Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

скачать книгу бесплатно


30. Hodson M., Geddes D., Bush A. Cystic fibrosis. Third edition. https://www.amazon.com/Cystic-Fibrosis-Third-Margaret-Hodson/dp/0340907584#reader_0340907584. (дата обращения – 31.12.2016).

31. Guidelines for the performance of the sweat test for the investigation of the CF in the UK. 2014. http:// www.rcpch.ac.uk/child-health/standards-care/clinical-guidelines-and-standards/endorsed-and-supported/respiratory-med#ACB (дата обращения – 31.12.2016).

32. Munck A., Mayell S.J., Winters V. Cystic Fibrosis Screen Positive, Inconclusive Diagnosis (CFSPID): A new designation and management recommendations for infants with an inconclusive diagnosis following newborn screening. J. Cyst. Fibros. 2015; 14: 706–713.

33. Gomez L.M., Patuzzo C., Castellani C., Bovo P., Cavallini G., Mastella G., Pignatti P.F. CFTR and cationic trypsinogen mutations in idiopathic pancreatitis and neonatal hypertrypsinemia. Pancreatology. 2001; 1 (5): 538–542.

34. Castellani C., Picci L., Scarpa M. Cystic fibrosis carriers have higher neonatal immunoreactive trypsinogen values than non-carriers. AJMG. 2005; 135A (2): 142–144.

35. Sermet-Gadelous I., Mayell S.J., Southern K.W. Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic fibrosis following newborn screening. J. Cyst. Fibros. 2010; 9 (5): 323–329.

36. Sims E.J., Clark A., McCormick J., Mehta G., Connett G., Mehta A. United Kingdom Cystic Fibrosis Database Steering Committee. Cystic fibrosis diagnosed after 2 months of age leads to worse outcomes and requires more therapy. Pediatrics. 2007; 119: 19–28.

37. Красовский С.А., Петрова Н.В., Степанова А.А., Усачева М.В., Самойленко В.А., Амелина Е.Л., Никонова В.С. Клиническое течение заболевания у взрослых, больных муковисцидозом, – носителей «мягких» мутаций. Пульмонология. 2012; (6): 5–11.

38. De Oronzo M.A. Hyperechogenic fetal bowel: an ultrasonographic marker for adverse fetal and neonatal outcome? J. Prenat. Med. 2011; 5 (1): 9–13.

3. Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе*

Муковисцидоз (МВ) – частое моногенное заболевание, обусловленное мутациями гена CFTR (ABCC7). Ген CFTR содержит 27 экзонов и расположен в регионе 31.1 длинного плеча 7-й хромосомы (7q31.1). Значительные достижения в развитии методов и технологий молекулярно-генетического тестирования позволяют в большинстве случаев успешно осуществлять молекулярно-генетическую диагностику МВ. Наибольшую трудность в настоящий момент представляет оценка вклада в развитие заболевания редких и ранее не идентифицированных мутаций, а также определение связи генотип-фенотип и влияния генов-модификаторов на тяжесть заболевания.

3.1. Типы генетических мутаций

Выявленные в гене CFTR мутации по типам распределяются следующим образом: миссенс-мутации составляют 39,61%; мутации со сдвигом рамки считывания – 15,60%; мутации, нарушающие сайт сплайсинга, – 11,36%; нонсенс-мутации – 8,32%; делеции/инсерции без сдвига рамки считывания – 1,99%; промоторные мутации – 0,75%; обширные перестройки, охватывающие несколько экзонов, – 2,59%; вариантные последовательности (полиморфизмы) – 13,30%; изменения последовательности, клинические последствия которых не доказаны, – 6,38% всех аллелей [1]. Случаи мутаций de novo и однородительской дисомии хромосомы 7, несущей мутантный ген CFTR, единичны [2].

Связь мутаций в гене CFTR с клиническими проявлениями МВ

Все мутации в гене CFTR можно разделить на четыре группы (далее приведены примеры наиболее частых мутаций, относящихся к разным группам; названия мутаций представлены согласно традиционной номенклатуре):

• А. Мутации, приводящие к муковисцидозу: F508del, R553X, R1162X, 2184insA, 2184delA, CFTRdele2,3, 3120+1G>A, I507del, 1677delTA, G542X, G551D, W1282X, N1303K, 621+1G>T, 1717-1G>A, A455E, R560T, G85E, R344W, R347P, 711+1G>T, 711+3A>G (*), 1898+1G>A, S549N, 3849+10kbC>T, E822X, 1078T, 2789+5G>A, 3659delC, R117H-T5 (*), R117H-T7 (*), D1152H (*), L206W (*), TG13-T5 (*).

• Б. Мутации, приводящие к CFTR-связанными заболеваниям: R117H-T5 (*), R117H-T7 (*), TG13-T5 (*), TG12-T5 (*), D1152H (*), S977F, R297Q (*), L997F, M952I, D565G (*), G576A (*), TG11-T5 (**), R668C-G576A-D443Y, R74W-D1270N.

• В. Варианты нуклеотидной последовательности, не имеющие клинического значения: I148T, R75Q, 875+40A/G, M470V, E528E, T854T, P1290P, 2752-15G/C, I807M, I521F, F508C, I506V, TG11-T5 (**). В настоящее время считается, что мутации S1235R, I1027T, R31C, 7T, G576A, R668C, V754M, L997F, R1162L не приводят к муковисцидозу, но в некоторых случаях могут встречаться при CFTR-связанных заболеваниях. Соответствующие сведения включены в базу данных CFTR2 [CFTR