Фармакотерапия в гериатрической практике. Руководство для врачей

скачать книгу бесплатно


Полипрогмазия во многих случаях даже более опасна для стареющего организма, чем недостаточная терапия. Частота побочных нежелательных реакций на медикаментозные средства неуклонно возрастает с увеличением возраста и количества одновременно применяемых лекарств. Наблюдения за лицами старшей возрастной группы свидетельствуют о том, что, если они принимают одновременно более 6 лекарственных препаратов, неблагоприятные реакции наблюдаются почти у 80 % больных.

Сочетанное применение нескольких препаратов может усиливать как фармакодинамический, так и токсический побочный эффект некоторых из них.

Таким образом, существует прямая зависимость – чем больше препаратов, тем больше вероятность осложнений. Необходимо помнить о том, что лекарственная интоксикация у гериатрических больных редко проявляется яркой аллергической сыпью, отеком Квинке или крапивницей. Побочные действия лекарственных препаратов могут привести к увеличению слабости, быстрой утомляемости, головокружению, ортостатическому обмороку, ухудшению сна, походки, движений, нарушению функции желудка и кишечника, снижению аппетита и др. Однако многие врачи такие жалобы «привычно» связывают с возрастом. К сожалению, традиционной стала фраза: «Что же вы хотите, если вам уже так много лет?». Некоторые врачи даже не задумываются о том, что такие жалобы могут быть первыми предвестниками передозировки лекарственных препаратов.

Следует иметь в виду, что не только вышеперечисленные причины могут вызвать у старых людей нежелательные реакции на прием лекарственных препаратов. Необходимо учитывать особенности гериатрической фармакокинетики – пути лекарственного препарата от введения его в организм до выведения. На фармакокинетику у старого человека значительное влияние оказывает ослабление с возрастом активности ферментных систем, принимающих участие в метаболизме, что во многом изменяет ход и направленность реакций организма, приводит к накоплению продуктов полураспада введенных лекарственных веществ. Кроме того, важными факторами являются процессы атрофии и уменьшения массы паренхиматозных органов, наблюдаемые при старении, также влияющие на фармакокинетику лекарственных веществ у людей старшего возраста (табл. 1). Этапами этого пути являются всасывание, распределение, связывание с белками, накопление, метаболизм и экскреция лекарственных веществ.

Рассмотрим подробнее эти этапы.

1. При приеме лекарственных препаратов внутрь уже в ротовой полости нарушается их обработка (по сравнению с лицами более молодого возраста), что связано с процессами постепенной атрофии и запустевания слюнных желез, уменьшением количества слюны, когда старые люди нередко начинают испытывать чувство сухости во рту, с последующим возникновением повреждений слизистой оболочки рта, вплоть до образования трещин и эрозий. При этом лекарство не подвергается должной обработке в ротовой полости из-за недостаточного количества слюны, снижения с возрастом ее ферментативной активности. В этих условиях лекарственный препарат в «сухом» виде попадает в желудок.

Таблица 1

Особенности фармакокинетики у лиц пожилого и старческого возраста

(Белоусов Ю. Б., Леонова М. В., 2002)

2. При старении наблюдается функциональная перестройка желудочно-кишечного тракта, что ведет к нарушению или задержке абсорбции лекарственных веществ. С возрастом падают секреторная и кислотообразующая функции желудка, ослабевает моторика желудочно-кишечного тракта, замедляется эвакуация содержимого из желудка. Это приводит к замедлению скорости всасывания лекарственных препаратов и соответственно увеличению времени наступления терапевтического эффекта.

(Описан случай, когда во время оперативного вмешательства в желудке было обнаружено 60 таблеток из 66 принятых ранее. Таблетки были в оболочке и не подверглись разрушению.)

Резко изменяется всасывание в кишечнике, особенно при поносах, запорах и других состояниях. Микроскопическое исследование биопсийного материала тощей кишки у старых людей выявило уменьшение поверхности слизистой на 20 %, что может быть причиной замедленного всасывания лекарственных препаратов. А вместе с тем запоры у пожилых, проявляющиеся гипомоторикой кишечника, могут способствовать увеличению всасывания препаратов из-за их длительного пребывания в кишечнике.

3. Действие лекарственного вещества, его побочный токсический эффект во многом зависят от того, как осуществляется распределение лекарства. Следует учитывать также и то обстоятельство, что с возрастом уменьшается количество циркулирующей жидкости и к 80 годам человек теряет ее до 10 – 15 %. Естественно, что и минутный объем крови уменьшается.

Лекарство, попадая в малый объем жидкости, как бы искусственно «увеличивает» свою концентрацию, возникает своеобразная «передозировка» препарата. Так, например, концентрация анаприлина в крови через 1 ч после его введения может быть в 4 раза выше, чем у молодых людей.

4. Нарушение распределения лекарств в стареющем организме обусловлено изменением физико-химических свойств крови, тканевой проницаемости, а также связывания препаратов с белками крови, особенно на фоне гипоальбуминемии. В 90 % случаев лекарственные препараты связываются с альбуминами. Именно эта возрастная гипоальбуминемия часто приводит к тяжелейшим токсическим осложнениям у пожилых людей, так как лекарство, не связанное должным образом с альбуминовой фракцией белков, оказывается как бы в «свободном состоянии», искусственно увеличивая концентрацию альбумина в крови, проявляя уже не лечебное, а токсическое действие.

