скачать книгу бесплатно
Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний
Марат Зиявдинович Саидов
В монографии представлены клеточные и молекулярные основы патогенеза стерильного воспаления при ревматических заболеваниях, базирующиеся на последних достижениях фундаментальной иммунологии и ревматологии. Обсуждается наиболее обоснованная в отношении патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний теория опасности, открывающая широкие перспективы разработки средств и методов модуляции стерильного воспалительного процесса при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях. Интерпретация клеточных и молекулярных механизмов аутоиммунитета в свете теории опасности приобретает более широкий и обобщающий смысл. Для иммунологов, ревматологов, патологов.Администрация сайта Литрес не несет ответственности за представленную информацию. Могут иметься медицинские противопоказания, необходима консультация специалиста.
Марат Саидов
Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний
Монография утверждена и рекомендована к печати Центральной проблемной комиссией ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, протокол № 3 от 18.05.2023 г.
Рецензенты:
Р. И. Атауллаханов, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела иммунной биотехнологии ФГБУ “ГНЦ Институт иммунологии” ФМБА России
М. В. Пащенков, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клинической иммунологии ФГБУ “ГНЦ Институт иммунологии” ФМБА России
Предисловие
Изучение патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний составляет важную часть клинической медицины, поскольку механизмы возникновения, течения и исхода этой группы болезней базируются на фундаментальных закономерностях нарушений врождённого и адаптивного иммунитета. При этом состояние системы иммунитета можно трактовать не только с точки зрения изменений антиген-специфического иммунного ответа, но и с позиций изменений этой системы, как системы адаптогенеза и иммунного гомеостаза. Необходимо отметить, что известные в настоящее время механизмы аутовоспалительных и аутоиммунных процессов лежат в основе не только ревматических заболеваний, но и более широкого перечня болезней, при которых иммунопатологические процессы являются доминирующими.
В монографии указанные аспекты патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний освещаются на основании анализа последних данных, касающихся клеточных и молекулярных основ аутовоспалительных и аутоиммунных процессов при ревматических заболеваниях. Ключевыми особенностями этих процессов являются, прежде всего, продукция провоспалительных молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (DAMPs), имеющих место при системной прогрессирующей дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной и оформленной соединительной ткани, а также при различных видах гибели клеток, таких как апоптоз, пироптоз, некроптоз, нетоз и некроз. Кроме этого, не менее патогенетически значимой является способность рецепторов врождённого иммунитета (PRR-рецепторов) взаимодействовать с провоспалительными DAMPs с последующей активацией внутриклеточных сигнальных путей, адапторных молекул, транскрипционных факторов. Есть все основания считать, что указанные процессы являются «инициальным» звеном патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний, а способность PRR-рецепторов клеток врождённого иммунитета взаимодействовать с провоспалительными соединительнотканными DAMPs является ещё одним фундаментальным качеством врождённой иммунной системы.
Представленные в монографии многочисленные результаты исследований свидетельствуют о том, что состояние эволюционно сформированной реактивности PRR-рецепторов клеток врождённого иммунитета на фоне продукции провоспалительных DAMPs является важнейшей особенностью нарушенного клеточного и тканевого гомеостаза при ревматических заболеваниях. Именно это качество лежит в основе новаторской «теории опасности» Polly Matzinger, в которой участие реактивности как врождённого, так и адаптивного иммунитета отводилась в область динамического клеточного и тканевого гомеостаза. Генерализованность патофизиологических эффектов провоспалительных DAMPs и, соответственно, системность и полиорганность поражения тканей и внутренних органов при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях обусловлены широкой распространённостью рецепторов к «сигналам опасности».
Стерильное воспаление является многоступенчатым процессом, при котором индуцируется последовательность реакций, опосредованных лейкоцитами и резидентными клетками макрофагально-моноцитарного ряда, фибробластами и другими клетками, направленных на очищение очага воспаления от клеточного и тканевого детрита, с последующим восстановлением гомеостаза поврежденной ткани. Микроокружение клеточного воспалительного инфильтрата формирует все условия для индукции тканеспецифического иммунного ответа. Свидетельством этих процессов является появление многочисленных видов аутоантител при ревматических заболеваниях, специфичных практически ко всем тканевым и клеточным структурам. Указанные свойства аутоантител широко используются в диагностической практике.
Представленные в монографии результаты исследований молекулярно-клеточных процессов при DAMP-индуцированном стерильном воспалении свидетельствуют о вовлечении всех известных механизмов врождённого иммунитета при аутовоспалительных процессах, как следствие PRR-DAMP взаимодействий, а также индукции аутореактивного Т-клеточного иммунного ответа и продукции цитопатогенных ауто-АТ. При этом важнейшее место занимает феномен кросс-презентации и аутофагии.
Исследования в области PRR-DAMP взаимодействий позволяют определить соответствующие мишени с целью их фармакологической коррекции. В этом отношении достигнут значительный прогресс в изыскании медикаментозных средств регуляции воспаления при СКВ, РА, синдроме Шегрена, ССД и др. Не меньшее значение имеет оценка сывороточных уровней DAMPs в качестве диагностических и прогностических биомаркеров, а также оценки эффективности лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний.
Монографий, посвящённых научному анализу самых последних данных по клеточным и молекулярным механизмам патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний в отечественной литературе нет. Потребность в такого рода обобщающих работах, с детальным анализом текущих научных данных очевидна. Именно эти аспекты отражены в этой работе. Несомненно, настоящая монография вызовет интерес и принесёт большую пользу иммунологам, ревматологам, патологам, а также научным работникам иных специальностей.
Директор Федерального бюджетного учреждения науки «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера», заведующий лабораторией молекулярной иммунологии; Заведующий кафедрой иммунологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад. И. П.Павлова,
доктор медицинских наук, профессор, академик РАН
А.А.Тотолян
Памяти моей матери – Намитоковой Таибат Исмаиловны
посвящаю
Введение
На протяжении всей истории изучения природы ревматических заболеваний достижения фундаментальной медицины всегда составляли основу интерпретации патогенеза этих болезней и практического применения полученных знаний. Начиная с работ основоположника клеточной иммунологии И. И. Мечникова, идея участия системы иммунитета в воспалении, связанном в т. ч. и с разрушением собственных клеток и тканей, приобрела основополагающий характер и открыла множественные перспективы исследований в этой области. Последующие достижения фундаментальной и прикладной иммунологии сформировали научно-практический базис ревматологии, а также привели к использованию широкого перечня лабораторных исследований, обладающих высокой диагностической ценностью, чувствительностью и специфичностью.
