Прожорливый ген. Диеты и лишний вес с точки зрения генетики

скачать книгу бесплатно

Колонизация островов Полинезии произошла примерно 3000 лет назад, начавшись на Филиппинах и в Новой Гвинее где-то в 1500 году до н. э., а в Самоа – в 800 году до н. э. Гавайи и Остров Пасхи были заселены не раньше 900 года, а Новая Зеландия оказалась последней – люди появились там в 1200 году. Учитывая географическую изоляцию островов в огромных просторах Тихого океана, само их заселение уже можно считать памятником человеческому упорству. Первые полинезийцы должны были сначала неделями плыть на каноэ, а затем, достигнув маленьких островов в Тихом океане, сделать все, чтобы там выжить и обжиться. В таких условиях быть большим – гораздо важнее, чем быть красивым. Островитяне формировали традиционные сообщества рыбаков. С появлением воздушных баз США и Великобритании во время Второй мировой войны, а также с началом горных разработок на некоторых островах к островитянам пришла глобализация. Появились западные товары, которые сперва предназначались для шахтеров и работников воздушных баз. Однако импортная пища (обработанная так, чтобы было удобно ее перевозить) была дешевой, очень калорийной и быстро понравилась местному населению. Как и индейцы Пима, полинезийцы были застигнуты врасплох быстрыми переменами в их условиях жизни.

Но почему и Пима, и полинезийцы так отреагировали на эти перемены? Многие люди, как вы и я, едят ту же самую пищу, а ожирением не страдают. В чем разница? В том, что предки большинства из нас адаптировались к жизни на континентальных равнинах. В случае засухи или голода они могли мигрировать и избежать этого «селективного прессинга». А у индейцев Пима и полинезийцев не было возможности мигрировать: либо быстро адаптируешься, либо умираешь. На минуту представьте себе, что в результате какой-то невероятной перемены от нас всех теперь требуется уметь быстро бегать – иначе нас, допустим, съедят какие-нибудь зубастые монстры. Тогда человечество очень быстро сократилось бы до сообщества отличных бегунов, которые передали бы, в свою очередь, эти гены своим детям и так далее. То, что Пима и полинезийцы все еще живут на земле, означает, что их удивительные предки быстро адаптировались к требованию природы запасать жир и расходовать его экономно, когда наступал голод или когда нужно было неделями грести в океане. Проблема в том, что те гены, которые спасли им жизнь в условиях «то густо, то пусто», становятся смертельными в условиях «то густо, то густо».

Все живые существа следуют золотому правилу: расходуют энергию как можно экономнее, сохраняют калории для нелегких времен и едят вволю, когда предоставляется такая возможность. Поэтому, если вдруг появляется дешевая и калорийная еда, то зачем вам тратить энергию, идти на рыбалку или работать на ферме? В результате и Пима, и полинезийцы потребляют больше еды с высокой калорийной доступностью (подробнее об этом термине чуть позже), а двигаются меньше, чем им нужно – что, увы, ведет к усугублению проблемы ожирения у тех и у других.

ПО ВСЕМ ПРАВИЛАМ ЭВОЛЮЦИИ

Хотя пример с индейцами Пима и полинезийцами может показаться экстремальным, проблемы, с которыми они сталкиваются, касаются всех нас. Правило, по которому мы расходуем энергию и тратим калории как можно экономнее, – это общее правило. Легко забыть о том, что не так давно вся наша физическая активность сводилась к нашей ежедневной работе: люди работали на ферме, ловили рыбу, охотились, мыли и стирали руками, шили руками одежду и так далее. Сама идея физического упражнения как чего-то, что ты делаешь в свободное время, была им чужда всего несколько десятилетий назад. Зачем в свободное время делать что-то другое, кроме как есть и спать, если целый день был наполнен тяжелой физической работой? И, если задуматься, в этом действительно есть что-то странное: ведь значительная часть моих соотечественников едут на машине в спортклуб, а потом, возможно, поднимаются на лифте до зала, в котором их ждет долгожданная беговая дорожка или велотренажер.

Но это не все: ведь еще важно, что и как мы едим. Ясно, что в данном случае нельзя не учитывать феномен фастфуда – им одним можно охарактеризовать все наше общество. Фастфуд в большинстве своем высококалориен, сильно обработан и очень часто приходит к нам сам – надо только сделать короткий телефонный звонок.

