Марина Чернышева.

Временн?я структура биосистем и биологическое время



скачать книгу бесплатно

Общеизвестно, что живые организмы как открытые термо-динамические системы обмениваются с окружающей средой материей, энергией, информацией и, добавим, временем. Последнее согласуется с тезисом о существовании времени только для открытых систем (Левич, 2013). Для успешности такого обмена необходимым условием является способность биосистемы создавать материю, генерировать энергию, информацию и время. Это подтверждают способность к образованию молекул веществ в процессах синтеза, метаболизма нутриентов поглощаемой пищи и катаболизма синтезированных веществ, а также выделение энергии в реакциях метаболизма, дефосфорилирования макроэргов (АТФ, ГТФ, КФ и др.) и других молекул или же их депротонирования и т. д. В частности, известно, что в процессах генеза и процессинга информации в нервной системе усиление активности Na,K-ATФазы клеточной мембраны нейрона на фазе следовой гиперполяризации потенциала действия приводит к восстановлению асимметрии концентрации ионов Na+ и K+ и потенциала покоя мембраны, а реаптейк транспортерами молекул нейромедиатора на уровне пресинаптической мембраны осуществляется на градиенте Н+ или Na+. Известно, что процессы сокращения и расслабления скелетных мышц при поддержании позы или двигательной активности также осуществляются при участии Na,K-ATPазы и Са,Mg-ATPазы, способных присоединять молекулы АТФ, дефосфорилировать их, а выделившуюся энергию частично использовать на перенос ионов через мембраны против градиента их концентраций. Каждый из этих процессов характеризуют временные параметры (латентность, длительность, скорость), что позволяет говорить о них как о временных процессах.

Постулируем взаимосвязь биологического времени с информацией, метаболизмом и энергией. Для формализации такой взаимосвязи рассмотрим особенности взаимодействия информации и времени, а также метаболизма и времени.

1.2. Информация и биологическое время

Известный тезис Аристотеля «Время является мерой движения (изменения)» (Аристотель, 1937) применительно к живым организмам может быть переформулирован как «время есть мера изменения информации» В пользу этого тезиса свидетельствует ряд исследований, в частности, работа R.E. Hicks и соавторов (Hicks et al., 1976), в которой авторы рассматривают проспективные и ретроспективные суждения о времени как функцию от объема полученной информации. О схожей закономерности, связывающей время и информацию в биосистемах писал М. И. Сетров (1974).

Проанализируем в этом аспекте два основные определения: информация как сообщение/сигнал о чем-либо и информация как негэнтропия (Шредингер, 2002; Бриллюэн, 2006). Другие определения условно можно считать по смыслу близкими первому или второму из них, дополняющими характеристику свойств/функций информации. Многочисленные данные из различных областей биологии свидетельствуют о справедливости для биосистем обоих определений, а также об одновременном взаимосвязанном генезе информации и эндогенного времени на разных структурных уровнях организма (Чернышева, 2011).

Рассмотрим эти положения более конкретно.

1.2.1. Информация как сигнал/сообщение

Известно, что рецепторы живых организмов как специфические сенсорные структуры воспринимают и усиливают экзо– или эндогенные воздействия определенной энергетической природы, а также передают сигнал о них далее, в нервные центры. Так, зрительные рецепторы активируются энергией света, тогда как обонятельные, вкусовые и хеморецепторы сосудов и внутренних органов – энергией химических взаимодействий рецепторов с одорантами, нутриентами или продуктами обмена веществ. Разнообразные рецепторы опорно-двигательной системы, рецепторы прикосновения и давления кожи, барорецепторы сосудов, а также слуховые и гравитационные рецепторы воспринимают воздействия факторов, сопряженных с механической энергией. В рецепторных нервных окончаниях воздействие определенной энергетической природы приводит к возникновению рецепторного и, затем, генераторного потенциала, что отражает генез информации о воздействии. Ее внутриклеточным кодом являются кальциевые спайки, распространяющиеся по внутренним структурам дендрита (Sj?str?m et al., 2008, и др.) к соме и, затем, к аксону сенсорного нейрона. Возникающие под его влиянием в начальном сегменте аксона потенциалы действия (спайки или импульсы) отражают усиление, кодирование и передачу информации другим клеткам. Потенциал действия возникает как изменение мембранного потенциала (электрического сигнала) в результате трансмембранного движения ионов натрия и/или кальция, а также калия и хлора через соответствующие ионные каналы. Для передачи информационного сигнала следующему нейрону или иной клетке-эффектору путем выделения определенного химического медиатора важно, чтобы последовательность потенциалов действия включала более двух спайков, следующих с определенной частотой. Экспериментально доказано, что при разной частоте импульсов аксон может выделять разные комплексы медиаторов и ко-медиаторов. Это свидетельствует об электро-хемо-частотной (или – временн?й) природе первичного кода информации о воздействии. Таким образом, воздействия разной энергетической природы описываются универсальным электро-хемо-временным «языком». При этом генез информации взаимосвязан с возникновением не только временн?го компонента кода, но и совокупности процессов, отраженных в генерации потенциалов, кодировании, усилении и передаче сигнала от мембранных структур к внутриклеточным, а также от клетки к клетке. Каждый из них обладает набором темпоральных параметров (латентностью, скоростью, длительностью), что позволяет называть эти процессы временны?ми и считать их компонентами эндогенного (биологического) времени, генерируемого в структурах организма.