Иммуновоспалительный процесс, лежащий в основе патогенеза ревматических заболеваний, является закономерным результатом клеточно-молекулярных событий, отражающих состояние гиперреактивности системы иммунитета. Важнейшей особенностью гиперреактивности иммунной системы при ревматических заболеваниях является её направленность на собственные иммуногенные тканевые и клеточные структуры с последующим их повреждением и потерей ими функциональных свойств.
Взятые в исторической последовательности все теории иммунитета должны были иметь, в качестве своей неотъемлемой части, объяснение индукции ауто-агрессивных свойств клеток иммунной системы с возможностями контроля подобных качеств этих клеток в лечебных целях. В отношении иммуновоспалительных ревматических заболеваний важным этапом развития представлений о патогенетической уникальности и, одновременно, общности этой группы болезней стала идея о том, что плацдармом иммунопатологических процессов служит рыхлая волокнистая неоформленная и оформленная соединительная ткань. Заслуга американского патолога P. Klemperer состоит в том, что он обосновал принципиальную патогенетическую взаимосвязь процессов системной прогрессирующей дезорганизации этой ткани с гиперчувствительностью иммунной системы. Дезорганизация соединительной ткани в принципиальном плане претерпевает стадийность. Первый этап связан с признаками мукоидного набухания (слизистый отёк) основного вещества соединительной ткани, дополняющейся стадией фибриноидных изменений, формированием клеточного воспалительного инфильтрата, а также склеротическими процессами и васкулитами.
Фундаментальной особенностью указанных процессов является продукция триггеров аутовоспалительных процессов, т. н. “сигналов опасности/тревоги”, или DAMPs, являющихся молекулярно-клеточными продуктами любых форм гибели клеток и тканевой дезорганизации. Впервые идею о патогенетической значимости провоспалительных DAMPs, в индукции аутовоспалительных процессов была высказана американским исследователем Polly Matzinger в 1994 г. Предложенная Polly Matzinger “теория опасности” отводила участие реактивности системы иммунитета в область динамического тканевого гомеостаза. Нарушение тканевого гомеостаза, что имеет место при дезорганизация основного вещества соединительной ткани и гибели клеток, сопровождается продукцией провоспалительных DAMPs, их взаимодействием с PRR-рецепторами клеток врождённого иммунитета и развитием продуктивного воспаления. Подобный взгляд существенным образом изменил наши представления о функциональном предназначении рецепторов врождённого иммунитета – PRR-рецепторов, их роли в поддержании иммунного гомеостаза и участии системы иммунитета в патогенезе иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Плодотворность подобного подхода и неоспоримая практическая значимость была доказана многочисленными исследованиями и клинической практикой.
Появление “теории опасности” Polly Matzinger было бы невозможным без революционизирующей теории С. А.Janeway, высказанной в 1989 г. и касающейся распознавания высококонсервативных молекулярных структур патогенов (PAMPs) рецепторами врождённого иммунитета – PRR-рецепторами и, как следствие, индуцирующих АГ-специфический адаптивный анти-инфекционный иммунный ответ. Согласно “теории опасности” Polly Matzinger все принципиальные молекулярно-клеточные механизмы PRR-PAMPs взаимодействий и соответствующие провоспалительные следствия этих событий могут быть задействованы и при PRR-DAMPs взаимодействиях. Открытие важнейшего качества одной из основных групп PRR-рецепторов, а именно – TLR1–10 рецепторов, взаимодействовать с DAMPs по принципу лиганд-рецепторных взаимодействий, явилось эпохой в развитии наших представлений о молекулярно-клеточных механизмах патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний.
Отметим, что, в свою очередь, теория врождённого иммунитета С. А.Janeway во многом основывалась на критике доминирующей в середине 20-го столетия клонально-селекционной теории F. M. Burnet (модель самораспознавания, или иммунного надзора). Индукция аутоиммунного ответа, или дискриминации "я/не я", при ревматических заболеваниях, согласно теории F. M. Burnet, является следствием активации “дремлющего” ауто-агрессивного клона иммунокомпетентных клеток с последующим развитием воспалительного процесса.
Формирование клеточного воспалительного инфильтрата при ревматических заболеваниях – важнейшее следствие и условие развития патологических процессов в морфо-функциональном и клиническом выражении. Очаг продуктивного воспаления является источником всех провоспалительных цитокинов, хемокинов, интерферонов, ростовых и ангиогенных факторов и др. При этом locus morbi является ареной развёртывания важнейшего патогенетического звена иммуновоспалительных ревматических заболеваний, а именно – индукции всех форм регулируемой гибели клеток, а также некроза клеток. Изучение этих процессов привело к открытию порочного круга, когда индукторами пироптоза, некроптоза, нетоза, провоспалительных апоптоза и аутофагии, а также некроза клеток являются специфические PRR-DAMPs взаимодействия и следствием этих процессов, в свою очередь, является продукция погибающими клетками провоспалительных DAMPs, способствующих прогрессированию клинического течения ревматических заболеваний.
Идентификация внутриклеточных сигнальных путей, адапторных молекул, активации транскрипционных факторов, патофизиологических взаимосвязей указанных процессов при DAMP-индуцированном стерильном воспалении в клетках врождённого и адаптивного иммунитета позволила определить наиболее перспективные клетки-мишени и молекулярные кластеры с целью модуляции их активности в лечебных целях, что подтверждается клинической практикой.
Подчеркнём важное обстоятельство. При интерпретации иммунопатогенеза ревматических заболеваний и формирования КВИ с молекулярно-клеточных позиций применяются все современные, наиболее обоснованные и разработанные модели и схемы из области фундаментальной иммунологии. Речь идёт о феномене кросс-презентации, модели МНС-рестрикции иммунного ответа, модели срыва центральной или периферической толерантности к ауто-АГ, модели ассоциаций аллелей МНС класса I и II с нозологически уникальными ревматическими заболеваниями, модели кандидатных “триггеров” аутоиммунных и аутовоспалительных процессов, участии аутофагии в презентации ауто-DAMP при стерильном воспалении, участии врожденных лимфоидных клеток в индукции врождённого и адаптивного иммунитета при стерильном воспалении. Обоснованность подобного подхода подтверждается разработкой на этой платформе многочисленных генно-инженерных иммунотропных противовоспалительных препаратов, обладающих статистически значимыми лечебными эффектами.