Теперь ученые еще знают вот что: некоторым из нас просто меньше хочется есть, чем остальным. Не есть, когда не хочется есть, легко. Что бы там ни говорили пресса, Голливуд и все журналы моды/красоты/фитнеса/здоровья и популярные блоги типа «если я это смогла, ты тоже сможешь», стройные люди не крепче духом, и сила воли у них такая же, как у нас с вами. Им просто чуть меньше хочется есть, и они быстрее наедаются. Никаких усилий в этом нет.

А пытались ли вы остановиться во время обеда, когда вам все еще хочется есть? Это непросто даже на один раз, потому что так уж мы устроены. Вся наша эволюция привела нас к тому, что мы едим, когда голодны и когда есть еда. Представьте теперь, что вы чуть более голодны, а еды для вас в нашем современном мире достаточно – и вы пытаетесь сдерживать себя каждый день, за каждым завтраком, обедом и ужином, всю жизнь. Вот через что проходят все люди, страдающие избыточным весом и ожирением.

Толстые люди не слабы духом, они не ленивые и не плохие. Они борются с тем строением тела, которое им досталось. Мы даже можем сказать, что ожирение – это естественная реакция, по всем правилам эволюции, человека XXI века на его среду. Мы просто делаем запасы на случай голода, который никогда не наступит.

Но вот в чем штука: не все становятся толстыми в одной и той же среде. И это отличается от нашей реакции на голод, которая одинакова у всех людей и у животных, а именно найти пищу как можно быстрее и съесть, иначе тебе грозит смерть. То, что голод таил в себе такую опасность, обеспечивало закономерное течение эволюции: выживали лишь умные и энергичные животные, способные быстро найти пищу и прокормить себя.

ОТ ГЕНЕТИЧЕСКОГО КОДА ДО ФУНКЦИИ

Если позволите, проведу небольшой экскурс в генетику. Полный набор нашего генетического материала, наша молекула ДНК – это геном. Он состоит из трех миллиардов нуклеотидов четырех видов: аденин (А), тимин (Т), гуанин (Г) и цитозин (Ц). Два полных набора, два генома (один от папы, другой от мамы) присутствуют в каждой клетке нашего тела (за двумя исключениями – сперматозоиды и яйцеклетки содержат только одну копию генома, а красные кровяные тельца вообще не содержат ДНК). ДНК – это, по сути, очень длинная и тонкая цепочка из этих трех миллиардов нуклеотидов А, Т, Г и Ц. Если бы мы могли растянуть ДНК в цепочку, то ее длина достигла бы двух метров! Эта чудовищная длина плотно и аккуратно организована в два набора из 23 различных хромосом (то есть по одному набору для каждой копии генома, что дает нам 46 хромосом в целом), и в каждом наборе содержится около 25 000 генов. Мы знаем, однако, что только 1–2 % из трех миллиардов нуклеотидов в нашем геноме отвечают за программирование собственно генов. Важная, но небольшая часть остальных 98 % ДНК – это регулирующие элементы, функцией которых является просто «включить» или «выключить» тот или иной ген. Какая именно это часть, мы до сих пор не знаем, и это важный вопрос всех современных исследований. Значение остальной и большей части «непрограммирующих» генов в ДНК, которую раньше ученые называли мусором, для нас по-прежнему остается загадкой. Бо`льшая доля этой загадочной части ДНК, возможно, действительно окажется мусором, но с такой же уверенностью можно сказать, что почти наверняка там скрыты бесчисленные сокровища функционального значения, которые еще предстоит отыскать.

Сами гены не выполняют ту или иную функцию как таковую. Они скорее несут в себе информацию о том, как собрать белки, которые отвечают за ту или иную функцию или структуру, за биологию жизни. Наши гены, таким образом, – это руководство по эксплуатации для всех возможных белков, которые обеспечивают жизнь.

ВИНОВАТЫ ЛИ ГЕНЫ В ТОМ, ЧТО НЕ ЗАСТЕГИВАЮТСЯ ДЖИНСЫ?

