Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

скачать книгу бесплатно


172. Yang B. G., Tanaka T., Jang M. H., Bai Z., Hayasaka H., Miyasaka M. Binding of lymphoid chemokines to collagen IV that accumulates in the basal lamina of high endothelial venules: its implications in lymphocyte trafficking. J Immunol., 2007, Vol.179, no. 7, pp. 4376–4382. doi: 10.4049/jimmunol.179.7.4376.

173. Young C. L., Adamson T. C., Vaughan J. H., Fox R. I. Immunohistologic characterization of synovial membrane lymphocytes in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1984, Vol. 27, no. 1, pp. 32–39. https://sci-hub.do/10.1002/art.1780270106 (https://sci-hub.do/10.1002/art.1780270106).

174. Zhu H., Fang X., Zhang D., Wu W., Shao M., Wang L., Gu L. Membrane-bound heat shock proteins facilitate the uptake of dying cells and cross-presentation of cellular antigen. Apoptosis, 2016, Vol. 21, no. 1, pp. 96–109. doi: 10.1007/s10495–015–1187–0.

Глава 2. Аутофагия, апоптоз, некроптоз, пироптоз и нетоз в патогенезе иммуновоспалительных ревматических заболеваний

Иммуновоспалительные ревматические заболевания (ИВРЗ) представляют собой уникальную группу болезней человека, патогенетической основой которых является системный иммуновоспалительный процесс в рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани. Важным свойством ИВРЗ является гиперреактивность иммунной системы, моногенная и/или полигенная генетическая предрасположенность, многофакторность происхождения, при этом на модуляцию фенотипа заболевания сильное влияние оказывают факторы окружающей среды [94].

При интерпретации патогенеза ИВРЗ доминирующими являются представления о нарушениях регуляции врожденной иммунной системы, обуславливающих индукцию системных аутовоспалительных процессов и о нарушениях функций адаптивной иммунной системы, ассоциированных с появлением системных аутоиммунных заболеваний [2, 16].

Триггерами активации врожденной и адаптивной систем иммунитета при ИВРЗ являются молекулярные паттерны, ассоциированные с дезорганизацией рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани – DAMP, называемые также “сигналами опасности” или аларминами. При системных аутовоспалительных процессах DAMP взаимодействуют с мембранными и цитоплазматическими рецепторами распознавания образов – PRR-рецепторами, экспрессирующихся на антиген-презентирующих клетках (АПК) – фолликулярных и плазмацитоидных дендритных клетках (фДК и пДК) с последующей активацией сигнальных путей, приводящих к гиперпродукции, в частности, IL-1?. IL-1? является одной из основных эффекторных молекул, стимулирующих аутовоспалительные процессы. Этот цитокин также действует и на эффекторные клетки адаптивной иммунной системы, способствуя экспансии аутореактивных Th1- и Th17-лимфоцитов и ингибируя активность регуляторных Т-лимфоцитов (Treg). IL-1? в этой ситуации выступает в качестве важного фактора патогенетической взаимосвязи между адаптивным и врожденным иммунитетом. Аналогичные функции выполняют и интерфероновые цитокины. Также врожденная иммунная система играет определенную роль в активации адаптивной иммунной системы с помощью АПК, активация которых обуславливает последующий реактивный ответ В – и Т-клеток. Таким образом краткосрочная или длительная активация врожденного иммунитета может привести к аутоиммунным заболеваниям [112].

Ключевой характеристикой системных аутоиммунных процессов является обнаруживаемая аутореактивность В- и Т-клеток, проявляющаяся в виде продукции цитопатогенных аутоантител и аутореактивных Т-клеток широкой специфичности, тканевой и органной тропности. Во всех этих случаях DAMP выступают в роли ауто-АГ.

Хотя существуют обоснованные различия между аутовоспалительными и аутоиммунными заболеваниями, тем не менее, они имеют много общего. В обеих группах заболеваний лежащие в их основе иммунопатологические процессы направлены против АГ собственного организма. Эти заболевания носят системный характер, при этом поражается опорно-двигательный аппарат и паренхиматозные органы. Этиологические и патогенетические характеристики позволяют отнести их к группе мультифакториальных заболеваний [121].

В этом контексте модель континуума ИВРЗ подразумевает тесную взаимосвязь хронического продуктивного воспаления (ХПВ), гиперреактивности иммунной системы, причинно-следственных взаимосвязей механизмов врождённого и адаптивного иммунитета и полиорганности поражения. Важнейшей и универсальной характеристикой ХПВ при аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваниях, является формирование клеточного воспалительного инфильтрата (КВИ).

В главе 1 были представлены материалы, свидетельствующие о том, что плацдармом ИВРЗ является рыхлая волокнистая неоформленная соединительная ткань. Уникальность её реактивности состоит в том, что воздействие различных флогогенов сопровождается однотипной реакцией этой ткани, в каких бы органах она не располагалась. Морфологическим субстратом ХПВ при ИВРЗ является КВИ. В процессе хронического воспаления КВИ приобретает разные морфологически идентифицируемые формы. Организованными формами КВИ при ИВРЗ являются эктопические фолликулоподобные лимфоидные структуры (ELS) и ГЗТ-гранулемы, неорганизованными формами – диффузный клеточный воспалительный инфильтрат. Фолликулоподобные структуры и ГЗТ-гранулемы имеют морфо-функциональное сходство с периферическими органами иммунной системы – лимфатическими узлами, пейеровыми бляшками, селезенкой, что создает возможность индукции иммунного ответа на ауто-АГ в очаге воспаления (locus morbi). КВИ является динамичной структурой, отражающей этапность, рецидивирующее течение и исход ИВРЗ. Динамика состава КВИ является отражением конкретного этапа иммуновоспалительного процесса [4].

Неотъемлемым компонентом патофизиологической динамики ELS, ГЗТ-гранулем и диффузного клеточного воспалительного инфильтрата при ИВРЗ является та или иная форма гибели клеток. Причём гибель клеток при ХПВ не является простым исчезновением последних, но является важным фактором поддержания и прогрессирования воспаления. Содержание этого уникального феномена состоит в том, что потеря целостности клеточной мембраны и высвобождение внутриклеточного содержимого обуславливают организацию цитопатогенного аутовоспаления и аутоиммунного ответа на DAMP, имеющих все характеристики ауто-АГ.