Работ, обобщающих обширный материал в области молекулярно-клеточных механизмов стерильного воспаления при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, в отечественной литературе нет. Востребованность такого обобщения неоспорима. Материал монографии основан на самых последних достижениях в области экспериментальной и клинической иммунологии, ревматологии, на строгих научных фактах и обоснованных гипотезах. Очевидно, что анализ результатов исследований, оценка научных гипотез и точек зрения расширяют горизонт научной интерпретации патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний и создают широкие возможности клинического применения полученных знаний.
Автор отчётливо осознаёт всю сложность и дискутабельность молекулярно-клеточных аспектов патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Исследования в этой области в ведущих мировых лабораториях и клинических центрах продолжаются. Новые данные, несомненно, поменяют наши представления о патогенезе этой уникальной группы заболеваний. Однако, фундаментальные основы теории аутоиммунитета, разработанные нашими великими предшественниками, останутся незыблемыми. Все критические замечания и пожелания по содержанию настоящей монографии будут приняты автором с искренней признательностью и благодарностью.
Глава 1. Патогенетическое значение клеточного инфильтрата при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях
Более чем двух-тысячелетняя история изучения воспаления являет собой пример того, как углубление наших знаний об этом наиболее широко распространенном общепатологическом (типовом) процессе связано с постоянно обновляющимися теоретическими представлениями о патофизиологической сущности этой реакции. В процессе биологической эволюции сформировались уникальные качества воспаления, при которых течение и исход этого патологического процесса зависит от функциональных свойств всех гомеостатических систем организма, прежде всего, иммунной, эндокринной и нервной.
Воспаление представляет собой сосудисто-мезенхимную реакцию на повреждение, направленную на локализацию, инактивацию и ликвидацию флогогенов, а также на репарацию клеток и тканей организма. При ревматических заболеваниях неотъемлемым компонентом этих процессов является участие иммунной системы. По И. И. Мечникову “воспаление является важнейшим проявлением иммунитета организма“ [7].
Однако это участие имеет уникальные черты. Реализация основного предназначения иммунной системы, а именно – сохранения структурно-функциональной целостности внутренней среды организма, при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (ИВРЗ) приобретает характеристики аутоиммунного ответа на продукты дезорганизации рыхлой волокнистой соединительной ткани со всеми вытекающими из этого последствиями.
В целом, взаимоотношения и взаимовлияния воспаления и реакций гиперчувствительности, аутоиммунитета, иммунодефицитных состояний остаются предметом исследований и неослабевающих дискуссий. Совершенно очевидна и практическая значимость указанных проблем. Индукция иммунного ответа (как врожденного, так и адаптивного) является следствием функциональной активации воспалительных клеток мезенхимного гистогенеза. Отсюда и положение, ставшее аксиомой: иммунологический гомеостаз – есть гомеостаз структурный [3].
Кардинальными признаками воспаления являются формирование под воздействием флогогенов зон первичной и вторичной альтерации, реакций микроциркуляторного русла, выхода жидкой части крови, биоорганических соединений, электролитов из сосудов в ткани – экссудации, скопление эмигрирующих клеток гематогенного происхождения и активация резидентных клеток in situ и исход указанных патологических процессов в виде развития склероза и фиброза или разрешения процесса с полной или неполной регенерацией клеток и тканей. При ревматических заболеваниях все указанные процессы могут находиться на разных стадиях своего развития и эта “разностадийность” обуславливает патоморфологическую картину воспаления на светооптическом уровне.
Эволюционная древность, широкая распространенность, этиологическая и патогенетическая гетерогенность, полиморфизм клинической картины обуславливают выделение различных видов воспаления. Один из них – это хроническое продуктивное воспаление (ХПВ). Исходя из общей схемы воспалительного процесса, ХПВ является третьей стадией воспаления, начинающейся уже на фоне экссудации и эмиграции клеток гематогенного происхождения и характеризующейся ключевым признаком – формированием клеточного воспалительного инфильтрата (КВИ). КВИ является важнейшим патогенетическим звеном при ИВРЗ. Состав инфильтрата формируется из клеток гематогенного происхождения и активированных резидентных клеток in situ.
Александр Александрович Богомолец (1881–1946), советский патофизиолог и общественный деятель, академик АН СССР. Автор теории физиологической системы соединительной ткани
К ним принадлежат клетки макрофагально-моноцитарного гистогенеза (оседлые Мф, моноциты крови), дендритные клетки (плазмоцитоидные ДК, миелоидные ДК, клетки Лангерганса), Т-лимфоциты, В-лимфоциты, нейтрофилы и эозинофилы крови, фибробласты, тучные клетки. Активация этих клеток, продукция и рецепция ими спектра провоспалительных цитокинов (IL-1?, IL-1?, IL-2, IL-8, TNF-?, TNF-?, IFN-?, IFN-?, IFN-? и др.), группы провоспалительных хемокинов (СХС-хемокины (CXCL1- CXCL8), СС-хемокины (CCL1 – CCL16), IL-8 и др., факторов ангиогенеза (ангиогенные ростовые факторы – VEGF-A, ангиопоэтины 1 и 2, TGF-?), фактора роста гепатоцитов (HGF), тромбоцитарного ростового фактора (PDGFR?), а также все типы коллагенов, фибронектин и др. являются движущей силой формирования КВИ [91].
Плацдармом ИВРЗ является рыхлая волокнистая неоформленная соединительная ткань. В понимании патогенетической значимости этой ткани при воспалении заметное место отводится работам А. А. Богомольца, в которых он предложил объединить все клетки мезенхимного гистогенеза, способные к фагоцитозу, межклеточной кооперации и имеющие определённую гомеостатическую автономию в “физиологическую систему соединительной ткани” [2]. Другие названия этой системы – “ретикуло-эндотелиальная система” по К. А. Ашоффу, “активная мезенхима” по М. Яффе, “макрофагально-эндотелиальная система”, “система мононуклеарных фагоцитов” [1].
Необходимо отметить, что впервые научное обоснование роли “активной мезенхимы” в воспалительных процессах с позиций общей патологии представил основоположник клеточной иммунологии и автор фагоцитарной теории воспаления И. И. Мечников [7].
