скачать книгу бесплатно
• растормаживание продукции АКТГ/КРГ гипофизом при снижении/отсутствии секреции кортизола надпочечниками.
Так как в молекулярную структуру проопиомеланокортина входит меланоцит-стимулирующий гормон, то при повышенной секреции АКТГ усиливается пигментация кожи и проявляется симптомом – меланодермия.
7.2.2. Нарушение секреции гонадотропинов
Симптомы недостатка/избытка гонадотропинов проявляются симптомами недостатка/избытка половых гормонов, секрецию которых они регулируют (см. ниже).
Прямым диагностическим признаком нарушения секреции гонадотропинов служит их уровень в крови – повышенный (гиперсекреция) или пониженный (гипосекреция).
Снижение секреции гонадотропинов гипофизом обычно связано с поражением гипоталамо-гипофизарной области и, как правило, не бывает изолированным, а является частью синдрома гипопитуитаризма (см. ниже). Вместе с тем секреция гонадотропинов и гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) может быть изолированно подавленной у больных, получающих половые гормоны или ГнРГ (при раке предстательной железы) или при гиперсекреции половых гормонов опухолью половых желёз.
Повышенная секреции гонадотропинов может наблюдаться в следующих случаях:
• растормаживание секреции гонадотропинов/ГнРГ при снижении/отсутствии секреции половых гормонов (климакс, первичный гипогонадизм);
• опухоль гипофиза – гонадотропинома.
7.2.3. Нарушение секреции тиреотропного гормона
Нарушение секреции ТТГ клинически проявляется через снижение/повышение секреции тиреоидных гормонов, которую он регулирует. Прямым диагностическим признаком нарушения секреции ТТГ служит его уровень в крови – повышенный (гиперсекреция) или пониженный (гипосекреция).
Снижение секреции ТТГ гипофизом обычно связано с поражением гипоталамо-гипофизарной области и, как правило, не бывает изолированным, а является частью синдрома гипопитуитаризма (см. ниже). Вместе с тем секреция ТТГ и ТРГ может быть изолированно подавленной у больных, получающих тиреоидные гормоны или при гиперсекреции тиреоидных гормонов щитовидной железой (ДТЗ, токсическая аденома).
Повышенная секреция ТТГ возможна в следующих случаях:
• растормаживание секреции ТТГ/ТРГ при снижении/отсутствии синтеза тиреоидных гормонов;
• опухоль гипофиза – тиреотропинома;
• резистентность гипоталамических структур, синтезирующих ТРГ, к подавляющему действию тиреоидных гормонов.
7.2.4. Нарушение секреции пролактина
7.2.4.1. Гипопролактинемия
Пониженный уровень пролактина не сопровождается какими-либо характерными симптомами, разве что нарушением лактации после родов, что может быть первым признаком болезни Шихена (послеродового кровоизлияния в гипофиз).
7.2.4.2. Гиперпролактинемия
Причины
Причины гиперпролактинемии указаны в табл. 7.2.
Таблица 7.2.
Причины гиперпролактинемии
Симптомы
Симптомы, возникающие при гиперпролактинемии, систематизированы в табл. 7.3.
Таблица 7.3.
Симптомы гиперпролактинемии
Инструментальное обследование
• Остеопороз при длительной гиперпролактинемии – денситометрия.
• Аденома гипофиза – КТ/МРТ.
• Поля зрения – необходимо исследовать в случае макроаденомы или краниофарингиомы, если они при рентгенологическом исследовании распространяются в область хиазмы зрительных нервов. Обычно макропролактинома вызывает битемпоральную гемианопсию, а краниофарингиома сначала может вызывать нижнюю битемпоральную гемианопсию, так как вызывает сдавление верхнего края хиазмы.
Гормональное обследование и диагностические признаки
Основное показание для исследования сывороточного пролактина – нарушение менструального цикла и бесплодие у женщин и импотенция и бесплодие у мужчин.
Пролактин в сыворотке крови
Прямой диагностический признак гиперсекреции пролактина – его повышенный уровень в крови. Однако следует обратить внимание, что стресс, в частности боль при венопункции, может вызвать умеренное повышение концентрации пролактина. В связи с этим, если она повышена только в 2–3 раза, желательно повторно взять кровь с помощью катетера через 30 мин после установки катетера, чтобы избежать пункции вены в момент взятия крови.