Мутации в наших генах случаются непредсказуемо, незаметно, постоянно. Поскольку бо?льшая часть ДНК отвечает неизвестно за что, непонятно, к чему приводит бо?льшая часть этих перемен. В редких случаях мутация случается в таком сегменте ДНК, который отвечает за проявление гена, то есть за то, включен он или нет. В еще более редких случаях мутация может модифицировать строение гена и таким образом изменить функцию производимого белка. Если перемена в строении гена или в том, как проявляется ген, достаточно велика, чтобы прервать «трансляцию» гена или кардинально изменить функцию производимого белка, это приводит к развитию заболевания или, в самых грустных случаях, к смерти. Случается и так, что генетические изменения могут просто слегка модифицировать функцию белка, негативно или позитивно, в зависимости от окружения.

Если генетическая перемена нежелательна в данной среде, происходит «голосование против нее», и она не передается. Если генетическая перемена увеличивает шансы выжить, тогда происходит «голосование за» – и ее наследуют будущие поколения. Таков, например, ответ человечества на случаи неурожая и голода. Любое генетическое изменение, увеличивающее шанс найти еду, означало, что можно было, поев, стать больше, или сильнее, или быстрее, что приводило, в свою очередь, к бо?льшим шансам найти партнера, размножиться и передать эти генетические характеристики потомству.

Но есть, кроме того, генетические изменения, которые в одной среде никак не проявляются, а в другой неожиданно становятся крайне позитивными или негативными. Например, в наших теперешних условиях такой спортсмен, как Усейн Болт, разумеется, бегает быстрее всех, и поэтому его карьера – это карьера бегуна. А я так быстро не бегаю, зато я могу посвятить себя генетике. Наша способность бегать, тем не менее, в целом никак не влияет на нашу общую способность выжить в окружающей нас среде. Но если среда изменится и в ней начнут со страшной скоростью размножаться подвижные зубастые плотоядные, гены Болта начнут положительно влиять на его способность выжить в подобных условиях и будут унаследованы. И наоборот, моя способность быть генетиком станет нейтральной в этой изменившейся среде, а моя неспособность быстро бегать повлияет отрицательно на вероятность убежать от хищника.

Переедание вкупе с отсутствием движения – это современная проблема. Во время эволюции она никакого селективного давления на человека не оказывала. Однако резкие перемены за последнее время привели к тому, что накопившиеся генетические изменения, которые варьируются среди населения и никак не влияют на человека, если еды мало, вдруг стали резко видны в новой, современной среде. И при том, что средний вес населения увеличился, потому что у всех нас изменились питание и уровень физической активности, некоторые люди в силу набора их генетических модификаций набрали больше веса и получили ожирение.

Возвращаясь к нашему вопросу: надо ли винить гены в том, что не застегиваются джинсы? Во многих смыслах – да. Среда, безусловно, влияет на быстрый рост случаев ожирения, но нам становится все яснее, что это гены дают такой ответ на изменения среды. А где есть гены – есть молекулы, которые можно распознать, есть биология, которую можно изучать. Именно эти исследования больше всего меня интересуют: каналы и механизмы, контролирующие прием пищи, и то, чем они отличаются у стройных и у полных людей.

2

Все в голове

Лаборатория Джексона – большое учреждение, в котором работают около 2000 специалистов. Это независимый некоммерческий биомедицинский исследовательский институт, и он является мировым центром исследования генетики мышей с 1929 года. Однажды в 1949 году в одной из многочисленных клеток с мышами работник института увидел мышь с признаками ожирения: не пухленькую мышку, которой просто надо чуть больше побегать в колесе, а мышь сферической формы, словно серый теннисный мячик с усами с одной стороны и хвостиком – с другой.

Научная статья, описывающая этих мышей, которую я выудил в интернете, была опубликована в Journal of Heredity в 1950 году[10 - Ingalls, A. M., Dickie, M. M. & Snell, G. D., ‘Obese, a new mutation in the house mouse.’ J Hered 41 (1950), 317–18.]. Авторы статьи, ученые из Лаборатории Джексона Анн Ингалс, Маргарет Дики и Дж. Д. Снелл, весьма колоритным языком рассказывали о своих подопытных мышах в графе «Описание личности» (на заметку: сейчас, описывая мышь, никто не употребил бы термин «личность»). Говорилось, что у этих мышей «слегка укороченное тело, так что по форме они довольно квадратные, с обширной задней частью». Затем они просто стали звать эту мышку Ожирением – жаль, я ожидал от этих фантазеров большего, прочитав пассаж про «обширную заднюю часть».