Важным физиологическим элементом гомеостаза этой ткани являются межклеточные и коллаген-клеточные взаимодействия. Речь идёт о клетках – продуцентах всех типов коллагена, эластина и других компонентах матрикса соединительной ткани, о взаимодействии между разными типами мезенхимных клеток и, как следствие, регуляции стромально-паренхиматозных соотношений, осуществляемых посредством сети хемо- и цитокинов. Хорошо документированы, в т. ч. электронно-микроскопически, макрофагально-лимфоцитарные, макрофагально-нейтрофильные, лимфоцитарно-нейтрофильные, макрофагально-фибробластические, нейтрофильно-фибробластические межклеточные контакты, также отмечено взаимодействие тучных клеток и эозинофилов с сосудистыми элементами, прежде всего, с эндотелиоцитами и все это происходит в основном веществе рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани. В подобных межклеточных контактах и соответствующих функциональных следствиях проявляется сопряжение воспаления, регенерации и фиброза [6,12].
Илья Ильич Мечников (1845–1908), русский и французский иммунолог, микробиолог, эмбриолог и патолог. Основоположник клеточной иммунологии и фагоцитарной теории воспаления. Почётный член Петербургской АН (1902). Лауреат Нобелевской премии в области физиологии и медицины (1903)
Гистогенетическая гетерогенность КВИ, множественность межклеточных контактов, активное влияние на воспалительный процесс основного вещества и волокнистых структур соединительной ткани, функциональная разнонаправленность активированного состояния каждого типа клеток в составе КВИ и, соответственно, разные патофизиологические следствия для организма в целом, подчеркивают многокомпонентность, полисистемность, полисиндромность и этапность ХПВ. Защитно-репаративная сторона ХПВ есть, по сути, функция системы иммунитета. Наличие практически всех клеток иммунной системы в очаге воспаления, их активированное состояние, межклеточные контакты, секреция и рецепция цитокинов, хемокинов являются свидетельством иммунопатогенеза заболеваний, при которых патоморфологически идентифицируется КВИ.
Уникальность реактивности рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани состоит в том, что воздействие различных флогогенов сопровождается однотипной реакцией этой ткани, в каких бы органах она не располагалась. На основании патоморфологической верификации фибриноидных изменений основного вещества соединительной ткани при различных нозологиях американский патолог P. Klemperer в 1950 г. предложил объединить их в группу болезней коллагена, или коллагенозов, а поражение соединительной ткани отнести за счет состояния гиперчувствительности иммунной системы организма [81]. Последующие многочисленные работы подтвердили патогенетическую обоснованность подобного объединения и доминирующее значение иммунного воспаления как в locus morbi, так и при системных проявлениях.
Пауль Клемперер (1887–1964), американский патолог, автор теории иммуновоспалительных коллагеновых (ревматических) болезней
Наиболее обоснованную, подкрепленную собственными наблюдениями, схему патоморфологических изменений при иммуновоспалительных (коллагеновых) болезнях представили А. И. Струков и А. Г. Берларян [13]. В соответствии с таким подходом общим признаком коллагеновых болезней является системная прогрессирующая дезорганизация рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани с обязательным вовлечением в патологический процесс стенок сосудов. В настоящее время эти процессы определяются как ремоделирование соединительной ткани.
В целом, ремоделирование соединительной ткани является интегративным процессом, в который вовлекаются функциональная активность клеток воспалительного инфильтрата, процессы фиброгенеза, неоангиогенеза, дезорганизации внеклеточного матрикса, заживления ран, опухолевого роста [41,70].
Патоморфологически наиболее ранним признаком дезорганизации соединительной ткани является мукоидное набухание (слизистый отёк) основного вещества соединительной ткани вследствие накопления и перераспределения гиалуроновой кислоты, хондроитнсульфатов А, В, С, гепарина и др. с признаками разволокнения коллагенового каркаса, повышения гидрофильности ткани и сосудистой проницаемости. При продолжающемся воздействии триггеров патологического процесса очаги дезорганизации обогащаются белками плазмы крови, в т. ч. фибриногеном, и в совокупности, указанные биоорганические соединения обуславливают приобретение тканью тинкториальных свойств фибрина. Эта фаза определяется как фаза фибриноидных изменений. Гистохимические исследования биопсийного и операционного материалов дали основания для выделения следующих разновидностей фибриноидных изменений – фибриноид без фибрина, фибриноид с фибрином и фибриноидный некроз. Эта фаза является необратимой и на фоне проявлений дистрофических, некробиотических и некротических изменений соединительной ткани весьма вероятно появление антигенных детерминант, индуцирующих аутоиммунный ответ. Свидетельством подобного взгляда является обязательное присутствие следующей фазы – фазы клеточных реакций, которые можно интерпретировать в т. ч. и как организацию аутоиммунного ответа на ауто-АГ [126].
Эта фаза носит характер диффузных или очаговых мононуклеарно-клеточных инфильтратов и формирования гранулём различной степени зрелости, которые могут носить гигантоклеточный характер. Гранулёмы формируются начиная с этапа фибриноидных изменений и характеризуются накоплением активированных макрофагов и веерообразным расположением этих клеток вокруг масс фибриноида и фагоцитозом продуктов дезорганизации основного вещества соединительной ткани. Наиболее явственно описанная картина встречается при ревматической лихорадке, но базисные характеристики представлены в той или иной мере и форме при всех других ревматических заболеваниях. Патоморфологическая идентификация гранулём при ревматических заболеваниях является свидетельством участия гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) как клеточного типа иммуновоспалительных реакций. Фаза клеточных реакций является фазой реализации иммунопатогенетического аспекта ревматических заболеваний. На светооптическом уровне эта фаза выражается в виде макрофагальной реакции, фагоцитозе клеточного и тканевого детрита, с последующей презентацией антигенного материала лимфоцитам (функции АПК), атрофии лимфоидной ткани с замещением лимфоидных элементов плазматическими клетками (плазматизация лимфоидной ткани), миелоидной метаплазии центров размножения фолликулов лимфатических узлов и селезёнки, формированием фолликулоподобных структур, периваскулярной инфильтрации мононуклеарами (лимфоциты, моноциты), что формирует хронический продуктивный панваскулит.
