Ильшат Каримов.

Антибиотики и химиотерапевтические препараты



скачать книгу бесплатно

Введение

Антибиотики – низкомолекулярные продукты метаболизма микроорганизмов, подавляющие в малых концентрациях рост других микроорганизмов. С момента их открытия Флемингом антибиотики как разновидность фармакопрепаратов наиболее часто используются для терапии инфекционных заболеваний, как человека, так и животных. Однако необоснованное использование привело к тому, что с одной стороны антибиотики спасли и улучшили больше жизней, чем любой другой класс медикаментов, с другой – применение антибиотиков привело к массовому вмешательству в генетику бактерий. Результатом подобного вмешательства стало распространение генов, устойчивых к антибиотикам, во всех популяциях бактерий в мире. По мнению ведущих мировых экспертов «резистентность к противомикробным средствам стала глобальной проблемой, в значительной степени, влияющей на здравоохранение в развитых и развивающихся странах».

Ознакомление с механизмами избирательного действия антибиотиков на клетку, их токсичности, биологическими закономерностями продуцирования антимикробных веществ, условиями и методами культивирования микроорганизмов-продуцентов антибиотиков, их взаимодействия с макро– и микроорганизмами стало целью нашего учебного пособия. Большое внимание уделено современным классификациям антибиотиков, основанным на химическом строении.

В учебном пособии даны сведения об истории открытия и изучения антибиотиков, основных положениях науки об антибиотиках, современном уровне ее развития.

Обозначения и сокращения

ANT – аденилилтрансферазы

ААС – ацетилтрансферазы

АРН – фосфотрансферазы

F – биодоступность

HBeAb – антитела к вирусу гепатита В

HBeAg – e антиген вируса гепатита В

HBsAb – антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В

HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита В

HBV ДНК – ДНК вируса гепатита В

HCV РНК – РНК вируса гепатита С

spp. – род

АБ – антибиотик

АБП – антибиотические препараты

Альфа-ИНФ – альфа-интерферон

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АМП – антимикробный препарат (химиопрепарат)

АМФ – аминогликозидомодифицирующие ферменты

Анти НВс IgM/IgG – антитела классов M и G к core антигену вируса гепатита В

АП – антибактериальные препараты

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

АР – аллергические реакции

АРПВ – антиретровирусный препарат (химиопрепарат)

АРП – антибиотикорезистентные пневмококки

АРТ – антиретровирусная терапия

АТФ – аденозинтрифосфат

БЛА – ?-лактамные антибиотики

БЛРС – ?-лактамазы расширенного спектра действия

ВААРТ – высокоактивная антиретровирусная терапия

в/в – внутривенно

ВГВ – вирус гепатита В

ВГС – вирус гепатита С

ВГD – вирус гепатита D

ВДП – верхние дыхательные пути

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

в/м – внутримышечно

ВПГ – вирус простого герпеса

ВУРА – высокий уровень резистентности к аминогликозидам у энтерококков

ГАМК – гамма-аминомасляная кислота

ГИНК – гидразид изоникотиновой кислоты

ГОБ – гематоофтальмический барьер

ГЭБ – гематоэнцефалический барьер

ДГФР – дегидрофолатредуктаза

ДДМ – диско-диффузионный метод

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ЕД – единица действия

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИП – ингибиторы протеазы

ИФН – интерфероны

КАД – контактный аллергический дерматит

КОЕ – колониеобразующие единицы

КП – кожные аллергологические пробы

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ЛЛ – лекарственная лихорадка

ЛС – лекарственное средство

МАО – моноаминоксидаза

МБК – минимальная бактерицидная концентрация

МВП – мочевыводящие пути

МЕ – международная единица

МНН – международное непатентованное название

МО – микроорганизмы

МПА – мясопептонный агар

МПК – минимальная подавляющая концентрация

МПК50 минимальная подавляющая концентрация антибиотика для 50 % исследованных штаммов.

Измеряется в мкг/мл или мг/л.

МПК90 – минимальная подавляющая концентрация антибиотика для 90 % исследованных штаммов. Измеряется в мкг/мл или мг/л.

