скачать книгу бесплатно
Множественная миелома. Учебное пособие для студентов
Саид Ирекович Лутфуллин
Людмила Николаевна Мансурова
Множественная миелома – одно из самых частых онкологическихзаболеваний системы крови, поражающие преимущественно пожилое население. Поэтому вопрос раннего выявления этой патологии весьма актуален. Пособие предназначено врачей первичного звена, студентов медицинских вузов для подготовки к занятиям по факультетской и госпитальной терапии. В пособии рассмотрены основные аспекты патогенеза, клиники, диагностики и лечения множественной миеломы.
Множественная миелома
Учебное пособие для студентов
Саид Ирекович Лутфуллин
Людмила Николаевна Мансурова
© Саид Ирекович Лутфуллин, 2021
© Людмила Николаевна Мансурова, 2021
ISBN 978-5-0055-8089-4
Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero
Введение
Множественная миелома – злокачественное заболевание, характеризующиеся патологической пролиферацией плазматических клеток в костном мозге. Миелома относится к парапротеинемическим гемобластозам.
Характерная черта парапротеинемических гемобластозов – способность опухолевых клеток синтезировать парапротеин.
Парапротеин – патологический белок, образованный дефектными, неполноценными иммуноглобулинами или их фрагментами.
Примеры парапротеинемических гемобластозов:
– Множественная миелома (старые название – миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера)
– Макроглобулинемия Вальденстрема.
– Болезни тяжелых цепей.
Эпидемиология
Множественная миелома – самый распространенный парапротеинемический гемобластоз и в целом весьма распространенное онкологическое заболевание системы крови.
Заболеваемость в России и странах Европы составляет 3—5 на 100 тыс. населения.
Пик заболеваемости – 50—70 лет. Множественная миелома у лиц младше 40 лет – редкость. У детей не описана.
Значимых различий по половому признаку нет, но женщины болеют несколько реже.
Наблюдаются расовые различия: множественная миелома чаще встречается среди представителей негроидной расы.
Этиология
Пусковое звено развития миеломы, как и остальных онкологических заболеваний, – это значимая генетическая мутация, достаточная для появления свойств злокачественности.
Свойства злокачественности:
1. Неконтролируемая неограниченная пролиферация
2. Атипизм клеток
3. Утрата нормальных функций
4. Инфильтрирующий рост
5. Метастазирование
6. Уход от иммунологического надзора
7. Синтез стимуляторов ангиогенеза
Но механизмы этих событий пока не выяснены. Хотя и открыты некоторые этиологические факторы:
– Хроническая антигенная стимуляция: у больных с хроническими воспалительными заболеваниями миелома обнаруживается чаще.
– Наследственная предрасположенность: у близких родственников пациентов, страдающих миеломой, частота развития болезни выше.
Влияние ионизирующего излучения, вирусного повреждения генетического аппарата, химических мутагенов обсуждается.
Поскольку окончательно не выявлены факторы, приводящие к развитию множественной миеломы, не разработаны меры профилактики данной патологии.
Патогенез
Специфические только для миеломы генетические повреждения пока не обнаружены. Аномалии, которые имеют место при миеломе, встречаются и при других онкологических заболеваниях.
Например: мутация в гене транскрипционного фактора p53. Этот белок в нормальных клетках активируется при повреждении генома и останавливает клеточный цикл (при серьезных повреждениях индуцирует апоптоз). Дефект в гене RAS, приводящий к нарушению деления. И множество других измененных генов (bcl-1, bcl-2, c-myc), которые в норме регулируют клеточный цикл, апоптоз и дифференцировку клеток.
Спорен также вопрос об уровне мутации. По данным одних авторов она происходит на уровне предшественников B-лифмфоцитов и мутировавшие клетки сохраняют способность к дифференцировке в плазматические клетки.
Другие же авторы указывают, что ДНК повреждается на этапе трансформации В-лифмоцита в плазматические клетки.
Так или иначе, субстрат опухоли – зрелые плазмоциты, способные к синтезу иммуноглобулинов. Клетки локализуются в костном мозге.
Опухолевые плазмоциты синтезируют дефектные, неполноценные иммуноглобулины или их фрагменты. Такие молекулы не способны выполнять нормальные функции, свойственные нормальным иммуноглобулинам.
Патологические иммуноглобулины (или их фрагменты) обозначаются термином парапротеин.
Опухоль формируется из одной единственной мутировавшей клетки. Поэтому иммуноглобулин, которая синтезирует опухоль моноклональный[1 - Моноклональный иммуноглобулин – однородный по своим свойствам иммуноглобулин, вырабатываемый клетками, произошедшими из одной плазматической клетки-предшественницы.].