Завершающий этап указанных изменений – развитие процессов фиброза и склероза, при которых ключевое значение приобретает активность фибробластов. Важной характеристикой этого процесса является сочетание сформировавщихся очагов фиброза и склероза с признаками мукоидного набухания и фибриноидных изменений, что свидетельствует о непрерывном, прогрессирующем течении заболевания. Необходимо подчеркнуть, что все изменения, возникающие при коллагенозах в полной мере относятся и к стенкам сосудов, что обуславливает формирование васкулитов. Описанные процессы свойственны таким хроническим системным иммуновоспалительным ревматическим заболеваниям, как ревматическая лихорадка (РЛ), ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия (ССД), дермато-полимиозиты (ПМ), системные васкулиты (СВ).
Какие же молекулярно-клеточные процессы лежат в основе формирования иммуновоспалительного клеточного инфильтрата при ИВРЗ?
1.1. Клеточный инфильтрат при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях
Морфологическим субстратом ХПВ является КВИ. С позиций общей патологии в формировании КВИ при ИВРЗ ключевая роль принадлежит состоянию гиперреактивности системы соединительной ткани. Ещё И. В. Давыдовский писал: “гиперергические реакции различной сложности наблюдаются часто и в процессе аутоиммунизации“ и далее “таким образом, воспалительный процесс в принципе является иммунизаторным” [4].
Ипполит Васильевич Давыдовский (1887–1968), советский патологоанатом, академик АМН СССР. Крупнейший философ-медик XX века. С его именем связано становление и развитие патологической анатомии в нашей стране
В ситуации иммуновоспалительного процесса при ревматических заболеваниях гомеостатическая регуляция матрикс-клеточных взаимодействий существенно нарушается. Формируются сложные каскады межклеточных взаимодействий, из которых наиболее патогенетически значимые – это триада: макрофаг-лимфоцит-фибробласт, в которой связующим элементом являются макрофаги (Мф). Мф и гистогенетически близким им клеткам отводится центральная роль в формировании КВИ. Эта роль обусловлена тем, что эволюционно выработанная основное функциональное предназначение Мф, а именно – утилизация отжившего клеточного и тканевого детрита, а также индукция адаптивного АГ-специфического иммунного ответа, в контексте ИВРЗ, трансформируется в презентацию ауто-АГ CD4+ и CD8+Т-лимфоцитам и аутоиммунным ответом на продукты дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани [97]. Накопление Мф в очаге воспаления является признаком разгара этого патологического процесса.
КВИ является динамической структурой, отражающей этапность, рецидивирующее течение и исход ИВРЗ. КВИ может принимать организованные и неорганизованные формы. К первым относятся фолликулоподобные структуры и ГЗТ-гранулёмы, ко вторым – диффузный клеточный воспалительный инфильтрат. Исход указанных форм КВИ может быть в виде его исчезновения; в виде образования рубца вследствие несбалансированного фиброза; в виде обострения воспаления in situ за счёт притока лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов и других клеток; в виде персистенции воспаления.
В процессах несбалансированного фиброза видное участие принимают активированные Мф. Участие этих клеток выражается в том, что продукция ими фибронектина усиливают аттракцию фибробластов в зоне воспаления и стимулируют их коллагенсинтетическую активность. Кроме этого важными факторами активации и пролиферации фибробластов является фактор роста фибробластов 2 (FGF2) и тромбоцитарные факторы роста (PDGF-A, – B, – C и – D) [40]. Под влиянием этих и других факторов микроокружения фибробласты могут нарабатывать коллаген, но также способны секретировать и коллагеназу, вызываюшую деградацию основного вещества соединительной ткани, т. е. имеет место сочетание явлений фиброгенеза и фиброклазии, обуславливающих несбалансированный фиброз. Отметим роль макрофагальных ферментов. Протеазы макрофагов способны расщеплять любые белковые компоненты матрикса соединительной ткани, влияя на аутоантигенность последних. Однако в зонах прогрессирующего фиброза количество макрофагов, продуцирующих коллагеназу, существенно уменьшается.
Воздействие кандидатных триггеров иммуновоспалительных процессов приводят к первоначальным признакам дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани, связанной с деполимеризацией основного вещества соединительной ткани (протеогликаны), разволокнением коллагенового каркаса, под воздействием в т. ч. коллагеназ, эластаз и гиалуронидаз, что сопровождается явлением метахромазии, повышением гидрофильности ткани и мукоидным набуханием, повышением сосудистой проницаемости и развитием воспалительного отёка. Нарушение структуры коллагеновых и эластических волокон, увеличение уровня фибронектина, продукция провоспалительных хемокинов и факторов роста эндотелиоцитов способствуют усилению воспаления и ангиогенеза [145].
Патоморфология диффузного КВИ на светооптическом уровне при всех ИВРЗ характеризуется определённой унифицированностью клеточного состава. Воспалительный инфильтрат является преимущественно мононуклеарным. В количественном отношении доминирующими клетками в составе КВИ являются лимфоциты, затем идут клетки макрофагально-моноцитарного ряда.
На рис. 1 представлена типичная картина ХПВ при СКВ и при ПМ. Видно, что инфильтрат и при СКВ в дерме, и в поперечнополосатых мышцах при ПМ располагается компактно, довольно выраженный и является мононуклеарным.
Рис. 1. Клеточный воспалительный инфильтрат в дерме при СКВ, слева (Х100). Такой же инфильтрат в поперечнополосатых мышцах при полимиозите, справа (Х100), по материалам [5]
Организованная форма инфильтрата в виде гранулёмы, или узелка, представлена на рис. 2 слева. В данном случае определяется гранулёма в миокарде при РЛ. Видно, что и в этом случае инфильтрат является мононуклеарным, компактным, морфологически идентифицируемым как узелок. Всем ИВРЗ характерно развитие продуктивного васкулита той или иной степени выраженности с периваскулярной локализацией КВИ. На рис. 2 справа представлена картина мононуклеарной инфильтрации при узелковом полиартериите. Важной особенностью этого препарата является наличие периваскулярного фибриноидного некроза. Но это явление определяется не всегда. На рис. 3 справа представлена картина продуктивного васкулита с активным периваскулярным инфильтратом, но без признаков некроза. Одновременное присутствие признаков некроза с последующей организацией этих зон в склеротические и активного мононуклеарного инфильтрата свидетельствует о рецидивирующем характере воспаления при ИВРЗ.