МЭЭ – многоформная экссудативная эритема

НИИОТ – ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

НИОТ – нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

НДП – нижние дыхательные пути

ННИОТ – Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

НР – нервные реакции

ПАБК – парааминобензойная кислота

ПАСК – парааминосалициловая кислота

ПАЭ – постантибиотический эффект

Пег-ИНФ – пегилированный интерферон(ы)

п/к – подкожно

ПП – провокационная проба

ПР – перекрестная резистентность

ПСБ – пенициллиносвязывающий белок

ПТП – противотуберкулезные препараты

ПЦР – полимеразная цепная реакция

СМЖ – спинномозговая жидкость

СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита

Сmax максимальная концентрация

СС – сывороточноподобный синдром

ССД – синдром Стивенса-Джонсона

Т? период полувыведения

ТТЕМЛ – тест торможения естественной миграции лейкоцитов

ТЭН – токсический эпидермальный некролизис

ФАР – фотоаллергические реакции

ФТР – фототоксические реакции

ЦМВ – цитомегаловирус

ЦНС – центральная нервная система

Термины, используемые в учебном пособии

Аминогликозидомодифицирующие ферменты (АМФ). Бактериальные ферменты, вырабатываемые различными видами микроорганизмов, способные инактивировать аминогликозидные антибиотики, за счет чего микроорганизмы приобретают резистентность к определенным препаратам группы аминогликозидов. Выделяют три группы АМФ: аденилилтрансферазы, или нуклеотидилтрансферазы, осуществляющие инактивацию молекулы аминогликозида путем присоединения нуклеотида аденина; ацетилтрансферазы – остатка уксусной кислоты и фосфотрансферазы – остатка фосфорной кислоты.

Антибиотикорезистентный S. pneumoniae (АРП). Штаммы пневмококка, резистентные к антибактериальным препаратам трех и более классов, например, к пенициллину, ко-тримоксазолу и макролидам.

Антигельминтные препараты. Лекарственные препараты, основу которых составляют химические соединения природного или искусственного происхождения, обладающие избирательной активностью в отношении гельминтов.

Антиинфекционные препараты. Лекарственные препараты, основу которых составляют химические соединения природного или искусственного происхождения, обладающие избирательной активностью в отношении возбудителей инфекционных заболеваний (бактерий, вирусов, гельминтов, грибов, прионов, простейших, эктопаразитов).

Антимикробные препараты (АМП). Лекарственные препараты, основу которых составляют химические соединения природного или искусственного происхождения, обладающие избирательной активностью в отношении микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов, простейших).

Ассоциированная резистентность. Резистентность микроорганизма к антибактериальным препаратам более чем одного химического класса одновременно (например, к ?-лактамам, аминогликозидам и фторхинолонам одновременно).

?-лактамазы. Бактериальные ферменты, способные инактивировать ?лактамные антибиотики. По локализации кодирующих их генов в микробной клетке подразделяются на хромосомные и плазмидные. По субстратной специфичности выделяют пенициллиназы, разрушающие пенициллины; цефалоспориназы, разрушающие цефалоспорины; ?-лактамазы широкого спектра действия и ?-лактамазы расширенного спектра действия.

?-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС). Бактериальные ферменты, вырабатываемые микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae (в основном K. pneumoniae, E. coli, реже другими энтеробактериями), способные инактивировать ?-лактамные антибиотики различных классов, включая пенициллины и цефалоспорины I-IV поколений, кроме цефамицинов (цефокситин, цефотетан) и карбапенемов.

?-лактамазы широкого спектра действия. Бактериальные ферменты, вырабатываемые в основном представителями семейства Enterobacteriaceae и некоторыми неферментирующими бактериями, способные инактивировать пенициллины, включая аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), антисинегнойные пенициллины (карбенициллин, пиперациллин и др.), цефалоспорины I и отчасти II (цефаклор) поколений.

Ванкомицинорезистентные энтерококки (VRE). Штаммы Enterococcus spp., имеющие значения МПК ванкомицина от 8 до 16 мг/л считаются умеренно-резистентными, от 18 до 32 мг/л – резистентными к ванкомицину.

Высокий уровень резистентности к аминогликозидам у энтерококков (ВУРА). Высокий уровень резистентности к аминогликозидным антибиотикам (стрептомицину и/или гентамицину) у штаммов энтерококков (Enterococcus spp.), обусловленный продукцией аминогликозидомодифицирующих ферментов. Для выявления данного вида резистентности используют ДДМ со специальными дисками, содержащими 300 мкг стрептомицина и 120 мкг гентамицина или скрининг в бульоне или на агаре, содержащих стрептомицин или гентамицин в высоких концентрациях.