По уровню пролактина в сыворотке крови можно высказать ряд диагностических гипотез:
• если он более 200 нг/мл, то это обычно большая опухоль гипофиза; однако высокое содержание пролактина может быть выявлено и без макроаденомы гипофиза при сочетании нескольких патологических состояний, например у больных ХПН, которые получают метоклопрамид;
• если он ниже 200 нг/мл, то, скорее всего, это идиопатическая гиперпролактинемия или микроаденома гипофиза;
• в том случае, когда какой-то патологический процесс в области ножки гипофиза (например, краниофарингиома) разрывает связь между гипоталамусом и гипофизом, снимается тормозящее влияние гипоталамуса на секрецию пролактина, и его уровень в крови повышается в пределах 40–90 нг/мл; В этих пределах повышается уровень у пациентов с гипотиреозом и вызванной лекарствами гиперпролактинемией.
Эффект крюка возникает при иммунологическом исследовании пролактина у больных с очень высокой концентрацией этого гормона. В этом случае концентрация пролактина выходит за пределы возможности метода исследования, и тест даёт заниженные результаты – при явных симптомах гиперпролактинемии уровень пролактина может оказаться нормальным или слегка повышенным. Рекомендуют повторить исследования с разведённой сывороткой.
Макропролактин (большой пролактин). Иногда пролактин связывают иммуноглобулины сыворотки, что существенно увеличивает молекулярную массу этого комплекса (150–170 кДа) и замедляет его деградацию. В результате у таких больных концентрация определяемого пролактина в крови оказывается повышенной, но биологическим эффектом такой пролактин не обладает, поэтому отсутствуют характерные клинические признаки гиперпролактинемии. Такая форма пролактина встречается в 10 % случаев у людей с повышенным уровнем пролактина. В связи с этим рекомендуют специальное исследование на «большой пролактин», особенно при сомнительных клинических проявлениях гиперпролактинемии.
Исследование других тропных гормонов гипофиза
Обязательным является исследование других тропных гормонов в случае макропролактиномы – чтобы исключить сопутствующий гипопитуитаризм. В некоторых случаях, возможно, понадобится проведение стимулирующих гипофиз тестов (см. раздел «Гипопитуитаризм»).
Гонадотропины сыворотки крови
Обязательно исследуют у женщин, так как у части пациенток гиперпролактинемия сочетается с синдромом склерокистозных яичников. Нормализация уровня пролактина может восстановить у них менструальный цикл, но не всегда, и в этом случае необходимо назначение дополнительного лечения, например, метформином.
Рентгенологическое исследование
МРТ или КТ области гипофиза позволяет выявить макро-, микроаденому или краниофарингиому. Однако если никаких изменений в этой области не обнаружено, устанавливают диагноз «идиопатическая гиперпролактинемия».
Патогенез симптомов и признаков
Такие симптомы, как выделение из молочных желёз, увеличение и набухание молочных желёз, связаны с прямым действием повышенного уровня пролактина на молочные железы – он стимулирует образование и секрецию молока, причём независимо от пола. Если у мужчин есть зачатки железистой ткани молочных желёз, то лактация будет развиваться и у них на фоне гиперпролактинемии.
Аменорея первичная/вторичная, олигоменорея, гиперменорея, маточные кровотечения, импотенция, снижение либидо связаны с тем, что гиперпролактинемия подавляет секрецию ГнРГ, что ведёт к снижению секреции ЛГ. Пролактин может также оказывать прямое действие на яичники, блокируя действие ЛГ и ФСГ. Это подавляет секрецию эстрадиола и прогестерона, а также созревание фолликулов, что сопровождается симптомами гипогонадизма.
Импотенция у мужчин на фоне гиперпролактинемии также связана с подавлением функции гонад. У мужчин с гиперпролактинемией уровень сывороточных гонадотропинов может быть нормальным. При длительно протекающей гиперпролактинемии гипоталамо-гипофизарно-тестикулярная функция может быть подавленной, тогда уровень сывороточного тестостерона падает до гипогонадальных значений. Назначение лечения, которое нормализует уровень пролактина, может нормализовать регуляцию секреции тестостерона, что избавит от необходимости назначения заместительной терапии андрогенами. Однако если уровень тестостерона, несмотря на эффективное лечение гиперпролактинемии, сохраняется, то заместительная терапия андрогенами оправдана и даёт хорошие результаты.