На уровне группы нейронов в нервных центрах и сетях обработка и передача информации о каком-либо воздействии отражается, прежде всего, во временн?й перестройке паттернов множественной импульсной активности, на уровне головного мозга – в изменениях преобладающих частотных диапазонов волн ЭЭГ, сохраняя на каждом из уровней временн?ю компоненту кода информации.

На уровне клетки (не только в нервной ткани) воздействия давления или химических веществ через соответствующие рецепторы мембраны изменяют мембранный потенциал и электромагнитное поле клетки, вызывают в ней движение молекул и органелл. Параллельно запускается каскад внутриклеточных химических реакций, специфика и временные параметры которых также кодируют информацию о воздействии и определяют особенности ответной реакции структур клетки. Например, частота и длительность ритмов выделения ионов кальция из внутриклеточных депо может кодировать тип воздействующего на рецепторы мембраны клетки медиатора или гормона (например, пептида, моноамина или ацетилхолина) и его концентрацию (Bhalla, Iyengar, 1999).

Последующие исследования показали, что в кортикальных нейронах мыши информационный «кальциевый» код активирует в мембране митохондрий Са-зависимые транспортеры для аминокислот Asp/Glut (ARALAP/AGC1) и для АТФ-Mg/Pi (SCaMC-3), что является необходимым условием синтеза АТФ (Llorente-Folch et al., 2013). Следовательно, кальциевый код информации на уровне митохондрий обусловливает уровень энергетического потенциала клетки (для выполнения работ ее «молекулярных машин»).

Известно, что разные вещества (лиганды) как информационно значимые сигналы могут связываться с рецепторами мембраны и/или ядра, оказывая соответственно быстрые внегеномные или же более медленные эффекты, запускаемые на уровне генома, отражая двух-уровневые темпорально различные воздействия лиганда на клетку. Например, гормон эстрадиол через метаботропный рецептор мембраны оказывает быстрые внегеномные эффекты на многие ключевые ферменты метаболизма в цитоплазме, а через ядерный рецептор – отставленное, длительное воздействие на гены других белков (Liu et al., 2002; Qiu et al., 2006, и др.), что пролонгирует суммарную длительность эффектов гормона. При этом также увеличивается разнообразие запускаемых временных процессов, вовлеченных в генерацию эндогенного времени на разных уровнях временной структуры организма, от метаболизма до поведения.

Следовательно, информация как сигнал/сообщение о воздействии возникает в клетке или более сложной рецепторной структуре-мишени (например, в сетчатке глаза), кодируется при участии времени и генерирует временные процессы, изменяя эндогенное время организма.

1.2.2. Информация как негэнтропия

В соответствии с принципом доминанты А. А. Ухтомского (1966) в центральной нервной системе передача, обработка и фиксация (или процессинг) доминирующей информации сопровождается полной или частичной селекцией субдоминантной посредством изменения соотношения процессов активации и торможения в соответствующих структурах. Это приводит к концентрации внимания, упорядочиванию каналов обработки и пула информации, вводимой в память, снижает уровень информационного шума («снимает неопределенность») и энергетические затраты на процессинг информации. Как следствие, уменьшается и доля энергии, диссипатирующей при этом в тепловую, частично используемой для поддержания активности ключевых ферментов метаболизма и температуры тела. Согласно принципу Ле Шателье, с ростом интенсивности метаболизма (основного источника свободной энергии в организме) увеличивается уровень энтропии. Следовательно, снижение интенсивности метаболизма в ходе процессинга информации как сообщения/сигнала о воздействии на организм, орган или клетку предполагает необходимость снижения при этом уровня обобщенной энтропии/хаоса. Это, в свою очередь, соответствует определению Л. Н. Бриллюэном информации как негэнтропии (Бриллюэн, 2006).