Диско-диффузионный метод (ДДМ). Наиболее распространенный стандартизированный метод определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам in vitro. Основан на измерении зоны подавления роста микроорганизма на чашке Петри с агаром вокруг диска, содержащего определенное количество антибиотика. По размеру зоны подавления роста все штаммы подразделяют на чувствительные, умереннорезистентные и резистентные к данному антибиотику.

Е-тест. Стандартизированный метод определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам in vitro. Основан на определении МПК в точке пересечения эллипсовидной зоны подавления роста микроорганизма вокруг пластиковой полоски Е-теста со шкалой, нанесенной на полоске, на чашке Петри с агаром. По значению МПК все штаммы подразделяют на чувствительные, умереннорезистентные и резистентные.

Коагулазонегативный стафилококк (КНС ). Стафилококки разных видов (S. epidermidis, S. saprophyticus, S. haemolythicus и др., кроме S. aureus), не вырабатывающие фермент коагулазу и не обладающие способностью коагулировать плазму крови в пробирке.

Колониеобразующие единицы (КОЕ). Показатель количества жизнеспособных микроорганизмов в единице объема, например, в 1 мл жидкости, 1 г твердого материала.

Методы разведения. Стандартизированные методы определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам in vitro. Основаны на определении наименьшей концентрации антибиотика из ряда серийных двойных разведений, внесенного в агар – метод разведения в агаре, или питательный бульон – метод разведения в бульоне/жидкой питательной среде, способной вызвать подавление видимого роста микроорганизма. Эта наименьшая концентрация называется минимальной подавляющей концентрацией и позволяет подразделить все штаммы на чувствительные, умереннорезистентные и резистентные.

Минимальная бактерицидная концентрация (МБК). Наименьшая концентрация антибиотика, которая при исследовании in vitro вызывает гибель 99,9 % микроорганизмов от исходного уровня в течение определенного периода времени, бактерицидные (МБК) в отношении популяции микроорганизмов в целом. Измеряется в мкг/мл или мг/л.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК). Наименьшая концентрация антибиотика, способная подавить видимый рост микроорганизма in vitro. Измеряется в мкг/мл или мг/л.

Метициллинорезистентный S. aureus (MRSA). Штаммы S. aureus, резистентные к метициллину (оксациллину). Истинные MRSA содержат ген резистентности mecA, обусловливающий изменение ПСБ. MRSA нечувствительны ко всем ?-лактамным антибиотикам: пенициллинам, в том числе ингибиторозащищенным, цефалоспоринам I – IV поколений и карбапенемам. Кроме того, MRSA обычно резистентны к антибиотикам других классов (макролидам, линкоcамидам, тетрациклинам, аминогликозидам и др.), поэтому их иногда называют «множественно-резистентные стафилококки».

Национальный Комитет по клиническим лабораторным стандартам, США. Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам США – организация, занимающаяся разработкой стандартов лабораторных исследований для лабораторий различного профиля, в том числе микробиологических лабораторий. Стандарты NCCLS наиболее широко используются в мире.

Неферментирующие бактерии. Грамотрицательные бактерии, не ферментирующие глюкозу. К этой группе относятся Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Stenotrofomonas spp. и некоторые другие.

Пенициллинорезистентный S. pneumoniae. Штаммы S. pneumoniae, обладающие сниженной чувствительностью к пенициллину. Выделяют пневмококки умереннорезистентные (МПК пенициллина от 0,12 до 1,0 мг/л) и резистентные (МПК 2 мг/л).

Пенициллинорезистентный S. aureus. Штаммы S. aureus, резистентные к пенициллину и другим ?-лактамазо-нестабильным препаратам пенициллинового ряда (ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, азлоциллин и др.) за счет продукции стафилококковых ?-лактамаз (пенициллиназ).

Пенициллиносвязывающий белок. Мишень действия ?-лактамных антибиотиков. ПСБ называют ферменты микроорганизмов (транспептидазы и карбоксипептидазы), отвечающие за синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий. ?-лактамы, связываясь с ПСБ, блокируют их действие, нарушая таким образом синтез клеточной стенки бактерий.