Вторая мышь в лаборатории Джексона с такими же пропорциями была прозвана Диабетом. Ее описали Катерина Хаммель, та же Маргарет Дики и Даглас Коулмен в 1966 году[11 - Hummel, K. P., Dickie, M. M. & Coleman, D. L., ‘Diabetes, a new mutation in the mouse.’ Science: 153 (1966), 1127–28.]. Диабет – болезнь, при которой организм человека теряет способность контролировать уровень сахара в крови. Обычно этот уровень жестко регулируется с помощью гормона инсулина. Встречаются две формы диабета: диабет 1-го типа, когда повреждена поджелудочная железа, которая в данном случае перестает производить инсулин; и диабет 2-го типа, когда организм медленно, но верно начинает сопротивляться действию инсулина. Ожирение – главный фактор риска в случае с диабетом 2-го типа. Оказалось, что обе мышки, Ожирение и Диабет, страдали диабетом и во всем остальном были похожи друг на друга почти как две капли воды. В частности, они обе были очень прожорливы (что и объясняет их сферическую форму) и обе были бесплодны. То, как эти характеристики были унаследованы, показывало ученым, что это было результатом мутаций в одиночных генах.

ГЕНЕТИКА, ПЕРВЫЙ КЛАСС

Большинство из нас, знакомясь с генетикой в школе, слышали о Менделе и его экспериментах с гороховыми стручками. Грегор Мендель, монах-августинец и ученый, считается отцом-основателем современной генетики. Он выявил основные принципы генетики, занимаясь разведением зеленого горошка. Мендель наблюдал за тем, как наследуются семь разных характеристик растения (рост, форма стручка и его цвет, форма горошины и ее цвет, расположение и окраска соцветий). Так получилось, что каждая из этих характеристик определялась только одним геном. Например, цвет горошины мог быть одним из двух: желтый или зеленый. Когда Мендель скрестил «чистокровный» желтый горох с «чистокровным» зеленым горохом (см. скрещивание 1 на рисунке 3), он получил растения, семена которых были только желтого цвета. Зеленых горошин у них не было вообще. Главным событием эксперимента, которое помогло Менделю понять, что происходит, стало следующее: он скрестил полученные растения между собой (Скрещивание 2 на рисунке 3).

ГЕНЕТИКА МЕНДЕЛЯ

Рисунок 3. Эксперименты Грегора Менделя по скрещиванию горошка, с помощью которых была подтверждена теория доминантных и рецессивных генов.

В этом случае 3/4 полученного потомства были желтыми, а 1/4 – зеленой. Мендель получил похожие результаты во всех семи характеристиках горошка, описанных выше.

Этот эксперимент позволил Менделю описать два фундаментальных принципа генетики. Во-первых, он обнаружил, что каждая характеристика растения определяется двумя копиями какого-то невидимого фактора (их позже назовут генами, поскольку каждый из них появляется генеалогически, от родительских растений). Во-вторых, некоторые из этих генов будут доминантными, а некоторые – рецессивными. Желтый в нашем случае доминировал над зеленым, потому что нужна была только одна копия гена желтого цвета, чтобы сделать весь горох желтым. А зеленым горох мог стать только в том случае, если растение получало две копии гена зеленого цвета – это слабый, рецессивный ген. И хотя правда, что многие черты организма определяются не одним-единственным геном, а комбинацией генов, эти базовые принципы используются в генетике и сегодня.

ОЖИРЕНИЕ И ДИАБЕТ: РАЗНЫЕ МУТАЦИИ В РАЗНЫХ ГЕНАХ

Вспомнив, в чем состояла важность открытий Менделя, вернемся к нашим мышкам в лаборатории Джексона. Ученые уже знали, что болезнь мышей была результатом мутации одного-единственного гена. Ожирение у них было связано с бесплодием, в то время как их родители не были ни толстыми, ни бесплодными. Это означало, что каждый из родителей нес в себе одну дефектную хромосому (как и показывает скрещивание 2 в эксперименте Менделя), и только если их отпрыски наследовали две хромосомы (как в случае с зеленым горошком), по одной от каждого родителя, они становились толстыми и бесплодными. Это, как мы видим, случай рецессивной наследственности.