Рис. 2. Узелковый продуктивный миокардит при ревматической лихорадке, слева (Х100). Справа картина узелкового полиартериита, виден периваскулярный некроз и преимущественно мононуклеарная инфильтрация (Х100), по материалам [5]
Первыми клетками, реагирующими на воздействие кандидатных триггеров ИВРЗ, являются клетки макрофагально-моноцитарного ряда, дендритные клетки (ДК) и активированные эндотелиоциты. Фагоцитарная активность этих клеток по отношению в т. ч. к продуктам дезорганизации соединительной ткани является базисной в отношении индукции межклеточной кооперации по типу “фагоциты-лимфоциты” и формирования микроокружения, оптимального для индукции аутоиммунных процессов in situ. Фагоцитоз Мф указанных продуктов, а также материала аутологичных клеток, подвергшихся некробиозу и некрозу in situ, ограниченный протеолиз фагоцитированного материала обеспечивает включение клеточно-молекулярного механизма антигенной презентации Т-лимфоцитам, в изобилии находящихся в составе воспалительного инфильтрата. В очаге ХПВ идут интенсивные процессы неоангиогенеза. Не исключается, что активированные эндотелиоциты могут приобретать в т. ч. и АГ-презентирующие свойства.
В этих условиях наблюдается известный патоморфологический признак аутоиммунных процессов – плазматизация лимфоидной ткани. В-лимфоциты подвергаются дальнейшему созреванию и превращению в плазматические клетки (CD38+) – продуценты ауто-АТ. Одновременно, активированные В-лимфоциты, находящиеся в микроокружении продуктивного воспаления могут выполнять функции АГ-презентирующих клеток (АПК), внося тем самым свой вклад в прогрессирование аутоиммунного процесса.
Важным является феномен эктопической экспрессии молекул МНС класса I и II на Мф и ДК при ИВРЗ, индуцирующих презентацию ауто-АГ аутоспецифическим клонам Т-лимфоцитов и последующее развитие аутоиммунного ответа [77].
В составе КВИ иммуногистохимически идентифицируются Т-лимфоциты (CD3+), Т-фолликулярные хелперные клетки (Tfh CD4+клетки), Т-цитотоксические клетки (CD8+), В-лимфоциты (CD20+), плазматические клетки (CD38+), макрофаги (CD68+), фолликуллярные дендритные клетки (фДК), в меньшем количестве нейтрофилы (Нф), эозинофилы, тучные клетки [42,87,89]. Согласно нашим данным с составе КВИ при ревматоидных синовитах и при дерматомиозите иммуногистохимически идентифицируются преимущественно Т-клетки (CD3+, CD4+), В-клетки (CD20+), макрофаги (CD68+). Также отмечалась тенденция к периваскулярной локализации КВИ и высокий уровень экспрессии ингибитора апоптоза – онкопротеина bcl-2 и маркёра ангиогенеза – CD31 [10,11]. Субпопуляционный состав КВИ имеет дифференциально-диагностическоле значение. Так при полимиозите CD8+T-клетки являются преобладающими в КВИ, тогда как CD4+T-клетки преимущественно проникают в мышечные волокна при дерматомиозите [98].
Необходимо отметить, что активированные мононуклеары непосредственно влияют на активность фибробластов. Эти клетки способны не только стимулировать функции фибробластов (участников КВИ), но и тормозить их, выступая в качестве истинных регуляторов фиброгенеза in situ. Так IFN-?, продуцируемый Th1 CD4+лимфоцитами, макрофагальный IFN-?, а также TNF-?, способны тормозить коллаген-синтетическую функцию фибробластов [52,170]. Фенотип клеток в составе КВИ коррелирует с эффективностью лечения, что показано, в частности, при РА [48].
Резидентные Мф, а также Мф, трансформировавшиеся из моноцитов гематогенного происхождения, гетерогенны и разделяются на две субпопуляции – М1 и М2. М1 макрофаги, экспрессирующие мембранные маркёры CD215, CD80 и CD86, являются активными участниками воспаления, продуцируя провоспалительные и другие цитокины (TNF-?, TNF-?, IL-6, IL-1?, CCL2, IL-8, IL-12, IL-23, IFN I типа, GM-CSF), способствуют прогрессированию этого процесса, в то время как М2 макрофаги, имеющие фенотип CD206, CD209, продуцируют противовоспалительные цитокины (TNF-?, IL-10, IL-4, IL-13), обладают противовоспалительными эффектами и вносят свой вклад в процессы ремоделирования соединительной ткани и репаративной регенерации. Возможны взаимные переходы этих клеток. Поляризация М1/М2 зависит от хемо- и цитокинового окружения и наличия рецепторов к ним [99, 166].
Прямое участие клеток макрофагально-моноцитарного ряда в индукции аутоиммунного ответа продемонстрировано при СКВ. Показано, что моноциты гематогенного происхождения в составе КВИ способны дифференцироваться в плазмоцитоидные дендритные клетки (пДК), экспрессирующие высокий уровень CD86 и продуцирующие IFN-?. Такого рода пДК способны активно презентировать ауто-АГ аутореактивным Т-клеткам [25, 47].
Важный вклад в индукцию аутоиммунного ответа вносит т. н. “дефектный” фагоцитоз, при котором фагоцитированный материал может служить источником ауто-АГ. Основное предназначение фагоцитарной активности – утилизация клеточного и тканевого детрита – при ИВРЗ приобретает новые качественные особенности, трансформирующие АГ-презентирующую функцию Мф в направлении аутоиммунизации. Эти процессы документированы, в частности, при СКВ [65].
Неэффективное очищение макрофагами места воспаления от фрагментов клеток, подвергшихся апоптозу, также может служить триггером аутоиммунных процессов. При этом количество Мф (CD68+) в составе КВИ может существенно превышать нормативные показатели, что показано при системной склеродермии [66,97]. Важно, что при этом заболевании М2 макрофаги способствуют активации резидентных фибробластов и прогрессии фиброза за счёт продукции трансформирующего фактора роста ? (TGF-?), фактора роста эндотелиоцитов (VEGF) и тромбоцитарного ростового фактора (PDGF) [29].
“Дефектный” фагоцитоз показан и при синдроме Шегрена. При этом синдроме фагоцитоз клеток, подвергшихся апоптозу, сопровождается индукцией аутоиммунного ответа, увеличением уровня провоспалительных цитокинов (IL-6, IFN-?, TNF-?, IL-1?), IL-18, хемокинов (CXCL8, CXCL10), VEGF и PDGF [64].
