет, определяющий, как жить горожанам. Здесь ближайшим (хотя и не очень точным) аналогом будет клеточное ядро, содержащее бо?льшую часть генетической информации, определяющей строение и образ жизни клетки. Город этот похож на другие города – везде одни и те же булочные, соборы, рыночная площадь – так и живые клетки имеют общий план строения: плазматическая мембрана – «городская стена», органеллы – «мастерские», внутриклеточный скелет и система транспорта – хитрое переплетение микротрубочек, похожее на путаницу узеньких старинных улочек. Все это очень приблизительно, ты понимаешь. Но при общем сходстве строения у каждой клетки и каждого городка есть какая-то «фишка» – достопримечательность или ремесло, отличающие его от других. Ученые используют для описания этой особости умное слово «специализация».

Город существует в окружении других городов и должен считаться с ними. Кроме того, все населенные пункты подчиняются общим – принятым в данном государстве – законам. Дело происходит в доинтернетную и даже дотелефонную эпоху, и для обеспечения необходимой согласованности действий из города в город ездят гонцы, доставляя новости и разнося слухи. Узнав о засухе в соседних областях, совет принимает решение увеличить запасы зерна, прослышав о наступлении врагов, кидает клич ополчению, узнав об эпидемии, объявляет карантин, зачастую, к сожалению, слишком поздно.

Такие же «молекулярные вестники» циркулируют и между живыми клетками, регулируя общую работу миллионов частиц многоклеточного государства – организма. Это сигнальные молекулы: гормоны, медиаторы, цитокины… У каждого из них свое уникальное «послание», своя благая или ужасная весть.

Давай проследим за гонцом, принесшем в город новости, например об окончании эпидемии. Вот он подъезжает к запертым воротам на жадно хватающем воздух загнанном жеребце. Внутрь его, понятное дело, никто не пускает – карантин! Вестник с камнем забрасывает письмо на стену, и скучающий стражник берется доставить послание по назначению.

Для начала он показывает его своему непосредственному начальству, чтобы то решило, как быть дальше. Начальник стражи решает, что письмо необходимо передать в городской совет, и поручает своему слуге отнести свиток. Слуга бежит в ратушу и оставляет письмо у секретаря. Секретарь зачитывает послание мэру. Мэр поручает секретарю собрать совет и, раз уж дело касается медицины, то позвать на него еще и городского врача. Расторопный служащий полдня бегает по городу, но в конце концов собирает кворум. Совет препирается несколько часов (мнение приглашенного врача никто не слушает). В конце концов решают, что въезд в город будет ограничен еще несколько дней, но ярмарку у городских стен можно разрешить уже с завтрашнего утра. Подмастерья разносят новость по своим гильдиям. Мэр отправляет гонца в ближайшую деревню сообщить о возобновлении торговли. К вечеру радостным возбуждением охвачен уже весь город и окрестности. Женщины готовят наряды, ремесленники доводят до ума товар на продажу, кабатчик на радостях выкатывает бочку с подкисшим вином и угощает горожан. В сумерках подвыпившие мастеровые затевают потасовку стенка на стенку, сжигают трактир и пару окрестных улиц. Полночи город тушит пожар и ищет виновных, дело чудом не доходит до новой, еще более масштабной драки…

Примерно по той же схеме (за вычетом разве что бочки с брагой и пьяной ночной гульбы) разворачивается и клеточный ответ на тот или иной приходящий извне сигнал.

Сигнальная молекула связывается с белком-рецептором на поверхности мембраны, рецептор активирует молекулы-посредники внутри клетки. Запускается каскад биохимических реакций, похожий на спортивную эстафету – первая киназа фосфорилирует вторую киназу, вторая фосфорилирует третью, третья четвертую. В конце концов сигнал достигает клеточного ядра. В игру вступают транскрипционные факторы – белки, способные «разбудить» или, напротив, «усыпить» те или иные гены. Каждый такой фактор управляет, как правило, целой группой генов, так что в ответ на единичный сигнал синтезируется множество новых белков, которые меняют правила клеточной игры в ту или иную сторону.