Современные представления о росте в филогенезе интенсивности метаболизма и разнообразия путей его регуляции вполне соответствуют идее Больцмана о росте уровня энтропии в биосистемах с ходом эволюции. Вместе с тем, способность к саморегуляции живых организмов (или к поддержанию гомеостазиса) считается (Пригожин, Стенгерс, 2000; Шредингер, 2002;) основным условием невозможности «тепловой смерти» для биосистем. Действительно, ряд «ноу-хау» (Опритов, 2000; Chernysheva, 2006), как говорилось выше, позволяет живым организмам регулировать уровень обобщенной энтропии в оптимальном диапазоне, поддерживая минимально возможную скорость ее роста (Климонтович, 1996). Среди этих «изобретений» природы одна из первых ролей принадлежит росту числа и разнообразия сенсорных структур, воспринимающих различные воздействия внешней и внутренней сред организма как информацию о них, а также увеличению объема памяти, сопряженной с механизмами фиксации, хранения и воспроизведения (декодирования) информации.

Следовательно, генез в структурах организма информации об экзо– и эндогенных воздействиях, как и эволюция ее объема, взаимосвязан с обеими функциями информации– как сигнала/ сообщения и как негэнтропии.

Метаболизм как источник информации и времени

Поскольку обмен веществ и энергии представляет собой совокупность биохимических реакций и составляет, как указывалось выше, энергетическую основу процессинга информации, он регулирует параметры эндогенного времени биосистемы. Кроме того, сами метаболические реакции представляют собой временные процессы. Одновременно они – источник эндогенной информации об интенсивности и направленности метаболизма, используемой как сигналы обратной связи в обмене веществ и энергии.

Роль таких информационных сигналов обратной связи на уровне клетки могут выполнять:

1. конечные и промежуточные продукты метаболизма, например, аминокислоты, моносахариды и жирные кислоты;

2. соотношения ключевых молекул энергетического обмена, характеризующих кислотно-щелочное равновесие: NADH/NAD+, AМP/ATP (см. главы III, IV);

3. локальные значения рН и температуры как интегральных параметров, характеризующих интенсивность метаболизма.

Сенсорами таких информационно важных сигналов являются транспортеры аминокислот и глюкозы клеточных мембран, активируемые их присоединением; ионные каналы, обладающие рН– (Zong et al., 2001) или термочувствительностью (Xu et al., 2002); ядерные рецепторы как сенсоры липидного обмена и уровня окислительных процессов могут присоединять в цитоплазме жирные кислоты и каротиноиды и/или оксиды углерода и азота (Desvergne et al., 2005; Teboul et al., 2008, Duez, Staels, 2008; Hummasti, Tontono, 2008; Burris, 2008; Mohawk et al., 2012, и др.). Поскольку ядерные рецепторы обладают свойствами транскрипционных факторов, они опосредуют обратные связи в метаболических сетях через регуляцию транскрипции генов ключевых ферментов метаболизма (Green et al., 2008; Le Martelot et al., 2009; VanDunk et al., 2011, и др.). Важно подчеркнуть, что данные сенсоры метаболизма генерируют новые временные процессы в метаболических сетях. Заметим, что некоторые из ядерных рецепторов-сенсоров метаболизма регулируют транскрипцию и/или трансляцию белков часовых генов (см главу III), контролирующих околосуточные ритмы обмена веществ и энергии, физиологических функций и поведения. Это обусловливает зависимость околосуточных ритмов активности не только от внешних источников энергии (света, субстанционального времени), но и от уровня метаболизма как источника эндогенной энергии.