Инфильтрация Мф синовиальной оболочки является одним из важных признаков РА. Патогенетическое значение активированных Мф в составе КВИ при РА определяется способностью этих клеток продуцировать избыточное количество провоспалительных цитокинов, из них ключевой – это TNF-?, а также IL-1, IL-6 и IL-12. Иммуногистохимическими методами показано присутствие этих цитокинов в синовии при РА и определена корреляция воспалительного процесса с их уровнем in situ [171].
Активация Мф связана с экспрессией поверхностной молекулы CD40, имеющей свойства рецептора. Взаимодействие CD40 с растворимыми и мембран-ассоциированными молекулами CD154 индуцирует продукцию Мф ряда металлопротеиназ (MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-11, MMP-12), а также IFN-?-индуцированную продукцию оксида азота. Молекулы CD154, принадлежащие к семейству TNF, в комбинации с IFN-? могут вызвать переход М2 Мф в М1 Мф. Таким образом, взаимодействие CD40/CD154 способствует прогрессированию продуктивного воспаления. Источником CD154 являются активированные CD4+клетки, фибробласты и тромбоциты [105, 169].
Активированные макрофаги/моноциты продуцируют хемокины (СС-хемокины), IL-8, моноцитарный хемоаттрактант (МСР-1), макрофагальный воспалительный протеин (MIP-1?), провоспалительные цитокины – IL-1, IL-6, TNF-? и иммунорегуляторные цитокины – IL-10, IL-12. Эти растворимые факторы являются патогенетически важными при ХПВ [130].
Представленный спектр растворимых макрофагальных факторов, их специфичность и многофункциональность позволяет привлечь в место формирования КВИ лимфоциты, моноциты, нейтрофилы и модулировать их активность в соответствии с конкретными условиями микроокружения. Эффекторные Th1 CD4+лимфоциты мигрируют в очаг воспаления и, продуцируя IFN-?, IL-2, TNF-?, обеспечивают развитие ГЗТ. На этом этапе возможно взаимодействие этих клеток с макрофагами, фагоцитировавших продукты дезорганизации основного вещества соединительной ткани. Это взаимодействие опосредуется через молекулу CD40 на поверхности макрофага, а также с участием IFN-?.
Клетки в составе КВИ могут подвергаться некротическим и некробиотическим изменениям. Подобное повреждение клеток сопровождается появлением эндогенных сигналов опасности, называемых аларминами, или DAMPs, активирующих фолликулярные дендритные клетки (фДК) и плазмацитоидные дендритные клетки (пДК). DAMP способны взаимодействовать с рецепторами врождённого иммунитета (TLR-2, – 4, – 7, – 9) на ДК и активировать их. Роль ДК в активации адаптивного иммунитета, ведущего к выработке ауто-АТ, хорошо известна. В эктопических зародышевых центрах при ИВРЗ DAMP – активированные ДК, секретируя провоспалительный цитокиновый каскад, прежде всего IFN I типа, индуцируют процессы продуктивного воспаления, в т. ч. и иммунный ответ на ауто-АТ. Указанные явления определены при РА, при СКВ и при синдроме Шегрена в слюнных железах [125].
К числу наиболее актуальных эндогенных молекул-аларминов, имеющих несомненное патогенетическое значение при ИВРС, относится высокомобильный групповой белок 1, обозначаемый как HMGB1. HMGB1 является негистоновым ядерным белком, освобождающемся из клеток, подвергшихся инфекционному повреждению, некрозу, некробиозу, клеточному стрессу. Взаимодействуя с рецепторами врождённого иммунитета (TLR-2, – 4, – 7, – 9), экспрессирующихся на ДК и Мф, HMGB1 способствует продукции IFN-?, IL-1?, TNF-? плазмацитоидными ДК и Мф, тем самым способствуя прогрессированию продуктивного воспаления in situ и усилению АГ-презентирующей функции ДК и Мф. Кроме этого, имеются данные о том, что HMGB1 способен индуцировать анти-HMGB1-антитела, которые относят к общему классу анти-ядерных ауто-АТ при ревматических заболеваниях [120, 167].
Немаловажным свойством HMGB1 является также способность этого белка активировать тканевые металлопротеиназы (ММР1–9) и тканевой плазминоген, активность которых вносит существенный вклад в дезорганизацию рыхлой волокнистой соединительной ткани. Напомним, что к классу ММР принадлежат ферменты коллагеназы и эластазы. Указанные процессы документированы при СКВ [23], при РА [158], при синдроме Шегрена [51], при полимиозите [162].
На рис. 3 представлено фото экспрессии HMGB1 при коллаген-индуцированном артрите. Видно, что иммуногистохимически позитивная реакция на HMGB1 определяется на большинстве клеток в составе КВИ.
Рис. 3. Экспрессия HMGB1 при коллаген-индуцированном артрите, слева (Х100), по материалам [120]. Продуктивный васкулит, периваскулярная инфильтрация мононуклеарами, справа (Х100), по материалам [5]
При интерпретации патогенетической значимости КВИ при ревматических заболеваниях в настоящее время внимание уделяется новому феномену, называемому “внеклеточными ловушками”. Первоначально этот феномен был отнесён к сфере антиинфекционного иммунитета, впоследствии появились данные, не всегда однозначные, об участии “внеклеточных ловушек” в аутоиммунных процессах, в т. ч. и при ревматических заболеваниях – СКВ, РА, васкулитах [76, 83]. В случаях, когда этот процесс осуществляется клетками макрофагально-моноцитарного ряда “внеклеточные ловушки”, обозначаются как “метозис”. В случаях, когда этот процесс осуществляется Нф, он обозначается как “нетозис”. Суть этого феномена сводится к уникальной серии внутриклеточных событий, посредством которых ядерное содержимое, включая хроматин, смешивается с клеточными белками и затем вытесняется из клеток с образованием внеклеточных структур, способных “захватить” и убить микроорганизмы [32,50].
Процессы нетозиса и метозиса относят к формам программируемой клеточной гибели. Первые публикации касательно нейтрофильных “внеклеточных ловушек” (NET) появилось в 2004 году и за этим быстро последовало описание этого феномена и в отношении других клеток – макрофагов, моноцитов, эозинофилов, базофилов, тучных клеток. Поскольку процесс метозиса имеет некоторые черты сходства с фагоцитарным актом, то была предложена точка зрения, согласно которой при метозисе могут присутствовать процессы внутриклеточного ограниченного протеолиза, связанные с презентацией АГ детерминант. В пользу подобного взгляда выступают данные, свидетельствующие о цитрулинизации ДНК-связанных белков – гистонов в процессе нетозиса и приобретения ими ауто-АГ свойств, в частности, при РА [79].