Возможные сопутствующие состояния, болезни и осложнения
При гиперпролактинемии возможны следующие сопутствующие состояния, болезни и осложнения.
• Выделение молозива в последнем триместре беременности.
• Гипертрофия молочных желёз.
• Дисфункциональные маточные кровотечения.
• Овариальная дисфункция.
• Ановуляторные циклы.
• Бесплодие/стерильность у женщин.
• Опухоль гипофиза.
• Гипосекреция гонадотропинов.
• Эктопическая секреция пролактина/рак.
• Тестикулярная недостаточность.
Лечение
Бромокриптин
Бромокриптин рассматривают как главное стартовое лечение гиперпролактинемии, так как он ингибирует секрецию пролактина, нормализует его уровень в крови и уменьшает в размере опухоль гипофиза.
Бромокриптин является дофаминергическим агонистом и вызывает следующие эффекты:
• в гипоталамусе замедляет метаболизм дофамина;
• на уровне лактотрофов связывается с дофаминовыми рецепторами, снижая секрецию пролактина гипофизом.
Начальная доза препарата составляет 1,25 или 2,5 мг на ночь с небольшим приёмом пищи (для уменьшения побочных эффектов), и на фоне этой небольшой дозы уровень пролактина может нормализоваться. Однако обычно средняя доза, нормализующая содержание пролактина, составляет 2,5 мг 2 раза в день.
Показано лечение бромокриптином пролактин-секретирующих опухолей гипофиза, причём любых размеров. На фоне лечения уменьшаются размеры опухоли, восстанавливаются поля зрения и другие симптомы, связанные с ростом опухоли.
Побочные эффекты:
• ортостатическая гипотензия;
• заложенность носа;
• тошнота, рвота.
Побочные эффекты наиболее выражены в начале лечения и уменьшаются, если таблетки принимают с едой.
Каберголин (Достинекс? )
Каберголин (Достинекс?) так же, как и бромокриптин, является допаминергическим агонистом и может нормализовать концентрацию сывороточного пролактина. Однако в отличие от бромокриптина он обладает пролонгированным действием, его можно принимать 1–2 раза в неделю. Начальная доза составляет 0,5 мг 1 раз в неделю. Если эта доза не нормализует уровень пролактина, то препарат назначают 2 раза в неделю. Побочные эффекты те же, что и у бромокриптина, но менее выражены. Обычно каберголин (Достинекс?) позиционируют как препарат, который рекомендуют назначать в случае резистентности к лечению бромокриптином.
В отличие от бромокриптина, каберголин – агонист 5-гидрокситриптамин 2B (5-HT2B) рецептора. В связи с этим на фоне его больших доз (более 3 мг/сут в течение более 6 мес, обычно у больных с синдромом Паркинсона) наблюдалось поражение клапанов сердца (аортальная, митральная и трикуспидальная регургитация) именно за счёт специфического взаимодействия с (5-HT2B) рецептором. Так как в случае пролактиномы средняя доза существенно ниже (менее 2 мг/нед), то риск поражения клапанов незначительный, но если доза высокая, рекомендуют в план наблюдения за больным включать и эхокардиографию.
Оперативное лечение
Оперативное лечение показано в следующих случаях.
• Удаление микроаденомы гипофиза в случае чётко очерченного опухолевого образования и только у тех больных, которые хотят восстановить фертильность.
• При сдавлении опухолью перекреста зрительных нервов.
• Если опухоль проникает в кавернозный синус.
• Когда произошло кровоизлияние в гипофиз (апоплексия гипофиза).
Если после операции уровень пролактина сыворотки не превышает 7 нг/мл, то рецидив заболевания маловероятен, в противном случае он может превышать 50 % в первые 6 лет после операции.
7.2.5. Нарушение секреции соматотропного гормона
7.2.5.1. Гипосоматотропинемия у взрослых
Причины
Выделяют две группы причин дефицита секреции СТГ у взрослых:
• дефицит секреции СТГ с детства;
• посттравматический дефицит секреции, развившийся в зрелом возрасте (см. табл. 13.1 – причины гипопитуитаризма).
Описывают также псевдодефицит СТГ, когда его концентрация в крови понижается при нижеследующих состояниях.
• Обратимые и очевидные состояния:
? физические нагрузки в холодном помещении;
? состояние после родов;
? ожирение; тиреотоксикоз;
? гиперкортизолизм;
? болезнь Аддисона;