Перекрестная резистентность. Резистентность микроорганизма к антимикробным препаратам одного химического класса (например, к нескольким представителям аминогликозидов, нескольким фторхинолонам и т.д.).

Пограничные значения. Пограничные значения диаметров зон подавления роста микроорганизмов или МПК антибиотиков, в соответствии с которыми штаммы подразделяют на три категории: чувствительные, умереннорезистентные и резистентные.

Постантибиотический эффект (ПАЭ). Временное прекращение размножения микроорганизмов (в сравнении с контрольной популяцией, содержащей такое же число микроорганизмов) после ограниченного периода воздействия антибиотика. Измеряется в единицах времени – минутах или часах (мин и ч).

«Привередливые» («прихотливые») микроорганизмы. Микроорганизмы, не растущие на простых питательных средах и требующие обогащения их специальными добавками (кровью, сывороткой крови, витаминами и т.п.) и создания особого состава атмосферы инкубации (5 % CO2). К ним относятся Streptococcus spp., включая S. pneumoniae, гемофильная палочка, гонококки и др.

Резистентный микроорганизм. Микроорганизм считается резистентным к антибиотику, если он имеет механизмы резистентности к данному препарату, и при лечении инфекций, вызванных этим возбудителем, нет клинического эффекта от терапии даже при использовании максимальных терапевтических доз антибиотика.

Умереннорезистентный микроорганизм. Микроорганизм считается умеренно-резистентным к антибиотику, если по своей чувствительности он занимает промежуточное положение между чувствительными и резистентными штаммами, и при лечении инфекций, вызванных этим возбудителем, хорошая клиническая эффективность наблюдается только при использовании высоких терапевтических доз препарата, или при локализации инфекции в месте, где антибиотик накапливается в высоких концентрациях.

Чувствительный микроорганизм. Микроорганизм считается чувствительным к антибиотику в том случае, если у него нет механизмов резистентности к антимикробному препарату, и при лечении стандартными дозами антибиотика инфекций, вызванных этим возбудителем, отмечается хорошая терапевтическая эффективность.

Эффлюкс. Механизм антимикробной резистентности, заключающийся в активном выведении антибиотиков из микробной клетки.

1 История развития науки – Антибиотики

Наука антибиотики является относительно молодой и развивающейся наукой. Истоком данного направления науки считают 1940 г. именно в этом году впервые был получен в кристаллическом виде совершенно новый химиотерапевтический порошок микробного происхождения – пенициллин. Этот препарат можно считать родоначальником новой эры лекарственных средств антимикробной терапии – антибиотики (анти – против и биос – жизнь).



Многие ученые и практикующие врачи предпринимали попытки создания препаратов оказывающих антибактериальное действие при лечении различных инфекционных заболеваний и в тоже время не оказывающие патогенное действие на организм человека, так, например, немецкий врач и естествоиспытатель Парацельс (1493-1541) предпринимал попытки лечения сифилиса с использованием мышьяка, однако его опыты не увенчались успехом и дальнейшее применение данного вещества было приостановлено.

В 1871-1872 гг. появились работы русских исследователей В. А. Манассеина (1841-1901) и А. Г. Полотебнова (1838-1908), в которых сообщалось о практическом использовании зеленой плесени для заживления кожных язв у человека.



Первые сведения об антагонизме бактерий были обнародованы основоположником микробиологии Луи Пастером в 1877 г. Л.Пастер и С. Джеберт сообщили о подавление развития возбудителя сибирской язвы некоторыми сапрофитными бактериями. Ими была высказана мысль о возможности практического использования этого явления.

В 1889 г. французский микробиолог Вьюмен, собрав все случаи взаимовлияния микробов, растений и микробов, сформулировал важное положение: «Когда одно живое тело оказывает на расстоянии разрушительное действие на другое за счет выделяемых им химических веществ, то можно сказать, что происходит антибиоз (греч. anti – против и bios – жизнь)». Отсюда в дальнейшем и пошло название «антибиотики».



Русский ученый И. И. Мечников (18451916) в 1894 году научно обосновал практическое использование антагонизма между энтеробактериями, вызывающими кишечные расстройства, и молочнокислыми микроорганизмами, в частности болгарской палочкой («мечниковская простокваша»), для лечения кишечных заболеваний человека.