Например, в митохондриях энергия окисления NADH в NAD+ (никотинамидадениндинуклеотид) используется не только при фосфорилировании АДФ в АТФ, но и при активации ряда NAD+-зависимых эндо– и эктоферментов (например, гистоновой деацетилазы семейства сиртуинов, SIRT1-7), поли(АДФ-рибоз)полимеразы), а также транскрипционных факторов, контролирующих большой круг функций клетки (Sassone-Corsi, 2012; Li, 2013; Laurenta et al., 2014, и др.). Полагают (Houtkooper еt al., 2010; Rey, Reddy, 2015), что через эти эффекты NAD+ обеспечивает связь между редокс состоянием цитоплазмы и контролем внутриклеточного сигналинга и транскрипции. Иными словами, – связь между обменом веществ и энергии и процессингом информации на клеточном уровне. Поскольку NAD+-зависимые гистоновые деацетилазы SIRT1-7 важны для ремоделирования хроматина при действии clock-белков в процессе генеза временных процессов – циркадианных ритмов (см главу III), то можно говорить о NAD+ как об одной из ключевых молекул во взаимодействии метаболизма, энергии, информации в процессах генеза эндогенного времени.

В ходе метаболизма процессы превращения веществ идут с разрушением и/или образованием химических связей, что приводит к частичной диссипации энергии химических связей в тепловую. Очевидно, что локальное или системное изменение температуры, как и рН, является интегральным показателем интенсивности метаболизма и коррелирует с его уровнем (Naya et al., 2013, и др.). Сенсорами температуры являются термочувствительные ионные каналы клеточной мембраны (Xu et al., 2002), в том числе мембраны нейронов-термодетекторов гипоталамуса, реагирующих на изменение температуры головного мозга (Wechselberger et al., 2006), а также терморецепторов кожи и сосудов. Кодирование информации о тепловом или холодовом воздействии осуществляется чувствительными нейронами с участием временно?го компонента как описано выше. Скорость и длительность затухания метаболических процессов, сопряженных с процессингом информации, влияют на временные параметры последнего. Следовательно, метаболические процессы прямо и опосредованно генерируют важную для поддержания жизнедеятельности организма информацию. Вместе с тем, будучи временными процессами, они являются составной частью эндогенного времени как метаболическое время[1]1
  Как совокупность конкретных временных процессов метаболическое время организма по ряду свойств сходно со временем изменений (или «метаболическим» временем – совпадающий термин), описываемом в модели А. П. Левича (Левич, 2008, 2013).


[Закрыть]
, что подтверждает одновременность генеза информации и времени на уровне, в данном случае, метаболических сетей.

Кроме того, метаболическое время обладает рядом свойств, характеризующих биологическое, эндогенное время, – направленностью, латентностью, дискретностью, скоростью и длительностью. При этом метаболические временные процессы как основной источник энергии могут ограничивать объем информации, воспринимаемой другими сенсорами и/или декодируемой из памяти.

Возникает вопрос: может ли время быть фактором генеза информации, как это свойственно энергетическим воздействиям механической, химической или световой природы?

Время как фактор генеза информации, определяющей реакцию биосистемы

Очевидно, что поскольку в биосистемах различные процессы представляют собой референты времени, то судить о роли времени в генезе информации можно по влиянию изменений темпоральных параметров генерируемых организмом процессов на реакции его структур. Рассмотрим конкретные примеры в нервной и гормональной системах.

В течение нескольких десятилетий в нейробиологии широко исследуется время-зависимая синаптическая пластичность, Spike-Timing-Dependent Plasticity, выраженная в феноменах длительной посттетанической потенциации или депрессии синаптической передачи, лежащих в основе обучения и запоминания (информации).

Показано, что возможность их регистрации на уровне одного синапса зависит от скорости разряда потенциалов действия в аксоне (его пресинаптическом окончании) и длительности временного интервала между пре– и постсинаптическим потенциалами (Delgado et al., 2010; и мн. др.). В нейрогормональной системе широко распространен частотный принцип декодирования информации генома, что хорошо исследовано на гормонах, регулирующих репродуктивные функции. Например, в определенной группе клеток переднего гипофиза синтезируются гонадотропные гормоны, фолликулстимулирующий (FSH) и люте-инизирующий (LH), молекулы которых представляют собой димеры, состоящие из схожей ?– и специфичной ?-субъединиц (соответственно FSH? и LH?). Транскрипция гена FSH? или LH? и выделение того или другого гонадотропина из одной клетки переднего гипофиза зависят от частоты воздействия гонадолиберина (стимулирующего нейропептида гипоталамуса): при низкой частоте, с интервалом, равным 120 мин или большим, продуцируется FSH, при большей частоте (интервал между воздействиями гонадолиберина от 8 до 60 мин) – LH (Burger et al., 2008; BurgerDaniel et al., 2011; Constantin, 2011, и др.). (рис. 1).