Если мыши с диабетом и ожирением были похожи почти во всем, означало ли это, что мутация произошла в одном и том же гене? Нужно иметь в виду, что этот эксперимент проводился, когда у генетиков еще не было современной техники и кроме того, что это мутация одного рецессивного гена, они ничего больше не знали. Чтобы ответить на этот вопрос, Даг Коулмен был вынужден начать серию экспериментов со своеобразным «парабиозом». В ходе этих экспериментов две мыши были пришиты одна к другой, деля одну кровеносную систему, – из них сделали своего рода сиамских близнецов. Зрелище не из приятных, и, сразу скажем, сейчас такие эксперименты уже не проводятся. Но тогда было другое время.

Рисунок 4. Парабиотические эксперименты Дага Коулмена, которые привели к появлению гипотезы о гормоне сытости.

Провели три эксперимента. В первом ученый соединил мышь с ожирением и нормальную мышь. Он увидел, что с нормальной мышью ничего не случилось, а толстая сильно похудела. Во втором он соединил мышь, больную диабетом, и нормальную. На этот раз нормальная мышь перестала есть, потеряла вес и в конце концов умерла, а с больной ничего не случилось: она продолжала есть и не теряла веса. В третьем эксперименте «сиамскими близнецами» оказались мышь с ожирением и мышь с диабетом. Как и в первом случае, мышь с ожирением перестала есть и стала терять вес, а мышь с диабетом вела себя так же, как и до эксперимента[12 - Coleman, D. L., ‘Effects of parabiosis of obese with diabetes and normal mice.’ Diabetologia 9 (1973), 294–8.]. Все это было очень странно.

Тем не менее самой очевидной частью эксперимента стало то, что мышь с ожирением и мышь с диабетом страдали от мутаций в разных генах, потому что они вели себя по-разному, когда их соединяли либо с мышью нормального размера, либо друг с другом. Не такой очевидной (по крайней мере, для меня) оказалась идея, которую высказал Даг. Он предположил, что у мыши с ожирением не хватало «маркера сытости» – назовем его так, – это вещество находится в кровеносной системе, и когда его количество растет, мышь прекращает есть. У мыши с диабетом проблем с «маркером сытости» не было, только она не могла на него реагировать. Удивительное заключение, конечно. Но вот какая тут была логика: когда мышь с ожирением была присоединена к нормальной мыши, она неожиданно стала получать сигнал о том, что наелась, потому что этот сигнал присутствовал в кровообращении нормальной мыши. В результате она прекратила есть слишком много и стала терять вес. Во втором эксперименте мышь с диабетом была к этому фактору нечувствительна: ее тело производило огромные количества этого вещества, так что когда нормальная мышь получала его вместе с кровью, она немедленно прекращала есть. Третий эксперимент, когда были соединены мыши с диабетом и ожирением, доказал, что мутировавшие гены двух мышей взаимодействовали друг с другом, потому что высокий показатель насыщения у мыши с диабетом передался мыши с ожирением, и тогда она прекратила есть.

Такова, по крайней мере, была гипотеза. И теперь надо было проверить еще одну маленькую деталь.

ЛЕПТИН – ГЕН ГОЛОДА?

Только в 1980-х годах бурное техническое развитие в области генетики позволило команде из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке начать исследование, которое действительно позволило продвинуться вперед в проверке этой гипотезы. В 1994 году, через 45 лет после того, как в одной из лабораторных клеток была замечена мышь с ожирением, лаборатория Джеффри Фридмана сообщила, что у таких мышей происходит мутация в гене, который Джефф решил назвать лептином[13 - Zhang, Y. et al.,‘Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue.’ Nature 372 (1994), 425–32, doi:10.1038/372425a0.].