При СКВ функцию нетозиса берёт на себя популяция гранулоцитов низкой плотности (LDG), которая отсутствует у здоровых людей. Процесс LDG-нетозиса при СКВ сопровождается появлением ауто-АГ детерминант, способствующих дальнейшему повреждению соединительной ткани, последующей активации пДК и гиперпродукции IFN I типа. Также предполагается, что при СКВ нетозис является неким связывающим звеном между появлением аутоантител при дезорганизации основного вещества соединительной ткани и индукции процесса метозиса, осуществляемыми пДК и выработкой ауто-АТ против ДНК [35, 57].
Клеточные компоненты нетозиса могут активировать В-клетки через BCR-клеточный рецептор и TLR9 рецептор, с последующей продукцией аутоантител против ДНК и кателицидина LL-37 [92]. Показано, что активированные эндотелиоциты также способны прямо стимулировать Нф к нетозису, которые, пребывая в этом состоянии, могут уже сами вызвать повреждение эндотелия [61].
Как видно из представленных результатов исследований, формирование КВИ при ИВРЗ – это многокомпонентный процесс, направление развития которого зависит от степени и характера дезорганизации рыхлой волокнистой соединительной ткани, микроокружения, клеточного состава и функциональной активности КВИ, спектра продукции и рецепции провоспалительных цито- и хемокинов и других растворимых факторов. Организация КВИ подвергается определённым закономерностям и характеризуется формированием морфологических форм, имеющих важное патогенетическое значение при ИВРЗ.
1.2. Эктопические лимфоидные структуры, или эктопический лимфоидный неогенез
Уникальной особенностью исходов КВИ является возможность приобретения клеточным инфильтратом определённых структурированных форм, отражающих в определённой мере нозологическую специфичность ревматических заболеваний и потенциальную возможность индукции аутоиммунного ответа в locus morbi. Одновременно эти процессы сочетаются с разностадийностью хронического воспаления, когда в воспалённой ткани определяются признаки мукоидного набухания и фибриноидных изменений с явлениями склероза и фиброза. Морфологическая трансформация КВИ в структуры, напоминающие вторичные лимфоидные органы (лимфатические узлы, пейеровы бляшки, селезёнка) получила название “эктопические лимфоидные структуры” (ELS) или “эктопический лимфоидный неогенез”. ELS приобретают многие особенности лимфоидных фолликулов вторичных лимфоидных органов, включая компартментализацию зон, богатых Т-клетками и В-клетками, и накопление фолликулярных дендритных клеток (фДК). Наиболее ярко ELS представлены при ревматоидных синовитах в виде фолликулоподобных структур в субсиновиальном слое [9].
На рис. 4 в качестве сравнительной иллюстрации представлены фото герминативного центра в интактной нёбной миндалине слева и герминативный центр фолликулоподобной структуры в синовиальной оболочке при РА справа. Видно, что в общей морфологической организации этих двух структур прослеживается значительная аналогия.
Рис. 4. Слева (а) представлен герминативный центр в интактной нёбной миндалине, справа (b) аналогичная структура в синовиальной оболочке при РА (Х 100), по материалам [88]
Клеточное микроокружение в ELS, широкий спектр продуцируемых и рецептируемых клетками воспалительного инфильтрата провоспалительных цито- и хемокинов, создают оптимальные условия для индукции аутоиммунного ответа in situ. CD4+ T-лимфоциты, находящиеся в составе КВИ, являются ключевыми клетками в процессах активации В-лимфоцитов, их дифференцировки в плазматические клетки и продукции последними ауто-АТ. Этот факт отражает известный патоморфологический признак иммуновоспалительных ревматических заболеваний, а именно – плазматизация лимфоидной ткани. В условиях ELS функции Т-хелперных клеток среди всей субпопуляции CD4+клеток берут на себя фолликулярные Т-хелперные клетки (Tfh), несущие фенотип CD4+ CXCR5+ Bcl6+. Tfh-клетки продуцируют важный иммунорегуляторный фактор IL-21 и хемокин CXCL13. IL-21 – это цитокин, который способствует пролиферации В-клеток в зародышевых центрах (GC) и их дифференцировке в плазматические клетки. ИЛ-21 могут продуцировать и активированные макрофаги в условиях ELS [146].
Продукция Tfh-клетками хемокина CXCL13 и его взаимодействие с хемокиновым рецептором CXCR5 на В-лимфоцитах способствует формированию агрегатов В-лимфоцитов, которые являются важной составляющей ELS. Выраженная экспрессия CXCR5 на В-лимфоцитах в составе воспалительного инфильтрата определяется при ревматоидных синовитах. Это взаимодействие стимулирует В-лимфоциты к трансформации в плазматические клетки, продуцирующие ауто-АТ локально, в очаге продуктивного воспаления, в условиях ELS [30].
На рис. 5 представлены лимфоплазмоцитарные инфильтраты при ревматоидном синовите, принимающие формы фолликулоподобных структур и иммуногистохимическую идентификацию хемокина CXCL13 в этих структурах в синовиальной оболочке при РА в крайнем справа фото.
Рис. 5. Слева (А, В) видны лимфоплазмоцитарные инфильтраты при ревматоидном синовите, принимающие формы фолликулоподобныхструктур (Х 100), по материалам [160] Крайний справа снимок отражает иммуногистохимическую идентификацию хемокина CXCL13 (указано стрелками) в фолликулоподобной структуре в синовиальной оболочке при РА (Х 100), по материалам [68]
Фолликулоподобные структуры включают в себя макрофаги (CD68+), Т-лимфоциты (CD4+), В-лимфоциты (CD20+), дендритные клетки (CD303+). При РА в них определяются большие клеточные агрегаты, включающие скопления фДК, обладающих высокой АГ-презентирующей способностью [122].
На рис. 6 представлены фото фолликулоподобных структур в синовиальной оболочке при РА. Видно, что эктопические герминативные центры находятся на разных стадиях своего формирования и функционального состояния. Наличие очагов эктопического лимфоидного неогенеза с герминативными центрами позволяют выделить определённые патофизиологические варианты РА [31].