Легкие цепи из-за низкой молекулярной массы способны проникать через клубочковый фильтр, поэтому попадают в мочу. Они образуются либо при деградации патологических иммуноглобулинов, либо же клетка изначально синтезирует парапротеин в виде одних только легких цепей. Легкие цепи иммуноглобулинов в моче называют белком Бенса-Джонса (белок-BJ).
Опухолевые клетки синтезируют ряд цитокинов, которые обеспечивают им выживание в организме хозяина.
Например, цитокины, стимулирующие ангиогенез, подавляющие противоопухолевый иммунитет.
Отдельного внимания заслуживают цитокины, активирующие остеокласты. Это нужно потому, что активированные остеокласты вырабатывают вещества, индуцирующие пролиферацию миеломных клеток. Повышение резорбции кости является причиной характерных для миеломы проявлений, таких как остеопороз, патологические переломы и повышение уровня сывороточного кальция.
Патогенез отдельных клинических синдромов описан в разделе клиника.
Классификация
Клинико-анатомическая классификация (дана в порядке убывания встречаемости):
– Диффузно-очаговая (60%): сочетает в себе элементы диффузной и множественно-очаговой.
– Диффузная (24%): плазматические клетки, распределены среди элементов нормального гемопоэза.
– Множественно-очаговая (15%): поражения в виде множества отдельных очагов инфильтрации костного мозга.
– Склерозирующая (<1%): крайне редкая форма. Характеризуется остеосклеротическим процессом вокруг миеломных очагов.
– Преимущественно висцеральная <0,5%): на первый план выходят висцеральные поражения.
Иммунохимические варианты – в зависимости от типа синтезируемого иммуноглобулина (также дана в порядке убывания встречаемости):
– G-миелома (55—65%)
– А-миелома (20—25%)
– Миелома Бенс-Джонса (12—20%): синтезируются только легкие цепи иммуноглобулинов
– D-миелома (2—5%)
– Несекретирующаямиелома (1—4%)
– Диклональная миелома (1—2%): секретирует два типа парапротеинов
– М-миелома (0,5%)
– E-миелома (> 0,1%)
Стадии по Durie B.G.M., Salmon S. E. (1975)
Субклассификация для системы Durie, Salmon:
Каждая из стадий подразделяется на две подстадии:
Подстадия A: относительно сохраненная функция почек (креатинин сыворотки <170 мкмоль/л)
Подстадия B: функция почек резко снижена
Классификация International Staging System (ISS)[2 - ?-2-микроглобулин – компонент лёгкой цепи MHC I (главного комплекса гистосовместимости I класса). В большом количестве представлен на мембране лимфоцитов, поэтому используется как маркер их пролиферации.]:
В зависимости от цитогенетических аномалий: del (17p), t (4;14), t (11;14), гипердиплоидия и др. осуществляется стратификация риска.
Фаза заболевания: развернутая (хроническая) и терминальная (острая).
Развернутая (хроническая) фаза – это период развития заболевания, пока опухолевый процесс не вышел за пределы костного мозга.
Терминальная (острая) фаза характеризуется:
– Выходом опухолевых плазмоцитов в кровяное русло из костного мозга
– Метастазированим за пределы костного мозга (следствие из первого пункта)
– Резистентностью к проводимой терапии
– Нарастанием цитопении (анемии и тромбоцитопении)
– Качественным изменением синтезируемого парапротеина
Клиника
1. Общие проявления
Слабость, постоянная усталость, потеря веса, лихорадка, ночная потливость, снижение аппетита.
2. Остеодеструкция
Остеодеструкция – наиболее характерный синдром множественной миеломы. Чаще всего поражаются плоские кости, позвоночник и кости свода черепа.
Гомеостаз костной ткани поддерживается системой RANK-RANKL-OPG.
RANK (Receptor activator of nuclear factor kappa-B) – рецептор на поверхности предшественников остеокластов. Активация рецептора приводит к дифференцировке в зрелый активированный остеокласт.
RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) – лиганд этого рецептора, цитокин из семейства ФНО. Экспрессируется на мембране стромальных клеток костного мозга и остеобластов.
OPG (остеопротегерин) – белок, способный связываться с RANKL и не дает ему действовать на рецептор RANK. Секретируется остеобластами.
Баланс между OPG и RANKL удерживает резорбцию кости на физиологическом уровне.
Миеломные клетки синтезируют цитокины, усиливающие синтез RANKL (главная роль отводится паратгормонподобному пептиду). Равновесие системы RANK-RANKL-OPG смещается в сторону костной резорбции, при которой высвобождается значительное количество биологически активных веществ, стимулирующих пролиферацию опухоли. Формируется circulus vitiosus.
Поражения проявляются как в виде участков деструкции костной ткани, окружающих очаг пролиферации миеломных клеток, так и в виде генерализованного остеопороза (при диффузной форме миеломы).