5. В пожилом и старческом возрасте снижается интенсивность реакций энзиматического расщепления лекарств в печени, что создает условия для накопления в организме введенных препаратов и продуктов их распада. Особенно жировая ткань печени является прекрасным «депо» для лекарственных препаратов, что увеличивает возможность проявления их токсического действия. Относительная масса жировой ткани у пожилых мужчин увеличивается до 25 %, а у женщин – даже до 35 %. Иллюстрацией быстрого накопления лекарственных веществ в жировой ткани может служить резкое повышение токсичности барбитуратов у пожилых. А высокая кумуляция их приводит к депрессии, токсическим состояниям, дезориентации.

6. С возрастом наблюдается физиологическое старение кожи, которое начинается уже с 40 лет, и к 60 годам из-за атрофии и дегенеративных процессов заметно истощаются все слои кожи. Мышечная масса также уменьшается с возрастом. Уменьшается количество сосудов и проницаемость сосудистых стенок, замедляется скорость кровотока. Нарушается микроциркуляция в виде стаза, микротромбозов. Особенно изменяется капиллярная сеть. Именно капиллярная сеть может говорить о той или иной степени постарения человека. Известный исследователь А. Бюргер еще в 1960 г. сказал: «Возраст человека – это возраст его капилляров».

Для стареющего организма характерны:

– нарастающая извитость капилляров;

– увеличение количества межкапиллярных анастамозов;

– снижение количества функционирующих капилляров, появление «полей плешивости», говорящих об облитерации капилляров;

– замедление капиллярного кровотока.

Все вышеописанное ведет к тому, что при подкожном, внутримышечном и даже внутривенном введении лекарственных средств у пожилых наблюдается замедление их всасывания.

7. Важным фактором ограничения эффективного действия лекарственного вещества является своевременность его удаления из организма. И здесь очень многое зависит от выделительной функции почек. По данным ряда исследований (Калиновская Е. Г. [и др.], 1979), масса почек, особенно кортикального слоя, у стариков уменьшается на 20 %, скорость почечного кровотока замедляется вдвое, а также снижается клубочковая фильтрация и канальцевая секреция, а азотовыделительная функция почек в возрасте 70 лет падает в 3 раза. С возрастом развивается артериолонефросклероз почечных артерий, который приводит к снижению экскреторной функции почек, в среднем на 1 % в год, начиная с 30-летнего возраста. При этом уровень креатинина в сыворотке крови не повышается, так как его продукция снижается пропорционально уменьшению мышечной массы. В силу этих обстоятельств лекарственные препараты дольше задерживаются в стареющем организме, и вероятность их токсического воздействия увеличивается. Например, гентамицин у лиц до 40 лет имеет период полувыведения 1,6 ч, а у старшей возрастной группы – до 5,3 ч; диготоксин при внутривенном введении в возрасте 20 – 30 лет имеет период полувыведения 51 ч, а в возрасте 70 – 80 лет – 73 ч.

Это далеко не все особенности фармакокинетики лекарственных средств у старых людей. Очень трудно учесть все факторы, влияющие на нее, тем более что контроль за концентрацией лекарств в крови не всегда возможен и, к сожалению, не всегда информативен.

Следует обратить внимание еще на одно обстоятельство, нередко возникающее у старых людей при приеме лекарств, – это развитие парадоксального эффекта в связи с анатомо-физиологическими изменениями сердечно-сосудистой системы. Так, например, папаверин может вызвать у пожилых людей подъем артериального давления. Некоторые наблюдения свидетельствуют и о парадоксальном повышении нитроглицерином артериального давления, усилении тонического напряжения сосудов мышечного типа. Очень высока чувствительность стареющего организма к нитратам, при назначении которых можно наблюдать гипотензивную реакцию, временами напоминающую коллаптоидную. Причинами необычных реакций у пожилых людей на вводимые лекарственные средства могут быть неравномерные изменения при старении в разных звеньях регуляции обмена, функциональные изменения центральной нервной системы, изменения в периферических отделах вегетативной нервной системы и, конечно, в самих рецепторах. Так, например, барбитураты (фенобарбитал) могут резко повысить раздражительность, а кофеин, наоборот, дать снотворный эффект.

Очень сложным и важным остается вопрос о взаимодействии лекарственных средств у пожилых. Если старый человек принимает одновременно 2 – 3 или больше препаратов, то один из них быстрее связывается с альбуминами, вытесняя из этой связи другое лекарство, которое, оказавшись в свободном состоянии, может вызвать тяжелую побочную реакцию.

Например:

Препараты сердечных гликозидов в неодинаковой степени связываются с белками плазмы крови – дигитоксин на 98 %, дигоксин на 40 %, а строфантин только на 2 %. Поэтому при одновременном назначении больным, получающим гликозиды, препаратов кальция (когда у стариков наблюдается возрастная потеря кальция, приводящая к остеопорозам) возникает конкурентная реакция с гликозидами за место связывания их с белками. Поскольку у дигитоксина самый высокий процент связи с альбуминами, то кальций начинает «вытеснять» его из этой связи, вследствие чего возрастает концентрация дигитоксина в плазме крови. Поэтому при одновременном назначении дигитоксина и кальция могут наблюдаться гликозидные интоксикации.

Известно, что антикоагулянты вытесняются из связи с альбуминами такими препаратами, как мисклерон (липамид), линетол, урегит. Поэтому их совместное назначение может привести к тяжелому геморрагическому синдрому. Точно так же витамин Е усиливает действие антикоагулянтов, что может привести к кровотечению.

Больному сахарным диабетом, получающему оральные гипогликемические средства, нельзя назначать салицилаты, сульфаниламиды, так как последние вытесняют антидиабетические препараты из связи с альбуминами, их концентрация в крови возрастает, что может даже вызвать тяжелые гипогликемические состояния.