Двумя годами позже итальянский врач Р. Гозио из культуральной жидкости Penicillium brevi-compactum выделил микофеноловую кислоту в виде кристаллического соединения оказывающего бактерицидный эффект в отношении возбудителя сибирской язвы, однако это открытие не получило практического применения и было забыто.

В 1899 г. Эммерих и Лоу сообщили об антимикробном веществе, образуемом Pseudomonas руосуаnеа. Данное вещество получило название пиоцианаза и использовалось в качестве местного антисептика.

Русский врач Э. Гартье (1905) применил кисломолочные продукты, приготовленные на заквасках, содержащих ацидофильную палочку, для лечения кишечных расстройств. Как оказалось, ацидофильная палочка обладает более ярко выраженными антагонистическими свойствами по сравнению с болгарской палочкой.



В 1910 г. врачу, бактериологу, биохимику и директору Исследовательского института химиотерапии Паулю Эрлиху (1854-1915) в результате многочисленных опытов удалось синтезировать антибактериальный препарат на основе мышьяка оказывающий бактерицидный эффект на возбудитель сифилиса в условиях in vitro. Данный препарат получил название сальварсан (от лат. salvatio – спасение) или препарат 606. После дальнейших исследований П. Эрлих в 1912 г. разработал видоизмененный вариант этого препарата – неосальварсан или препарат 914.

Американские ученые О. Блек и У. Алсберг в период с 1910 по 1913 гг. занимались выделением из гриба рода Penicillium пеницилловой кислоты, обладающей антимикробными свойствами. Но война прервала их исследования.

Все выше перечисленные наблюдения и открытия явились базой для исследований в области изучения биологически активных продуктов жизнедеятельности микроорганизмов.

Дальнейшая история открытия антибиотиков связана с именами таких ученых как Александер Флеминг, Эрнст Борис Чейн, Хоуард Уолтер Флори.

13 сентября 1929 г. на заседании Медицинского исследовательского клуба при Лондонском университете А. Флеминг выступил с докладом «Культура пенициллина» в котором впервые рассказал публике о своем открытии пенициллина. В ноябре 1929 г. в своей статье А. Флеминг написал: «Определенный вид пенициллиум (плесневого гриба) вырабатывает в питательной среде мощное антибактериальное вещество». И дальше: «Предлагается применить его в качестве эффективного антисептика – противогнилостного средства». В 1936 году А. Флеминг рассказал о своем открытие на II Международном конгрессе микробиологов.

Этому предшествовало событие, которое явилось результатом стечения ряда обстоятельств, столь невероятных, что в них почти невозможно поверить – открытие Флемингом пенициллина в 1928 г. В отличие от своих аккуратных коллег, очищавших чашки с бактериальными культурами после окончания работы с ними, Флеминг не выбрасывал культуры по 2, 3 недели кряду, пока его лабораторный стол не оказывался загроможденным 40 или 50 чашками. Тогда он принимался за уборку, просматривал культуры одну за другой, чтобы не пропустить что-нибудь интересное. В одной из чашек он обнаружил плесень, которая, к его удивлению, угнетала высеянную культуру бактерии Staphylococcus. Отделив плесень, он установил, что «бульон, на котором разрослась плесень, приобрел отчетливо выраженную способность подавлять рост микроорганизмов, а также бактерицидные и бактериологические свойства по отношению ко многим распространенным патогенным бактериям».



Неряшливость Флеминга и сделанное им наблюдение явились всего лишь двумя обстоятельствами в целом ряду случайностей, способствовавших открытию. Плесень, которой оказалась, заражена культура, относилась к очень редкому виду Penicillium notatum. Вероятно, она была занесена из лаборатории, расположенной этажом ниже, где выращивались образцы плесени, взятые из домов больных, страдающих бронхиальной астмой, с целью изготовления из них десенсибилизирующих экстрактов. Флеминг оставил ставшую впоследствии знаменитой чашку на лабораторном столе и уехал отдыхать. Наступившее в Лондоне похолодание создало благоприятные условия для роста плесени, а наступившее затем потепление – для бактерий. Как выяснилось позднее, стечению именно этих обстоятельств было обязано знаменитое открытие.



скачать книгу бесплатно

страницы: 1 2 3 4 5 6 7 8 9