В нашей науке есть два изумительных оборота, не переводимых толком на русский язык из-за отсутствия точного эквивалента: upstream и downstream – вверх и вниз по течению соответственно. Мне нравится динамичность этого образа. Каждый сигнальный путь – это поток информации, протекающий через клетку. Он начинается с «ручейка» – единичной молекулы, севшей на рецептор, и разливается могучим потоком, вовлекающим в себя все новые и новые белки. Этот поток (раз уж я вцепилась в этот образ, придется его развить) крутит колесо мельницы Жизни, ну а я сижу ниже по течению (downstream!) и пытаюсь ловить мелкую научную рыбешку в мутной и глубокой воде.

Зачем это нужно? Этот вопрос заслуживает отдельного письма. Но если коротко, то иногда эти пути заводят клетку не туда… Неправильно понятое послание, запивший бургомистр, ошибка/опечатка в старом законе – и город объявляет войну, вместо того чтобы искать мира, производит никому не нужный товар и не может его продать, вырубает леса и начинает страдать от засух и суховеев. Бальзак (он ничего не знал о системной биологии, но, как положено гению, смотрел в корень) назвал заключительную часть одного из лучших своих романов: «Куда приводят дурные пути». Дурные сигнальные пути приводят к болезни, приводят к смерти. Мы понемногу учимся их исправлять. Но чтобы исправлять, надо понимать.

Я нарочно подбираю простые, «детские» примеры и аналогии, но, чтобы не переборщить с простотой, держи, пожалуйста, в голове, что все эти «потоки» и «пути» сосуществуют, пересекаются, усиливают и ослабляют друг друга. Так же как в городе, один и тот же человек в течение каждого дня выступает в десятках ролей (мужа, наемного работника, гражданина, соседа) и успевает совершить множество не связанных на первый взгляд действий: ремонтирует дом, производит товары, готовится к войне, ссорится с родней, болеет, меняет место жительства… Так и в клетке один и тот же белок в разных молекулярных контекстах может действовать по-разному.

Описать такую сложную и многомерную систему можно лишь приблизительно. Впрочем, то же самое справедливо и по отношению к городу, и даже по отношению к отдельному человеку, и дальше, и глубже, «электрон так же неисчерпаем, как и атом» – помним, читали… Но когда и кого это останавливало?! Мы все равно рвемся описать, не в стихах, так в прозе, не в прозе, так с помощью формул, не записать, так зарисовать… Биологи – не исключение в своем посягательстве на «неописуемое», вся человеческая жизнь так и балансирует между «никому не интересным» и «непознаваемым».

Хорошая карта молекулярных взаимодействий похожа на классический роман со сложным переплетением множества судеб, характеров и сюжетных линий. (Я стараюсь рисовать хорошие карты.) Но даже самый талантливый роман – лишь отражение жизни, а не сама жизнь. К сожалению или к счастью, я лишена главной привилегии романиста – своеволия. В моем романе Анна Каренина бросится под поезд не потому, что «я так вижу» или хочу, но лишь в случае, если ее самоубийство было доказано достоверными экспериментальными методами и желательно в нескольких независимых лабораториях. И даже когда я фиксирую предположения (в науке они имеют не меньшее значение, чем факты), это не мои предположения – каждое имеет автора, ссылку, цитату. Нет, не роман. Скорее, все-таки летопись, но без пафоса, с которым мы привыкли относиться к этому слову. Кто такой, в сущности, летописец – обыкновенный сплетник, трудолюбиво и некритично записывающий, что говорят люди вокруг. Отличное определение моей деятельности, кстати, вот наконец… – я собираю молекулярные сплетни. Да, именно так!

Москва. Декабрь 2011

…выслушал все, что я, истеря, задыхаясь, сбиваясь и комкая слова, пыталась втиснуть в эти последние, утекающие мгновения, дождался паузы, закинул на плечо дорожную сумку и шагнул к двери.



скачать книгу бесплатно

страницы: 1 2 3 4 5 6

Поделиться ссылкой на выделенное