с. 1. Схема регуляции синтеза FSH? и LH? в аденогипофизе при высокой (слева) и низкой (справа) частоте (f, F) секреции гонадолиберина (LHRH). Обозначения: TFs – транскрипционные факторы; CREB – транскрипционный фактор, связывающийся с цАМФ-респонсивным элементом (CRE) промотора гена; JNK – киназа N– конца киназы cJun; ERK– extracellular-regulated киназа МАРК– каскада; CaMKII – кальций-кальмодулин– зависимая киназа II; ICER– inducible cAMP early repressor) – репрессор транскрипции. Пояснения в тексте.


Исследования in vitro и in vivo, а также математическое моделирование показали, что высокочастотное воздействие гонадолиберина вызывает в клетках гипофиза активацию (разную по временной последовательности и длительности) группы транскрипционных факторов (SF1, SRF, DAX1, Erg-1, NFAT), кооперативное воздействие (Tsaneva-Atanasova et al., 2012) которых на промотор гена LH? вызывают его транскрипцию. При этом высокая (но не низкая) частота воздействия гонадолиберина стимулирует также транскрипцию гена тормозного фактора ICER (inducible cAMP early repressor) (Ciccone et al., 2010), блокирующего селективную активацию гена FSH? транскрипционным фактором CREB (Thompson et al., 2013). Поскольку рецептор гонадолиберина сопряжен с Gs и Gq/G11 белками мембраны гонадотропоцита, то его активация приводит не только к росту активности цАМФ-зависимой протеин киназы А, фосфорилирующей и активирующей CREB, но и вызывает осцилляции внутриклеточного Са2+. Высокочастотное воздействие гонадолиберина на клетку кодируется внутриклеточно быстрыми ритмами Са2+, что способствует экспрессии ЛГ?, тогда как при низкочастотном воздействии медленные ритмы Са2+ усиливают экспрессию FSH? (Haisenleder et al., 2001). Кроме того, при низкочастотной стимуляции гонадолиберином рост Са2+-зависимого (при участии протеинкиназ С) фосфорилирования ERK1/3 (конечных киназ МАРК-каскада) и кальций/кальмодулин-зависимой киназы II (СаMКII) увеличивают амплитуду секреции FSH (Burger et al., 2008, и др.) (рис. 1). Этот же частотно зависимый характер эффекта показан для полового стероидного гормона эстрадиола, частотное или постоянное выделение которого вызывает разные реакции клетки-мишени (Heldring et al., 2007). Кроме того, прослежена последовательность время-зависимых процессов: запуска стероидом транскрипции разных комплексов генов (Schnoes et al., 2008) и включения разных метаболических реакций (Foulds et al., 2012).

Описанное различие время-зависимых эффектов гормона или нейромедиатора на уровне клетки определяется темпоральными параметрами процессов, запускаемых ими как лигандами рецепторов. Прежде всего, это скорости процессов связывания лиганда с рецептором, передачи сигнала в клетку и диссоциации комплекса, т. е. освобождения рецептора для последующего связывания с гормоном или медиатором. Это определяет возможный диапазон частот эффективного воздействия. Необходимость длительного безимпульсного воздействия медиатора или гормона может быть обусловлена его низкой концентрацией. Это и/или низкая аффинность рецептора также требует накопления и локально повышенной концентрации лиганда у поверхности клетки. Длительность такого процесса накопления обусловливает величину латентного периода реакции, т. е. является для клетки информационно значимым фактором. Заметим, что по определению рецептор воспринимает сигнал/воздействие, усиливает его и передает на внутриклеточные системы молекул-посредников (системы сигналинга). Выбор последних определяется типом рецептора и его локализацией (в клеточной мембране, цитозоле, ядре или митохондриях). Это также может оказывать влияние на длительность латентного периода эффекторной реакции клетки и ее темпоральные параметры, что является информационно значимым сигналом для других клеточных структур, соседних клеток, ткани, органа или физиологической системы. На роль изменения латентности и длительности временных процессов в генезе информации указывают данные по различению нейронами головного мозга двух тактильных раздражений кожи, следующих друг за другом, на базе различий длительностей латентных периодов двух ответов нейрона с учетом длительности спайка (Foffani et al., 2009). Следовательно, в этом случае различие двух темпоральных характеристик временных процессов (компонентов эндогенного времени) является фактором генеза информации о дискретности последовательных воздействий. Cхожие результаты получены для ответов нейронов таламо-кортикальной системы грызунов на два последовательных звуковых стимула (Huetz et al., 2009).



скачать книгу бесплатно

страницы: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18