Лептин, как выяснилось, производится в жире и затем поступает в кровь, где циркулирует как гормон. Когда Джефф получил лептин и впрыснул его мышке с ожирением, она перестала есть и похудела, подтвердив таким образом, что раньше у нее был недостаток нормального лептина. Это и был таинственный «гормон сытости», о котором говорил Даг. Еще через пару лет у мыши с диабетом была найдена мутация в рецепторе лептина, потому-то она и не худела, когда ей давали лептин[14 - Chen, H. et al., ‘Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice.’ Cell 84 (1996), 491–5.]. И опять-таки предположение Дага – о том, что в крови у этой мыши был лептин, но она не могла его правильно воспринимать, – оказалось поразительно точным.

То, что ученые обнаружили лептин и его рецептор, впервые указало на присутствие в организме такой гормональной системы, которая может регулировать прием пищи и ничего не имеет общего с силой воли. Но затем появился еще один важный вопрос. Присутствует ли эта странная система только у мышей или же ею обладают и другие млекопитающие? Чтобы ответить на этот вопрос, в начале 1997 года к исследованиям подключились мой старый коллега Стивен О’Райли и его (в то время) студентка Садаф Фаруки. Как мы помним, приводившая к ожирению мутация в гене лептина не была создана искусственно, она получилась сама собой. Стивен – усатый ирландец, который любит поразмышлять. И в ходе своих размышлений он пришел к такому предположению: если мутация в гене могла привести к ожирению у млекопитающего, вероятно, подобные случаи ожирения есть и у людей. В одной из лабораторных морозильных камер у Стивена имелись пробирки с образцами крови двоих детей – они были двоюродными братом и сестрой, оба страдали ожирением. Садаф попыталась измерить лептин в этих образцах, но не смогла. Вернее сказать, анализ не показал присутствия лептина. Тогда Карл Монтагю, который проходил у Стивена постдокторантуру, определил строение гена лептина у этих детей и выявил мутацию – отсутствие одного-единственного гуанина (помните четыре элемента, из которых собрана ДНК: аденин (А) тимин (Т), гуанин (Г) и цитозин (Ц)). Нехватка гуанина была причиной того, что у детей в организме отсутствовал правильно функционирующий лептиновый белок. Стив в очередной раз оказался прав. Его команда в Кембриджском университете обнаружила – впервые в истории генетики, – что мутация в одном гене может привести к тяжелым формам ожирения у людей[15 - Montague, C. T. et al., ‘Congenital leptin deficiency is associated with severe early- onset obesity in humans.’ Nature 387 (1997), 903–8, doi:10.1038/43185.].

Как выглядели эти дети, которые не могли производить лептин? Младшему из них – назовем его Джон Б. – было три года. Он весил 42 килограмма. Я, например, вешу 75 килограммов. Вес Джона Б. – это 2/3 моего веса. Ожирение случилось не из-за того, что он слишком долго играл в видеоигры, пил слишком много сладких напитков и тому подобное – здесь налицо был случай серьезной болезни. Джон Б. родился с нормальным весом, но когда после грудного молока он перешел на твердую пищу, случилось что-то странное. Он постоянно был очень-очень голоден. Он страдал гиперфагией (от греч. hyper – «чрезмерно» и phagein – «поедать»). Это ненормальное пищевое поведение. То есть, к примеру, вы не можете сказать: «Слушай, на меня в выходные нашла такая гиперфагия!» или «Мы поехали в Грецию, и там у меня случился приступ гиперфагии». Нет, у вас все хорошо, вы просто переели. Гиперфагия означает, что родителям этих детей пришлось купить навесной замок на морозильник, иначе дети сами открывали морозилку и ели замороженные рыбные палочки. Неудивительно, что содержание жира в организме у девочки и мальчика было невероятно высоким: около 57 % (у нормального человека в зависимости от пола оно составляет 15–28 %). Неожиданным было то, что старшая девочка – назовем ее Джейн А. – не выказывала никаких признаков полового созревания (мальчик был в то время слишком мал, чтобы о чем-либо говорить), и у обоих неважно работала иммунная система. На первый взгляд, странная комбинация характеристик: ожирение, необычное пищевое поведение, бесплодие и расшатанная иммунная система. Но я вернусь к этому позднее и покажу, что ничего странного в этом нет – наоборот, все логично… даже поедание замороженных рыбных палочек.